жидкая композиция на водной основе, содержащая амидное соединение

Формула изобретения

1. Жидкая композиция на водной основе для активации внутриглазного проникновения соединения формулы (I), включающая амидное соединение, представленное следующей формулой (I)



где Ra представляет собой группу формулы





в формулах (а) и (b),

R представляет собой водород, алкил или циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или аралкил, который необязательно содержит заместитель на кольце, или группу формулы



где R⁶ представляет собой водород, алкил или формулу: -NR⁸R⁹,

где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, алкил, аралкил или фенил, R⁷ представляет собой водород, алкил, аралкил, фенил, нитро или циано, или

R⁶ и R⁷ в сочетании представляют собой группу, образующую гетероцикл, необязательно дополнительно содержащий в кольце атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота,

R ¹ представляет собой водород, алкил или циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или аралкил, который необязательно содержит заместитель на кольце, или

R и R¹ в сочетании образуют вместе со смежным атомом азота группу, образующую гетероцикл, необязательно дополнительно содержащий в кольце атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота,

R ² представляет собой водород или алкил,

R³ и R⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, алкил, аралкил, галоген, нитро, амино, алкиламино, ациламино, гидрокси, алкокси, аралкилокси, циано, ацил, меркапто, алкилтио, аралкилтио, карбокси, алкоксикарбонил, карбомоил, алкилкарбомоил или азид, и

А представляет собой группу формулы



где R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, алкил, галогеналкил, аралкил, гидроксиалкил, карбокси или алкоксикарбонил, или R¹⁰ и R¹¹ представляют группу, которая при их сочетании образует циклоалкил, и l, m и n каждый представляют собой 0 или целое число, имеющее значение от 1 до 3,

в формуле (с),

L представляет собой водород, алкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, тетрагидрофурфурил, карбомоилалкил, фталимидоалкил, амидино или группу формулы





где В представляет собой водород, алкил, алкокси, аралкил, аралкилокси, аминоалкил, гидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, -аминобензил, фурил, пиридил, фенил, фениламино, стирил или имидазопиридил,

Q¹ представляет собой водород, галоген, гидрокси, аралкилокси или тиенилметил,

W представляет собой алкилен,

Q² представляет собой водород, галоген, гидрокси или аралкилокси,

X представляет собой алкилен,

Q³ представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкокси, нитро, амино,

2,3-дигидрофурил или 5-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-6-ил;

и Y представляет собой простую связь, алкилен или алкенилен, и

в формуле (с),

пунктирная линия представляет собой простую связь или двойную связь, и

R⁵ представляет собой водород, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонилокси, алканоилокси или аралкилоксикарбонилокси;

Rb представляет собой водород, алкил, аралкил, аминоалкил или моно- или диалкиламиноалкил; и

Rc представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, содержащий азот,

его изомер и/или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль и образующий ионную пару реагент,

где образующий ионную пару реагент выбран из группы, состоящей из октановой кислоты, N-лауроил-L-глутаминовой кислоты, дегидроуксусной кислоты, сахарина, ацетилтриптофана или их фармакологически приемлемой соли.

2. Жидкая композиция на водной основе по п.1, где образующий ионную пару реагент представляет собой октановую кислоту или N-лауроил-L-глутаминовую кислоту или их фармакологически приемлемую соль.

3. Жидкая композиция на водной основе по п.1, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой (R)-(+)-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид моногидрохлорид.

4. Жидкая композиция на водной основе по любому из пп.1-3, которая представляет собой глазные капли.

5. Способ активации внутриглазного проникновения соединения, представленного формулой (I), по п.1, его изомера и/или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, который включает добавление образующего ионную пару реагента, выбранного из группы, состоящей из октановой кислоты, N-лауроил-L-глутаминовой кислоты, дегидроуксусной кислоты, сахарина, ацетилтриптофана или их фармакологически приемлемой соли к водному раствору, включающему соединение, представленное формулой (I), или его изомер и/или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль.

6. Способ профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей глаукому, астенопию и псевдомиопию, вызванную продолжительным чрезмерным напряжением цилиарной мышцы, функциональное расстройство зрения, вызванное повреждением или дегенерацией ретинального нерва или зрительного нерва, нарушение функции чувствительности роговицы, вызванное повреждением роговичного нерва, и сухость глаз, вызванную нарушением функции чувствительности роговицы, который включает введение эффективного количества соединения по п.1, представленного формулой (I), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли субъекту вместе с образующим ионную пару реагентом, выбранным из группы, состоящей из окстановой кислоты, N-лауроил-L-глутаминовой кислоты, дегидроуксусной кислоты, сахарина, ацетилтриптофана или их фармакологически приемлемой соли.

7. Способ по п.6, где образующий ионную пару реагент представляет собой октановую кислоту или N-лауроил-L-глутаминовую кислоту или их фармакологически приемлемую соль.

8. Способ по п.6, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой (R)-(+)-N-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид моногидрохлорид.

9. Способ по любому из пп.6-8, который относится к глазным каплям.

10. Применение соединения по п.1, представленного формулой (I), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли и образующего ионную пару реагента, выбранного из группы, состоящей из окстановой кислоты, N-лауроил-L-глутаминовой кислоты, дегидроуксусной кислоты, сахарина, ацетилтриптофана или их фармакологически приемлемой соли для получения водного жидкого лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей глаукому, астенопию и псевдомиопию, вызванную продолжительным чрезмерным напряжением цилиарной мышцы, функциональное расстройство зрения, вызванное повреждением или дегенерацией ретинального нерва или зрительного нерва, нарушение функции чувствительности роговицы, вызванное повреждением роговичного нерва, и сухость глаз, вызванную нарушением функции чувствительности роговицы.

11. Применение по п.10, где образующий ионную пару реагент представляет собой октановую кислоту или N-лауроил-L-глутаминовую кислоту или их фармакологически приемлемую соль.

12. Применение по п.10, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой (R)-(+)-N-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид моногидрохлорид.

13. Применение по любому из пп.10-12, которое относится к глазным каплям.

14. Коммерческая упаковка, включающая жидкую композицию на водной основе по любому одному из пп.1-4 и письменное указание, четко указывающее, что жидкую композицию на водной основе можно или следует использовать для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей глаукому, астенопию и псевдомиопию, вызванную продолжительным чрезмерным напряжением цилиарной мышцы, функциональное расстройство зрения, вызванное повреждением или дегенерацией ретинального нерва или зрительного нерва, нарушение функции чувствительности роговицы, вызванное повреждением роговичного нерва, и сухость глаз, вызванную нарушением функции чувствительности роговицы.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к жидкой композиции на водной основе, содержащей амидное соединение. Более конкретно, настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента амидное соединение, обладающее активностью ингибирования Rho киназы, которая способствует внутриглазному проникновению активного ингредиента.

Предшествующий уровень техники

Причиной глаукомы является аномально высокое внутреннее давление глазного яблока, где аномально высокое давление ослабляет глаз и приводит к его «затуманиванию» или вызывает боль в глазу, что, в свою очередь постепенно ослабляет зрение, возможно даже приводя к его потере. Обычно внутриглазная жидкость непрерывно циркулирует в глазном яблоке и поддерживает постоянное внутриглазное давление (10-20 мм рт.ст.). Давление поддерживается посредством циркуляции крови и лимфоцитов, эластичности стенки глазного яблока, функционирования контрольных нервов и подобными факторами. Любое их нарушение приводит к повышению внутриглазного давления, что может привести к развитию глаукомы.

В целях предотвращения случаев повышения внутриглазного давления или для снижения внутриглазного давления, которое повысилось, для профилактики и лечения глаукомы использовались различные лекарственные средства. Известные глазные капли для лечения глаукомы включают симпатические агонисты, такие как эпинефрин, дипивефрин и подобные. Кроме того, широко используются -адреналиновые блокаторы, такие как тимолол, пиндолол и подобные, поскольку они оказывают благоприятное действие по снижению внутриглазного давления путем подавления продукции внутриглазной жидкости и не действуют на зрачок. Недавнее предположение о стимулирующем действии 1-адреналиновых блокаторов на отток внутриглазной жидкости также предполагает потенциальное применение буназозингидрохлорида и подобных средств в качестве нового лекарственного средства для лечения глаукомы (непатентный ссылочный документ 1).

В то же время сообщалось, что соединение, обладающее активностью ингибирования Rho киназы, демонстрирует гипотензивный эффект на различных моделях гипертензии у животных (непатентный ссылочный документ 2). Было подтверждено, что Rho киназа присутствует в эпителиальных клетках роговицы (непатентный ссылочный документ 3).

В качестве соединения, обладающего активностью ингибирования Rho киназы, сообщалось о соединении формулы (I), которое будет описано далее (патентный ссылочный документ 1). Известно, что соединение, описанное в патентном ссылочном документе 1, является полезным в качестве средства для профилактики и лечения заболеваний органов кровообращения, таких как коронарные, церебральные, почечные, периферические артерии и подобные (например, терапевтического средства от гипертензии, терапевтического средства от стенокардии, терапевтического средства от нарушения почечного и периферического кровообращения, средства, ослабляющего сокращение сосудов головного мозга, и т.п.), терапевтического средства для лечения астмы, которые являются сильнодействующими и обладают продолжительным действием, и, помимо этого, в области офтальмологии оно является полезным для лечения ретинопатии. Кроме того, патентный ссылочный документ 2 раскрывает, что соединение формулы (I) является полезным для профилактики и лечения глаукомы, патентный ссылочный документ 3 раскрывает, что соединение является полезным для лечения нарушения зрения, и патентный ссылочный документ 4 раскрывает, что соединение является полезным для восстановления чувствительности роговицы.

Как указано выше, известны различные компоненты, которые являются эффективными для профилактики или лечения глаукомы. Важно усилить их проникновение во внутриглазную жидкость для того, чтобы поддерживать их эффективность. Например, патентный ссылочный документ 5 раскрывает добавление жирной кислоты с прямой цепью, содержащей от 6 до 10 атомов углерода, алкилсульфоновой кислоты, фосфорной или лимонной кислоты, содержащей от 6 до 10 атомов углерода, или соли такой кислоты, для усиления проникновения в роговицу буназозина или бразозина. Патентный ссылочный документ 6 раскрывает применение C3-C7 жирной кислоты или ее соли для усиления проникновения в роговицу -блокаторов (картеолола, тимолола и т.д.). Непатентный ссылочный документ 4 раскрывает введение ионной пары тимолола и каприловой кислоты кролику путем закапывания для увеличения количества тимолола, проникающего во внутриглазную жидкость. Более того, патентный ссылочный документ 7 раскрывает офтальмологическую композицию, содержащую ксантановую камедь и ингибитор карбонатдегидратазы для лечения глаукомы. Патентный ссылочный документ 8 раскрывает офтальмологическую жидкую композицию, которая становится гелем при закапывании в глаз, имеет общую ионную интенсивность не более чем 120 мМ, содержит специфичную ксантановую камедь и не содержит камеди бобов рожкового дерева. В качестве лекарственного средства, которое должно содержаться в композиции, в этой ссылке описано средство против глаукомы (тимолол, бримонидин, латанопрост и т.д.).

патентный ссылочный документ 1: WO98/06433

патентный ссылочный документ 2: WO00/09162

патентный ссылочный документ 3: WO02/083175

патентный ссылочный документ 4: WO2005/118582

патентный ссылочный документ 5: JP-A-63-301822

патентный ссылочный документ 6: WO99/22715

патентный ссылочный документ 7: JP-A-2001-508035

патентный ссылочный документ 8: JP-A-2002-510654

непатентный ссылочный документ 1: Folia Ophthalmologica Japonica, vol. 42, pp. 710 - 714, 1990

непатентный ссылочный документ 2: Masayoshi Uehata, et al., Nature 389, 990-994, 1997

непатентный ссылочный документ 3: Nirmala SundarRaj, et al., IOVS, 39(7) 1266-1272, 1998

непатентный ссылочный документ 4: J. Pharm. Biomed. Anal., Vol.7, No.4, pp. 433-439, 1989

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы активировать проникновение соединения, обладающего активностью ингибирования Rho киназы, к нужному участку его действия и предоставить жидкую лекарственную композиция на водной основе, способную поддерживать концентрацию данного лекарственного средства даже в случае, когда снижается частота введения.

Средства решения задач

В свете вышеуказанных задач авторами настоящего изобретения были проведены тщательные исследования и был обнаружен смешивающий компонент, который активирует локальное проникновение соединения, обладающего активностью ингибирования Rho киназы, что привело к созданию настоящего изобретения. Следовательно, настоящее изобретение относится к следующему.

(1) Жидкая композиция на водной основе, включающая амидное соединение, представленное следующей формулой (I)

где

Ra представляет собой группу формулы

в формулах (a) и (b),

R представляет собой водород, алкил или циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или аралкил, который необязательно содержит заместитель на кольце, или группу формулы

где R⁶ представляет собой водород, алкил или формулу: -NR⁸R⁹

где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, алкил, аралкил или фенил, R⁷ представляет собой водород, алкил, аралкил, фенил, нитро или циано, или R⁶ и R⁷ в сочетании представляют собой группу, образующую гетероцикл, необязательно дополнительно содержащую в кольце атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота,

R¹ представляет собой водород, алкил или циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или аралкил, который необязательно содержит заместитель на кольце,

или R и R¹ в сочетании образуют, вместе со смежным атомом азота, группу, образующую гетероцикл, необязательно дополнительно содержащую в кольце атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота,

R² представляет собой водород или алкил,

R³ и R⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, алкил, аралкил, галоген, нитро, амино, алкиламино, ациламино, гидрокси, алкокси, аралкилокси, циано, ацил, меркапто, алкилтио, аралкилтио, карбокси, алкоксикарбонил, карбомоил, алкилкарбомоил или азид, и

A представляет собой группу формулы

где R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, алкил, галогеналкил, аралкил, гидроксиалкил, карбокси или алкоксикарбонил, или R¹⁰ и R¹¹ в сочетании представляют собой группу, образующую циклоалкил, и l, m и n каждый представляют собой 0 или целое число, имеющее значение от 1 до 3,

в формуле (c)

L представляет собой водород, алкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, тетрагидрофурфурил, карбомоилалкил, фталимидоалкил, амидино или группу формулы

где B представляет собой водород, алкил, алкокси, аралкил, аралкилокси, аминоалкил, гидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, -аминобензил, фурил, пиридил, фенил, фениламино, стирил или имидазопиридил,

Q¹ представляет собой водород, галоген, гидрокси, аралкилокси или тиенилметил,

W представляет собой алкилен,

Q ² представляет собой водород, галоген, гидрокси или аралкилокси,

X представляет собой алкилен,

Q ³ представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкокси, нитро, амино, 2,3-дигидрофурил или 5-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-6-ил;

и Y представляет собой простую связь, алкилен или алкенилен, и

в формуле (c),

пунктирная линия представляет собой простую связь или двойную связь, и

R⁵ представляет собой водород, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонилокси, алканоилокси или аралкилоксикарбонилокси;

Rb представляет собой водород, алкил, аралкил, аминоалкил или моно- или диалкиламиноалкил; и

Rc представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, содержащий азот,

его изомер и/или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль (здесь и далее иногда указанное как соединение по настоящему изобретению) и образующий ионную пару реагент или водорастворимый полимер.

(2) Жидкая композиция на водной основе в соответствии с представленным выше пунктом (1), где образующий ионную пару реагент представляет собой сорбиновую кислоту, октановую кислоту или N-лауроил-L-глутаминовую кислоту, или их фармакологически приемлемую соль.

(3) Жидкая композиция на водной основе в соответствии с представленным выше пунктом (1), где водорастворимый полимер представляет собой ксантановую камедь.

(4) Жидкая композиция на водной основе в соответствии с любым представленным выше пунктом (1)-(3), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой (R)-(+)-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид·моногидрохлорид.

(5) Жидкая композиция на водной основе в соответствии с любым представленным выше пунктом (1)-(4), которая представляет собой глазные капли.

(6) Способ активации внутриглазного проникновения соединения, представленного формулой (I) в соответствии с представленным выше пунктом (1), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, который включает добавление образующего ионную пару реагента или водорастворимого полимера в водный раствор, включающий соединение, представленное формулой (I), или его изомер и/или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль.

(7) Способ профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей глаукому, астенопию и псевдомиопию, вызванную продолжительным чрезмерным напряжением цилиарной мышцы, функциональное расстройство зрения, вызванное повреждением или дегенерацией ретинального нерва или зрительного нерва, нарушение функции чувствительности роговицы, вызванную повреждением роговичного нерва, и сухость глаз, вызванную нарушением функции чувствительности роговицы, который включает введение эффективного количества соединения, представленного формулой (I) в соответствии с представленным выше пунктом (1), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли субъекту вместе с образующим ионную пару реагентом или водорастворимым полимером.

(8) Способ в соответствии с представленным выше пунктом (7), где образующий ионную пару реагент представляет собой сорбиновую кислоту, октановую кислоту или N-лауроил-L-глутаминовую кислоту или их фармакологически приемлемую соль.

(9) Способ в соответствии с представленным выше пунктом (7), где водорастворимый полимер представляет собой ксантановую камедь.

(10) Способ в соответствии с любым представленным выше пунктом (7)-(9), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой (R)-(+)-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид·моногидрохлорид.

(11) Способ в соответствии с любым представленным выше пунктом (7)-(10), который относится к глазным каплям.

(12) Применение соединения, представленного формулой (I), в соответствии с представленным выше пунктом (1), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли и образующего ионную пару реагента или водорастворимого полимера для получения водорастворимой жидкой композиции для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей глаукому, астенопию и псевдомиопию, вызванную продолжительным чрезмерным напряжением цилиарной мышцы, функциональное расстройство зрения, вызванное повреждением или дегенерацией ретинального нерва или зрительного нерва, нарушение функции чувствительности роговицы, вызванную повреждением роговичного нерва, и сухость глаз, вызванную нарушением функции чувствительности роговицы.

(13) Применение в соответствии с представленным выше пунктом (12), где образующий ионную пару реагент представляет собой сорбиновую кислоту, октановую кислоту или N-лауроил-L-глутаминовую кислоту или их фармакологически приемлемую соль.

(14) Применение в соответствии с представленным выше пунктом (12), где водорастворимый полимер представляет собой ксантановую камедь.

(15) Применение в соответствии с любым представленным выше пунктом (12)-(14), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой (R)-(+)-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид·моногидрохлорид.

(16) Применение в соответствии с любым представленным выше пунктом (12)-(15), которое относится к глазным каплям.

(17) Коммерческая упаковка, включающая жидкую композицию на водной основе в соответствии с любым представленным выше пунктом (1)-(5) и письменное указание, четко указывающее, что жидкую композицию на водной основе можно или следует использовать для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей глаукому, астенопию и псевдомиопию, вызванную продолжительным чрезмерным напряжением цилиарной мышцы, функциональное расстройство зрения, вызванное повреждением или дегенерацией ретинального нерва или зрительного нерва, нарушение функции чувствительности роговицы, вызванную повреждением роговичного нерва, и сухость глаз, вызванную нарушением функции чувствительности роговицы.

Эффект настоящего изобретения

В соответствии с жидкой композицией на водной основе по настоящему изобретению внутриглазное проникновение соединения по настоящему изобретению, которое является активным ингредиентом, активируется, концентрация активного ингредиента, эффективная для лечения, может поддерживаться в течение длительного времени во внутриглазной ткани, и частота введения может быть снижена. В соответствии с настоящим изобретением может быть предоставлена композиция, обладающая более высокими характеристиками в том, что касается способности достижения активным ингредиентом участка его действия, эффективного использования ингредиента и снижения частоты введения по сравнению с известными композициями, содержащими такую же концентрацию активного ингредиента. Более того, в соответствии с настоящим изобретением даже композиция, содержащая низкую концентрацию активного ингредиента, может демонстрировать эффективность, эквивалентную эффективности известных композиций, и обеспечить увеличение интервала между введениями. Таким образом, может быть предоставлена менее обременительная композиция, особенно для пациентов, которым необходимо долговременное введение такой композиции.

Краткое описание рисунков

Фиг.1 представляет график, показывающий концентрацию соединения A во внутриглазной жидкости после введения путем закапывания.

Фиг.2 представляет график, показывающий концентрацию соединения A в конъюнктиве после введения путем закапывания.

Лучший способ воплощения настоящего изобретения

В настоящем изобретении Rho киназа означает серин/треонинкиназу, активированную наряду с активированием Rho. Например, представлены ROK (ROCKII: Leung, T. et al, J. Biol. Chem., 270, 29051-29054, 1995), p160 ROCK (ROK , ROCK-I: Ishizaki, T. et al, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996) и другие белки, обладающие серин/треонинкиназной активностью.

В настоящем изобретении один тип соединения, обладающего активностью ингибирования Rho киназы, может быть использован отдельно или, где это необходимо, можно использовать одновременно несколько типов такого соединения.

В описании настоящего изобретения каждый символ в формуле (I) определен, как указано ниже.

Алкил для R и R¹ представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, примерами которого являются: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и подобные, предпочтительным является алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.

Циклоалкил для R и R¹ содержит от 3 до 7 атомов углерода, и его примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и подобные.

Циклоалкилалкил для R и R¹ представляет собой группу, в которой циклоалкильный фрагмент представляет собой указанный выше циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, и алкильный фрагмент представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил, гексил и т.д.), и можно указать циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклопропилэтил, циклопентилэтил, циклогексилэтил, циклогептилэтил, циклопропилпропил, циклопентилпропил, циклогексилпропил, циклогептилпропил, циклопропилбутил, циклопентилбутил, циклогексилбутил, циклогептилбутил, циклопропилгексил, циклопентилгексил, циклогексилгексил, циклогептилгексил и подобные.

Аралкил для R и R¹ представляет собой группу, в которой алкильный фрагмент представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и в качестве примеров можно указать фенилалкил, такой как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил и подобные.

Заместитель необязательно замещенного циклоалкила, циклоалкилалкила, фенила и аралкила на кольце для R и R¹ представляет собой галоген (например, хлор, бром, фтор и йод), алкил (такой же, как алкил, определенный для R и R¹), алкокси (линейный или разветвленный алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и подобные), аралкил (такой же, как аралкил, определенный для R и R¹ ) или галогеналкил (алкил, определенный для R и R¹ , который является замещенным 1-5 атомами галогена и примерами которого являются фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил и подобные), нитро, амино, циано, азид и подобные.

Группа, образованная R и R¹ в сочетании со смежным атомом азота, которая образует гетероцикл, необязательно дополнительно содержащий в кольце атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота, представляет собой, предпочтительно, 5- или 6-членное кольцо и связанное с ним кольцо. Примеры включают 1-пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, морфолино, тиоморфолино, 1-имидазолил, 2,3-дигидротиазол-3-ил и подобные. В качестве заместителя необязательно замещенного атома азота можно указать алкил, аралкил, галогеналкил и подобные. Как это используется в настоящей заявке, алкил, аралкил и галогеналкил имеют значения, определенные для R и R¹.

Алкил для R² имеет значения, определенные для R и R¹.

Галоген, алкил, алкокси и аралкил для R³ и R⁴ имеют значения, определенные для R и R¹.

Ацил для R³ и R⁴ представляет собой алканоил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода (например, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, пивалоил и подобные), бензоил или фенилалканоил, где алканоильный фрагмент содержит от 2 до 4 атомов углерода (например, фенилацетил, фенилпропионил, фенилбутирил и подобные).

Алкиламино для R³ и R⁴ представляет собой группу, в которой алкильный фрагмент представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, гексиламино и подобные.

Ациламино для R³ и R⁴ представляет собой группу, в которой ацильный фрагмент представляет собой алканоил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, бензильный или алканоильный фрагмент представляет собой фенилалканоил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода, и подобные, и в качестве примеров можно указать ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, валериламино, пивалоиламино, бензоиламино, фенилацетиламино, фенилпропиониламино, фенилбутириламино и подобные.

Алкилтио для R³ и R⁴ представляет собой группу, в которой алкильный фрагмент представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, в качестве примера которой можно указать метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, гексилтио и подобные.

Аралкилокси для R³ и R⁴ представляет собой группу, в которой алкильный фрагмент представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, в качестве примера которой можно указать бензилокси, 1-фенилэтилокси, 2-фенилэтилокси, 3-фенилпропилокси, 4-фенилбутилокси и подобные.

Аралкилтио для R ³ и R⁴ представляет собой группу, в которой алкильный фрагмент представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, в качестве примера которой можно указать бензилтио, 1-фенилэтилтио, 2-фенилэтилтио, 3-фенилпропилтио, 4-фенилбутилтио и подобные.

Алкоксикарбонил для R³ и R⁴ представляет собой группу, в которой алкокси фрагмент представляет собой линейный или разветвленный алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, в качестве примера которой можно указать метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и подобные.

Алкилкарбомоил для R³ и R⁴ представляет собой карбомоил, моно- или ди-замещенный алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, в качестве примера которого можно указать метилкарбомоил, диметилкарбомоил, этилкарбомоил, диэтилкарбомоил, пропилкарбомоил, дипропилкарбомоил, бутилкарбомоил, дибутилкарбомоил и подобные.

Алкокси для R ⁵ имеет значения, определенные для R и R¹.

Алкоксикарбонилокси для R⁵ представляет собой группу, в которой алкокси фрагмент представляет собой линейный или разветвленный алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, в качестве примера которой можно указать метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, изопропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси, изобутоксикарбонилокси, втор-бутоксикарбонилокси, трет-бутоксикарбонилокси, пентилоксикарбонилокси, гексилоксикарбонилокси и подобные.

Алканоилокси для R⁵ представляет собой группу, в которой алканоильный фрагмент представляет собой алканоил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, в качестве примера которой можно указать ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, валерилокси, пивалоилокси и подобные.

Аралкилоксикарбонилокси для R⁵ представляет собой группу, в которой аралкильный фрагмент представляет собой аралкил, содержащий C₁ -C₄ алкил, в качестве примера которой можно указать бензилоксикарбонилокси, 1-фенилэтилоксикарбонилокси, 2-фенилэтилоксикарбонилокси, 3-фенилпропилоксикарбонилокси, 4-фенилбутилоксикарбонилокси и подобные.

Алкил для R⁶ имеет значения, определенные для R и R¹; алкил для R⁸ и R⁹ имеет значения, определенные для R и R¹ ; и аралкил для R⁸ и R⁹ имеет значения, определенные для R и R¹.

Алкил для R⁷ имеет значения, определенные для R и R¹ , и аралкил для R⁷ имеет значения, определенные для R и R¹.

В качестве примера группы, образованной R⁶ и R⁷ в сочетании, которая образует гетероцикл, необязательно дополнительно содержащий в кольце атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота, можно указать группу имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, оксазол-2-ил, имидазолин-2-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-2-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил, 1,3-оксазолин-2-ил, 1,3-тиазолин-2-ил или необязательно замещенный бензоимидазол-2-ил, бензотиазол-2-ил, бензоксазол-2-ил и т.п., содержащую заместитель, такой как галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, нитро, амино, фенил, аралкил и подобные. Как они используются в настоящей заявке, галоген, алкил, алкокси, галогеналкил и аралкил имеют значения, определенные для R и R¹.

В качестве примера заместителя указанного выше необязательно замещенного атома азота можно указать алкил, аралкил, галогеналкил и подобные. Как они используются в настоящей заявке, алкил, аралкил и галогеналкил имеют значения, определенные для R и R¹.

Гидроксиалкил для R¹⁰ и R¹¹ представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, который замещен 1-3 гидроксигруппами, и в качестве примера можно указать гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил и подобные. Алкил для R¹⁰ и R ¹¹ имеет значения, определенные для R и R¹; галогеналкил и алкоксикарбонил для R¹⁰ и R¹¹ имеют значения, определенные для R и R¹; аралкил для R¹⁰ и R¹¹ имеет значения, определенные для R и R¹. Циклоалкил, образованный R¹⁰ и R¹¹ в сочетании, имеет такие же значения, как циклоалкил для R и R¹.

Алкил для L имеет значения, определенные для R и R¹.

Аминоалкил для L представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, который замещен группой амино, и в качестве примера можно указать аминометил, 2-аминоэтил, 1-аминоэтил, 3-аминопропил, 4-аминобутил, 5-аминопентил, 6-аминогексил и подобные.

Моно- или диалкиламиноалкил для L представляет собой моно- или ди-замещенный аминоалкил с алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, в качестве примера которого можно указать метиламинометил, диметиламинометил, этиламинометил, диэтиламинометил, пропиламинометил, дипропиламинометил, бутиламинометил, дибутиламинометил, 2-диметиламиноэтил, 2-диэтиламиноэтил и подобные.

Карбомоилалкил для L представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, замещенный карбомоилом, в качестве примера которого можно указать карбомоилметил, 2-карбомоилэтил, 1-карбомоилэтил, 3-карбомоилпропил, 4-карбомоилбутил, 5-карбомоилпентил, 6-карбомоилгексил и подобные.

Фталимидоалкил для L представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, который замещен фталимидом. Примеры таких групп включают фталимидометил, 2-фталимидоэтил, 1-фталимидоэтил, 3-фталимидопропил, 4-фталимидобутил, 5-фталимидопентил, 6-фталимидогексил и подобные.

Алкил для B имеет значения, определенные для R и R¹.

Алкокси для B имеет значения, определенные для R и R¹.

Аралкил для B имеет значения, определенные для R и R¹.

Аралкилокси для B имеет значения, определенные для R³ и R⁴.

Аминоалкил для B имеет значения, определенные для L.

Гидроксиалкил для B имеет значения, определенные для R¹⁰ и R¹¹.

Алканоилоксиалкил для B представляет собой группу, в которой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, замещен алканоилоксигруппой, включающей алканоильный фрагмент, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, и в качестве примера можно указать ацетилоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, валерилоксиметил, пивалоилоксиметил, ацетилоксиэтил, пропионилоксиэтил, бутирилоксиэтил, валерилоксиэтил, пивалоилоксиэтил и подобные.

Алкоксикарбонилалкил для B представляет собой группу, в которой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, замещен алкоксикарбонилом, включающим алкокси фрагмент, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и в качестве примера можно указать метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, пропоксикарбонилметил, изопропоксикарбонилметил, бутоксикарбонилметил, изобутоксикарбонилметил, втор-бутоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонилметил, пентилоксикарбонилметил, гексилоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, пропоксикарбонилэтил, изопропоксикарбонилэтил, бутоксикарбонилэтил, изобутоксикарбонилэтил, втор-бутоксикарбонилэтил, трет-бутоксикарбонилэтил, пентилоксикарбонилэтил, гексилоксикарбонилэтил и подобные.

Галоген для Q¹, Q ² и Q³ имеет значения, определенные для R и R¹.

Аралкилокси для Q¹ и Q² имеет значения, определенные для R³ и R⁴.

Алкокси для Q³ имеет значения, определенные для R и R¹.

Алкилен для W, X и Y представляет собой линейный или разветвленный алкилен, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, в качестве примера которого можно указать метилен, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и подобные.

Алкенилен для Y представляет собой линейный или разветвленный алкенилен, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, в качестве примера которого можно указать винилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен и подобные.

Алкил для Rb имеет значения, определенные для R и R¹.

Аралкил для Rb имеет значения, определенные для R и R¹.

Аминоалкил для Rb имеет значения, определенные для L.

Моно- или диалкиламиноалкил для Rb имеет значения, определенные для L.

В качестве примера азотсодержащего гетероцикла для Rc, когда он представляет собой моноциклическое кольцо, можно указать пиридин, пиримидин, пиридазин, триазин, пиразол, триазол и подобные, а когда он представляет собой конденсированное кольцо, в качестве примера можно указать пирролопиридин (например, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин, 1H-пирроло[3,4-b]пиридин и подобные), пиразолопиридин (например, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридин и подобные), имидазопиридин (например, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин и подобные), пирролопиримидин (например, 1H-пирроло[2,3-d]пиримидин, 1H-пирроло[3,2-d]пиримидин, 1H-пирроло[3,4-d]пиримидин и подобные), пиразолопиримидин (например, 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин, пиразоло[1,5-a]пиримидин, 1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин и подобные), имидазопиримидин (например, имидазо[1,2-a]пиримидин, 1H-имидазо[4,5-d]пиримидин и подобные), пирролотриазин (например, пирроло[1,2-a]-1,3,5-триазин, пирроло[2,1-f]-1,2,4-триазин), пиразолотриазин (например, пиразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин и подобные), триазолопиридин (например, 1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин и подобные), триазолопиримидин (например, 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиримидин, 1H-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин и подобные), циннолин, хиназолин, хинолин, пиридопиридазин (например, пиридо[2,3-c]пиридазин и подобные), пиридопиразин (например, пиридо[2,3-b]пиразин и подобные), пиридопиримидин (например, пиридо[2,3-d]пиримидин, пиридо[3,2-d]пиримидин и подобные), пиримидопиримидин (например, пиримидо[4,5-d]пиримидин, пиримидо[5,4-d]пиримидин и подобные), пиразинопиримидин (например, пиразино[2,3-d]пиримидин и подобные), нафтиридин (например, 1,8-нафтиридин и подобные), тетразолопиримидин (например, тетразоло[1,5-a]пиримидин и подобные), тиенопиридин (например, тиено[2,3-b]пиридин и подобные), тиенопиримидин (например, тиено[2,3-d]пиримидин и подобные), тиазолопиридин (например, тиазоло[4,5-b]пиридин, тиазоло[5,4-b]пиридин и подобные), тиазолопиримидин (например, тиазоло[4,5-d]пиримидин, тиазоло[5,4-d]пиримидин и подобные), оксазолопиридин (например, оксазоло[4,5-b]пиридин, оксазоло[5,4-b]пиридин и подобные), оксазолопиримидин (например, оксазоло[4,5-d]пиримидин, оксазоло[5,4-d]пиримидин и подобные), фуропиридин (например, фуро[2,3-b]пиридин, фуро[3,2-b]пиридин и подобные), фуропиримидин (например, фуро[2,3-d]пиримидин, фуро[3,2-d]пиримидин и подобные), 2,3-дигидропирролопиридин (например, 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,2-b]пиридин и подобные), 2,3-дигидропирролопиримидин (например, 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,2-d]пиримидин и подобные), 5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-d]пиримидин, 5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин и подобные. Когда эти кольца образуют гидрированное ароматическое кольцо, атом углерода в кольце может представлять карбонил, и примеры включают 2,3-дигидро-2-оксопирролопиридин, 2,3-дигидро-2,3-диоксопирролопиридин, 7,8-дигидро-7-оксо-1,8-нафтиридин, 5,6,7,8-тетрагидро-7-оксо-1,8-нафтиридин и подобные. Предпочтительным является пиридин, пирролопиридин.

Такие кольца могут быть замещены заместителями, такими как галоген, алкил, алкокси, аралкил, галогеналкил, нитро, амино, алкиламино, циано, формил, ацил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, азид, карбокси, алкоксикарбонил, карбомоил, алкилкарбомоил, алкоксиалкил (например, метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил и подобные), необязательно замещенный гидразино и подобные.

Как используется в настоящей заявке, заместитель необязательно замещенного гидразино включает алкил, аралкил, нитро, циано и подобные, где алкил и аралкил имеют значения, определенные для R и R¹, и в качестве примера можно указать метилгидразино, этилгидразино, бензилгидразино и подобные.

Соединение формулы (I) представлено на примере следующих соединений и их солей.

(1) 4-(2-пиридилкарбомоил)пиперидин

(2) 1-бензилоксикарбонил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(3) 1-бензоил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(4) 1-пропил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(5) [3-(2-(2-тиенилметил)фенокси)-2-гидроксипропил]-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(6) 4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(7) 1-бензил-4-(4-пиридилкарбомоил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин

(8) 3-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(9) 1-бензил-3-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(10) 1-(2-(4-бензилоксифенокси)этил)-4-(N-(2-пиридил)-N-бензилкарбомоил)пиперидин

(11) 1-формил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(12) 4-(3-пиридилкарбомоил)пиперидин

(13) 1-изопропил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(14) 1-метил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(15) 1-гексил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(16) 1-бензил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(17) 1-(2-фенилэтил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(18) 1-(2-(4-метоксифенил)этил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(19) 1-(2-(4-метоксифенил)этил)-4-(2-пиридилкарбомоил)пиперидин

(20) 1-(2-(4-хлорфенил)этил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(21) 1-дифенилметил-4-(2-пиридилкарбомоил)пиперидин

(22) 1-[2-(4-(5-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-6-ил)фенил)этил]-4-(2-пиридилкарбомоил)пиперидин

(23) 1-(4-(4,5-дигидро-2-фурил)фенил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(24) 1-(2-нитрофенил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(25) 1-(2-аминофенил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(26) 1-никотиноил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(27) 1-изоникотиноил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(28) 1-(3,4,5-триметоксибензоил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(29) 1-ацетил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(30) 1-(3-(4-фторбензоил)пропил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(31) 1-(3-(4-фторбензоил)пропил)-4-(2-пиридилкарбомоил)пиперидин

(32) 1-(1-(4-гидроксибензоил)этил)-4-(2-пиридилкарбомоил)пиперидин

(33) 1-(1-(4-бензилоксибензоил)этил)-4-(2-пиридилкарбомоил)пиперидин

(34) 1-(2-(4-гидроксифенокси)этил)-4-(2-пиридилкарбомоил)пиперидин

(35) 1-(4-(4-фторфенил)-4-гидроксибутил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(36) 1-(1-метил-2-(4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-пиридилкарбомоил)пиперидин

(37) 1-циннамил-4-(2-пиридилкарбомоил)пиперидин

(38) 1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(39) 1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-4-(3-пиридилкарбомоил)пиперидин

(40) 1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-4-(2-пиридилкарбомоил)пиперидин

(41) 1-(2-фенилэтил)-4-[N-(2-пиридил)-N-(2-(N,N-диметиламино)этил)карбомоил]пиперидин

(42) 1-бензилоксикарбонил-4-(2-пиридилкарбомоил)пиперидин

(43) 1-(3-хлорфенил)карбомоил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(44) 1-[N-(2-пиридил)-N-(2-(N,N-диметиламино)этил)карбомоил]пиперидин

(45) 1-метил-4-(4-пиридилкарбомоил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин

(46) 1-никотиноил-3-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(47) 1-[2-(4-фторбензоил)этил]-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(48) 1-(6-хлор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбонил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(49) 1-(4-нитробензил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(50) 1-гексил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(51) 1-бензилоксикарбонил-4-(2-хлор-4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(52) 4-(2-хлор-4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(53) 1-(2-хлорникотиноил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(54) 3-(2-хлор-4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(55) 1-(4-фталимидобутил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(56)1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксициннамоил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(57) 1-карбомоилметил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(58) 1-бензилоксикарбонил-4-(5-нитро-2-пиридилкарбомоил)пиперидин

(59) 4-(5-нитро-2-пиридилкарбомоил)пиперидин

(60) транс-4-бензилоксикарбоксамидометил-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(61) транс-4-аминометил-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(62) транс-4-формамидометил-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(63) транс-4-диметиламинометил-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(64) N-бензилиден-транс-(4-пиридилкарбомоил)циклогексилметиламин

(65) транс-4-бензиламинометил-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(66) транс-4-изопропиламинометил-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(67) транс-4-никотиноиламинометил-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(68) транс-4-циклогексиламинометил-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(69) транс-4-бензилоксикарбоксамид-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(70) транс-4-амино-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(71) транс-4-(1-аминоэтил)-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(72) транс-4-аминометил-цис-2-метил-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(73) (+)-транс-4-(1-бензилоксикарбоксамидопропил)-1-циклогексанкарбоновая кислота

(74) (+)-транс-4-(1-бензилоксикарбоксамидопропил)-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(75) (-)-транс-4-(1-бензилоксикарбоксамидопропил)-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(76) (+)-транс-4-(1-аминопропил)-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(77) (-)-транс-4-(1-аминопропил)-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(78) (-)-транс-4-(1-бензилоксикарбоксамидоэтил)-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(79) (+)-транс-4-(1-бензилоксикарбоксамидоэтил)-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(80) (+)-транс-4-(1-аминоэтил)-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(81) (-)-транс-4-(1-аминоэтил)-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(82) транс-4-(4-хлорбензоил)аминометил-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(83) транс-4-аминометил-1-(2-пиридилкарбомоил)циклогексан

(84) транс-4-бензилоксикарбоксамидометил-1-(2-пиридилкарбомоил)циклогексан

(85) транс-4-метиламинометил-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(86) транс-4-(N-бензил-N-метиламино)метил-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(87) транс-4-аминометил-1-(3-пиридилкарбомоил)циклогексан

(88) транс-4-аминометил-1-[(3-гидрокси-2-пиридил)карбомоил]циклогексан

(89) транс-4-бензилоксикарбоксамидометил-1-(3-пиридилкарбомоил)циклогексан

(90) транс-4-бензилоксикарбоксамидометил-1-[(3-бензилокси-2-пиридил)карбомоил]циклогексан

(91) транс-4-фталимидометил-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(92) транс-4-бензилоксикарбоксамидометил-1-(3-метил-4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(93) транс-4-аминометил-1-(3-метил-4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(94) 4-(транс-4-бензилоксикарбоксамидометилциклогексил-карбонил)-амино-2,6-диметилпиридин-N-оксид

(95) 4-(транс-4-аминометилциклогексилкарбонил)амино-2,6-диметилпиридин-N-оксид

(96) транс-4-аминометил-1-(2-метил-4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(97) транс-4-(1-бензилоксикарбоксамидоэтил)-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(98) транс-4-(1-амино-1-метилэтил)-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(99) транс-4-(2-аминоэтил)-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(100) транс-4-(2-амино-1-метилэтил)-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(101) транс-4-(1-аминопропил)-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(102) транс-4-аминометил-транс-1-метил-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(103) транс-4-бензиламинометил-цис-2-метил-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(104) транс-4-(1-бензилоксикарбоксамид-1-метилэтил)-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(105) транс-4-бензилоксикарбоксамидометил-1-(N-метил-4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(106) транс-4-(1-ацетамид-1-метилэтил)-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан

(107) транс-N-(6-амино-4-пиримидил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(108) транс-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(109) (+)-транс-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)циклогексанкарбоксамид

(110) транс-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-амино-1-метилэтил)циклогексанкарбоксамид

(111) транс-N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(112) (+)-транс-N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)циклогексанкарбоксамид

(113) транс-N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-(1-амино-1-метилэтил)циклогексанкарбоксамид

(114) (+)-транс-N-(2-амино-4-пиридил)-4-(1-аминоэтил)циклогексанкарбоксамид

(115) транс-N-(1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(116) (+)-транс-N-(1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)циклогексанкарбоксамид

(117) транс-N-(1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-4-(1-амино-1-метилэтил)циклогексанкарбоксамид

(118) транс-N-(4-пиримидинил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(119) транс-N-(3-амино-4-пиридил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(120) транс-N-(7H-имидазо[4,5-d]пиримидин-6-ил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(121) транс-N-(3H-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(122) транс-N-(1-бензил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(123) транс-N-(1H-5-пиразолил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(124) транс-N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(125) транс-N-(4-пиридазинил)-4-аминометил-циклогексанкарбоксамид

(126) транс-N-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(127) транс-N-(2-амино-4-пиридил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(128) транс-N-(тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(129) транс-N-(5-метил-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(130) транс-N-(3-циано-5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(131) транс-N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-(1-амино-1-метилэтил)циклогексанкарбоксамид

(132) транс-N-(2-(1-пирролидинил)-4-пиридил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(133) транс-N-(2,6-диамино-4-пиримидил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(134) (+)-транс-N-(7-метил-1,8-нафтиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)циклогексанкарбоксамид

(135) транс-N-(1-бензилоксиметилпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(136) (+)-транс-N-(1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)циклогексанкарбоксамид

(137) транс-N-бензил-N-(2-бензиламино-4-пиридил)-4-(1-амино-1-метилэтил)циклогексанкарбоксамид

(138) транс-N-(2-азид-4-пиридил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(139) транс-N-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(140) транс-N-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-амино-1-метилэтил)циклогексанкарбоксамид

(141-1) транс-N-(2-карбокси-4-пиридил)-4-аминометилциклогексанкарбоксамид

(141-2) (R)-(+)-транс-N-(3-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)циклогексанкарбоксамид

(142) транс-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-гуанидинометилциклогексанкарбоксамид

(143) транс-N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-гуанидинометилциклогексанкарбоксамид

(144) транс-N-(4-пиридил)-4-гуанидинометилциклогексанкарбоксамид

(145) транс-N-(1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(гуанидинометил)циклогексанкарбоксамид

(146) транс-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(2-имидазолин-2-ил)аминометилциклогексанкарбоксамид

(147) транс-N-(1-бензилоксиметилпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-гуанидинометилциклогексанкарбоксамид

(148) транс-N-(2-амино-4-пиридил)-4-гуанидинометилциклогексанкарбоксамид

(149) транс-N-(1-бензилоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(2-имидазолин-2-ил)аминометилциклогексанкарбоксамид

(150) транс-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(3-бензилгуанидинометил)циклогексанкарбоксамид

(151) транс-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(3-фенилгуанидинометил)циклогексанкарбоксамид

(152) транс-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(3-пропилгуанидинометил)циклогексанкарбоксамид

(153) транс-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(3-октилгуанидинометил)циклогексанкарбоксамид

(154) транс-N-(1-бензилоксиметилпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(2-бензил-3-этилгуанидинометил)циклогексанкарбоксамид

(155) транс-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(имидазол-2-ил)аминометилциклогексанкарбоксамид

(156) транс-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(тиазол-2-ил)аминометилциклогексанкарбоксамид

(157) (R)-(+)-N-(4-пиридил)-4-(1-аминоэтил)бензамид

(158) N-(4-пиридил)-4-(1-амино-1-метилэтил)бензамид

(159) N-(4-пиридил)-4-аминометил-2-бензилоксибензамид

(160) N-(4-пиридил)-4-аминометил-2-этоксибензамид

(161) (R)-(-)-N-(4-пиридил)-4-(1-аминоэтил)-3-нитробензамид

(162) (R)-(-)-N-(4-пиридил)-3-амино-4-(1-аминоэтил)бензамид

(163) (R)-(+)-N-(4-пиридил)-4-(1-аминоэтил)-3-хлорбензамид

(164) N-(4-пиридил)-3-аминометилбензамид

(165) (R)-(+)-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид

(166) (R)-(+)-N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид

(167) N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-гуанидинометилбензамид

(168) N-(4-пиридил)-4-гуанидинометилбензамид

(169) (R)-(+)-N-(4-пиридил)-4-(1-аминоэтил)-3-фторбензамид

(170) N-(4-пиридил)-4-аминометилбензамид

(171) N-(4-пиридил)-4-аминометил-2-гидроксибензамид

(172) N-(4-пиридил)-4-(2-аминоэтил)бензамид

(173) N-(4-пиридил)-4-аминометил-3-нитробензамид

(174) N-(4-пиридил)-3-амино-4-аминометилбензамид

(175) (S)-(-)-N-(4-пиридил)-4-(1-аминоэтил)бензамид

(176) (S)-(-)-N-(4-пиридил)-2-(1-аминоэтил)бензамид

(177) (R)-(+)-N-(4-пиридил)-4-(1-аминоэтил)-2-хлорбензамид

(178) (R)-(+)-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-(3-пропилгуанидино)этил)бензамид

(179) (R)-(-)-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)-3-азидбензамид

(180) (R)-(+)-N-(4-пиридил)-4-(1-аминоэтил)-2-нитробензамид

(181) (R)-(-)-N-(4-пиридил)-4-(1-аминоэтил)-3-этоксибензамид

(182) (R)-(+)-N-(3-йод-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид

(183) (R)-(+)-N-(3-йод-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)-3-азидбензамид

(184) (R)-(-)-N-(4-пиридил)-4-(1-аминоэтил)-3-гидроксибензамид

(185) N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-гуанидинометил-3-нитробензамид

(186) (R)-N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-(1-гуанидиноэтил)-3-нитробензамид

(187) (R)-N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)-2-нитробензамид

(188) N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-гуанидинобензамид

(189) (R)-N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)-3-нитробензамид

(190) (R)-N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-(1-гуанидиноэтил)бензамид

(191) N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-(1-амино-2-гидроксиэтил)бензамид

(192) N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-аминометил-3-нитробензамид

(193) N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-пиперидинкарбоксамид

(194) N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-пиперидинкарбоксамид

(195) N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-1-аминоацетил-4-пиперидинкарбоксамид

(196) N-(1-метоксиметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4-пиперидинкарбоксамид

(197) N-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-пиперидинкарбоксамид

(198) N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинкарбоксамид

(199) N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1-амидино-4-пиперидинкарбоксамид

(200) N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1-(3-фенилпропил)-4-пиперидинкарбоксамид

(201) N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1-бензил-4-пиперидинкарбоксамид

(202) N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинкарбоксамид

(203) N-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-1-(3-фенилпропил)-4-пиперидинкарбоксамид

Предпочтительными являются соединения (80), (109), (110), (112), (115), (142), (143), (144), (145), (153), (157), (163), (165), (166) и (179).

Соединение может представлять собой фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, где в качестве примера кислоты можно указать неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и подобные, и органическую кислоту, такую как метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, миндальная кислота, лимонная кислота, винная кислота, салициловая кислота и подобные. Соединение, содержащее карбоксильную группу, может быть преобразовано в соль, образованную с металлом, таким как натрий, калий, кальций, магний, алюминий и подобные, соль, образованную с аминокислотой, такой как лизин и подобные. Более того, в объем настоящего изобретения включены моногидрат, дигидрат, 1/2 гидрат, 1/3 гидрат, 1/4 гидрат, 2/3 гидрат, 3/2 гидрат, 6/5 гидрат и подобные. Предпочтительно, соединение представляет собой (R)-(+)-N(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид· моногидрохлорид.

Соединение может быть синтезировано с помощью способа, описанного, например, в JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080, WO95/28387, WO98/06433 и т.п.

Когда амидное соединение, представленное формулой (I), содержит оптический изомер, его рацемат или цис-транс изомеры, все они могут использоваться в настоящем изобретении. Эти изомеры могут быть выделены при помощи стандартного способа или могут быть получены с использованием исходных веществ для получения таких изомеров.

Соединение по настоящему изобретению обладает действием, направленным на снижение внутриглазного давления, действием, улучшающим приток крови к диску зрительного нерва, и действием, способствующим оттоку внутриглазной жидкости у млекопитающих, включая человека, коров, лошадей, собак, мышей, крыс и подобных. Следовательно, их можно применять в качестве средства для профилактики и лечения различных типов глаукомы, таких как первичная открытоугольная глаукома, глаукома с нормальным давлением, глаукома с гиперсекрецией, глазная гипертензия, острая закрытоугольная глаукома, хроническая закрытоугольная глаукома, синдром плато радужной оболочки, глаукома комбинированного механизма, стероидная глаукома, капсулярная глаукома, пигментная глаукома, вторичная глаукома, связанная с амилоидозом, неоваскулярная глаукома, злокачественная глаукома и подобные.

Поскольку соединение по настоящему изобретению подавляет сокращение цилиарной мышцы у млекопитающих, таких как человек, бык, лошадь, собака, мышь, крыса и подобные, жидкую композицию на водной основе по настоящему изобретению используют в качестве средства для профилактики или лечения астенопии или псевдомиопии, вызванных продолжительным чрезмерным напряжением цилиарной мышцы, и т.п.

Поскольку соединение по настоящему изобретению обладает действием, направленным на распрямление аксона ретинального ганглия, и действием, направленным на регенерацию клеток зрительного нерва у млекопитающих, включая человека, быка, лошадь, собаку, мышь, крысу и подобных, соединение рассматривается как предназначенное для улучшения функциональных расстройств зрения, вызванных повреждением, дегенерацией и т.п. нерва сетчатки и зрительного нерва. Следовательно, жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению рассматривается как эффективная для улучшения зрительной функции при нарушении зрения, которое вызвано повреждением в результате воспаления сетчатки и т.п. (ретинальная невропатия, ретинальная васкулярная окклюзия, перифлебит сетчатки, болезнь Игла, ишемическая офтальмопатия, микроаневризма артериолы сетчатки, ретинопатия, вызванная гипертензией, заболевание почек и заболевание крови, диабетическая ретинопатия, дистрофия сетчатки, дистрофия желтого пятна, хороиоретинопатия, дегенерация желтого пятна, макулярный отек, отслоение пигментного эпителия сетчатки, дегенеративный ретиношис, ретинобластома, ретинальная пигментная эпителиома и т.д.) и подобных; улучшения зрительной функции при расстройстве зрения, вызванным дегенерацией, повреждением зрительного нерва (ретробульбарный неврит, капиллярная ангиома диска зрительного нерва, ишемическая глазная невропатия, дефекты слоя нервных волокон сетчатки, атрофия сетчатки, полный анатомический перерыв зрительного нерва, травматическая зрительная невропатия, отек диска зрительного нерва, колобома диска зрительного нерва, гипоплазия зрительного нерва, токсическая атрофия зрительного нерва и т.д.); улучшения зрительной функции при расстройстве зрения в результате атрофии, дегенерации и т.п. зрительного нерва, вызванных повышенным внутриглазным давлением (глаукома и т.д.) и т.п.; и, кроме того, пролиферации и функционального поддержания зрительных клеток, включая клетки ретинального ганглия, при трансплантации сетчатки, а также регенерации зрительного нерва при трансплантации зрительного нерва.

Поскольку соединение по настоящему изобретению способствует образованию протрузии роговичного нерва у млекопитающих, таких как человек, бык, лошадь, собака, мышь, крыса и подобные, жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению является полезной для лечения нарушения функции чувствительности роговицы, вызванной повреждением роговичного нерва, или сухих глаз, вызванных нарушением функции чувствительности роговицы. Более конкретно, его используют в качестве средства для профилактики или лечения нарушения функции чувствительности роговицы после хирургической операции в связи с катарактой, лазерной фоторефрактиметрической кератотомии (PRK), лазерного кератомилеза (LASIK), LASEK или трансплантации роговицы, нарушения функции чувствительности роговицы, вызванной нейродегенерацией роговицы, такой как нейропаралитическая кератопатия, язва роговицы, диабетическая кератопатия и т.п., синдрома сухих глаз и подобных расстройств.

Жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению обычно содержит образующий ионную пару реагент, способствующий внутриглазному проникновению активного ингредиента.

В настоящем изобретении образующий ионную пару реагент относится к реагенту, который образует ионную пару с соединением по настоящему изобретению в жидкой фазе. Образующий ионную пару реагент предпочтительно выбирают в соответствии с pH жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению, таким образом, чтобы могла быть образована ионная пара с соединением по настоящему изобретению (активный ингредиент) в жидкой фазе. Например, когда значение pH составляет около 7, можно использовать сорбиновую кислоту, октановую кислоту, N-лауроил-L-глутаминовую кислоту, дегидроуксусную кислоту или сахарин или их фармакологически приемлемую соль, при этом предпочтение отдается сорбиновой кислоте, октановой кислоте или N-лауроил-L-глутаминовой кислоте или фармакологически приемлемой соли такой кислоты. Если значение pH составляет около 5, можно использовать ацетилтриптофан, сахарин, сорбиновую кислоту, октановую кислоту или дегидроуксусную кислоту, или фармакологически приемлемую соль такой кислоты, при этом предпочтение отдается сахарину или его фармакологически приемлемой соли. Примеры указанной выше соли включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и подобные.

Когда жидкую композицию на водной основе по настоящему изобретению используют в форме глазных капель, pH жидкой композиции, предпочтительно, доводят до около 7. Таким образом, образующий ионную пару реагент, предпочтительно, выбирают из сорбиновой кислоты, октановой кислоты, N-лауроил-L-глутаминовой кислоты и фармакологически приемлемой соли такой кислоты.

Соотношение при смешивании соединения по настоящему изобретению и указанного выше образующего ионную пару реагента, в молярном отношении, как правило, представляет собой соединение: образующий ионную пару реагент = 1:0,01-1:100, предпочтительно 1:0,1-1:10. Ионная пара эффективно образуется в жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению в зависимости от выбора образующего ионную пару реагента и указанного выше смешиваемого соотношения и может активироваться внутриглазное проникновение соединения по настоящему изобретению.

В другом варианте воплощения жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению обычно содержит водорастворимый полимер для обеспечения внутриглазного проникновения активного ингредиента.

Примеры водорастворимого полимера включают ксантановую камедь, гиалуроновую кислоту, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, альгиновую кислоту, полиглутаминовую кислоту, цитозан, карбоксиметилцеллюлозу, ее соль, карбоксивиниловый полимер, поливиниловый спирт и подобные. Предпочтительной является ксантановая камедь, способная обеспечить подходящую вязкость жидкой композиции на водной основе.

Например, средняя молекулярная масса ксантановой камеди обычно составляет 100000-50000000, предпочтительно 200000-20000000, особенно предпочтительно 1000000-10000000. В качестве ксантановой камеди используют камеди серии ECHO GUM, такие как ECHO GUM T, ECHO GUM F и подобные, коммерчески доступные от Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd., камеди серии SAN-ACE, такие как SAN-ACE NXG-S и подобные, коммерчески доступные от San-Ei Gen F.F.I., Inc., камеди серии KETROL, такие как KETROL CG, KETROL CG-T и подобные, коммерчески доступные от SANSHO Co., Ltd., и подобные камеди, предпочтительными являются ECHO GUM T и KETROL CG-T.

Концентрация водорастворимого полимера (например, ксантановой камеди) в жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению, как правило, составляет 0,02-1,0% мас./об., предпочтительно 0,1-0,5% мас./об.

Вязкость жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению, содержащему водорастворимый полимер, измеренная при помощи ротационного вискозиметра типа E (10 об/мин), как правило, составляет не менее чем 30 мПа·сек. Жидкая композиция на водной основе с таким диапазоном вязкости является предпочтительной, поскольку, например, с ней легко обращаться при ее внутриглазном введении местным путем, и она обладает лучшими характеристиками хранения внутриглазной жидкой композиции.

Например, когда используют ксантановую камедь, предпочтительными являются глазные капли с концентрацией ксантановой камеди в пределах 1,0% мас./об., поскольку она поддерживает подходящую статическую вязкость композиции, обладает низкой вязкостью в условиях введения (динамическая), таких как закапывание и подобные, и проста в обращении. Она также является предпочтительной для получения жидкой композиции на водной основе, поскольку обладает подходящей вязкостью, и стерилизацию при помощи фильтрования можно осуществлять в обычных условиях.

Жидкую композицию на водной основе по настоящему изобретению вводят перорально или парентерально. Примеры форм для введения включают форму для перорального введения, такую как сироп и подобные, и форму для парентерального введения, такую как наружные средства (например, раствор, суспензия или эмульсия для инъекции, глазные капли и подобные). Предпочтительно, ее используют в форме для местного глазного введения, и особенно предпочтительно ее используют в форме глазных капель.

Композицию в указанной выше лекарственной форме можно получить путем смешивания соединения по настоящему изобретению с добавкой, необходимой для формулирования композиции, такой как типичный носитель, наполнитель, связующее вещество, стабилизатор и подобные вещества, и с использованием стандартного способа. Например, соединение по настоящему изобретению смешивают с фармацевтически приемлемым носителем (например, наполнителем, связующим веществом, разрыхлителем, веществом для коррекции вкуса, коррегентом, эмульгатором, разбавителем, солюбилизирующим веществом и подобными веществами) с получением фармацевтической композиции или фармацевтического препарата в форме сиропа, жидкой композиции, эмульсии, суспензии, инъекции (например, жидкая композиция, суспензия и подобные), глазных капель и подобного в форме, подходящей для пероральной или парентеральной композиции.

Для получения жидкой композиции используют добавки, такие как хлорид натрия, глюкоза, сорбит, глицерин, пропиленгликоль, этиловый спирт и подобные.

Для получения композиции для инъекций используют стерильный водный раствор, такой как физиологический раствор, изотонический раствор, масло и подобные. Если это необходимо, одновременно можно использовать подходящий суспендирующий агент, такой как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, неионное поверхностно-активное вещество, солюбилизатор (например, бензилбензоат и бензиловый спирт) и подобные вещества.

Более того, для получения глазных капель используют водный раствор или суспензию, который, в частности, представляет собой стерильный водный раствор для инъекций. Является подходящим, когда глазные капли содержат различные добавки, такие как буфер, стабилизатор, увлажнитель, эмульгатор, суспендирующее вещество, поверхностно-активное вещество, средство для придания изотоничности раствору, консервант и загуститель.

Буфер может представлять собой, например, фосфатный буфер, боратный буфер, цитратный буфер, тартратный буфер, ацетатный буфер, аминокислоту и подобные.

Стабилизатор может представлять собой, например, эдетат натрия, лимонную кислоту и подобные.

Увлажнитель может представлять собой, например, глицерин и подобные.

Суспендирующее вещество может представлять собой, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и подобные.

Поверхностно-активное вещество может представлять собой, например, полисорбат 80, полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло и подобные.

Средство для придания изотоничности раствору может представлять собой, например, сахариды, такие как сорбит, глюкоза, маннит и подобные, многоатомные спирты, такие как глицерин, пропиленгликоль и подобные, соли, такие как хлорид натрия и подобные.

Консервант может представлять собой, например, четвертичную аммониевую соль, такую как бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид и подобные, пара-гидроксибензоат, такой как метил пара-гидроксибензоат, этил пара-гидроксибензоат и подобные, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, сорбиновую кислоту и их соли, тимеросал, хлорбутанол и подобные.

Загуститель может представлять собой, например, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, их соли и подобные.

При применении в форме глазных капель pH обычно доводят до около 4-9, предпочтительно до около 6-8,5.

Жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению содержит активный ингредиент обычно в количестве 0,0001-10% мас./об., предпочтительно, 0,001-1% мас./об., более предпочтительно, 0,01-0,1% мас./об. композиции. Несмотря на то, что доза и частота введения изменяются в зависимости от симптома, возраста, массы тела и формы введения, при его применении в форме глазных капель для взрослых, композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению в пропорции 0,0001-10% мас./об., предпочтительно, 0,001-1% мас./об., вводят несколько раз в день, предпочтительно 1-2 раза в день, более предпочтительно один раз в день по нескольку капель, предпочтительно 1-3 капли каждый раз.

Примеры

Настоящее изобретение подробно объясняется при помощи следующих далее Примеров и Экспериментальных Примеров, которые не являются ограничивающими.

Примеры 1-3 и Сравнительный Пример 1

Получение глазных капель

В соответствии с составами, представленными в Таблице 1, получали глазные капли, содержащие соединение, обладающее ингибиторующим действием в отношении Rho киназы, (R)-(+)-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид·моногидрохлорид (соединение A). Смешиваемое соотношение (молярное соотношение) соединения A и образующего ионную пару реагента в Примерах 1-3 составляло 1:2.

Таблица 1
Ингредиент	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Сравнительный Пример 1
Соединение A	0,0565 г	0,0565 г	0,0565 г	0,0565 г
Октаноат натрия	0,052 г	-	-	-
Сорбат натрия	-	0,047 г	-	-
N-лауроил-L-глутамат натрия	-	-	0,11 г	-
Дигидрофосфат натрия	0,1 г	0,1 г	0,1 г	0,1 г
Хлорид натрия	0,85 г	0,85 г	0,85 г	0,85 г
Бензалконийхлорид	0,005 г	0,005 г	0,005 г	0,005 г
Гидроксид /гидрохлорид натрия	e.q.	e.q.	e.q.	e.q.
Стерильная очищенная вода	e.q.	e.q.	e.q.	e.q.
Общее количество	100 мл	100 мл	100 мл	100 мл
рН	7,0	7,0	7,0	7,0

Экспериментальный Пример 1

Проникновение испытываемого соединения A во внутриглазную жидкость путем добавления образующего ионную пару реагента

Глазные капли Примеров 1-3 и Сравнительного Примера 1 вводили путем закапывания (50 мкл, один раз, n=4) в глаза самцам белых кроликов (масса тела 2,1-2,7 кг). К кроликам применяли эвтаназию через 1 час после начала закапывания путем введения избыточного количества раствора пентобарбитала натрия. Внешний сегмент глаза промывали физиологическим раствором и шприцом с иглой для инъекций 27G отбирали для исследований образец внутриглазной жидкости. Извлеченную внутриглазную жидкость фильтровали с использованием 0,45 мкм хроматодиска и фильтрат использовали в качестве образца раствора. ВЭЖХ осуществляли при следующих условиях и измеряли концентрацию соединения A.

<Условия ВЭЖХ>

детектор: ультрафиолетовый абсорбциометр (измерение длины волны: 248 нм)

колонка: YMC-Pack ODS A-302 (4,6 мм×15 см, 5 мкм)

температура колонки: постоянная температура около 40°C

подвижная фаза: смешанный раствор метанола:0,02 моль/л перхлората натрия (pH 2,5) = 18:82

скорость потока: 1,0 мл/мин

объем вводимой пробы: 50 мкл

<Результаты>

Результаты представлены в Таблице 2.

Таблица 2
Группа	Концентрация (нг/мл) соединения A во внутриглазной жидкости*
Сравнительный Пример 1	23,7±14,7
Пример 1	44,0±5,7
Пример 2	46,6±23,3
Пример 3	49,1±47,0
* каждое значение показывает среднее ± стандартное отклонение.

Как показано в Таблице 2, концентрации соединения A во внутриглазной жидкости в группе введения Примера 1, в группе введения Примера 2 и в группе введения Примера 3 повышались по сравнению с теми, которые были в группе введения Сравнительного Примера 1. На основании этого очевидно, что добавление октаноата натрия, сорбата натрия или N-лауроил-L-глутамата натрия, которые представляют собой реагенты для образования ионной пары, в жидкую композицию на водной основе, содержащую соединение A, способствует проникновению соединения A во внутриглазную жидкость.

Пример 4 и Сравнительный Пример 2

Получение глазных капель

В соответствии с составами, представленными в Таблице 3, получали глазные капли, содержащие соединение А.

Таблица 3
Ингредиент	Пример 4	Сравнительный Пример 2
соединение A	0,0565 г	0,0565 г
ксантановая камедь (ECHO GUM T: зарегистрированная торговая марка, Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.)	0,2 г	-
дигидрофосфат натрия	0,1 г	0,1 г
хлорид натрия	0,85 г	0,85 г
гидроксид/гидрохлорид натрия	e.q.	e.q.
стерильная очищенная вода	e.q.	e.q.
общее количество	100 мл	100 мл
pH	7,0	7,0

Экспериментальный Пример 2

Проникновение испытываемого соединения A во внутриглазную ткань путем добавления водорастворимого полимера

Глазные капли Примера 4 и Сравнительного Примера 2 вводили путем закапывания (50 мкл, один раз, n=5) в глаза самцам белых кроликов (масса тела 2,2-2,6 кг). К кроликам применяли эвтаназию через 1 час или 2 часа после начала закапывания путем введения избыточного количества раствора пентобарбитала натрия. Внешний сегмент глаза промывали физиологическим раствором и отбирали для исследований образцы внутриглазной жидкости и конъюнктивы. Внутриглазную жидкость отбирали для исследований шприцом с иглой для инъекций 27G, к внутриглазной жидкости (100 мкл) добавляли метанол (10 мкл) и указанный ниже раствор внутреннего стандарта (10 мкл), смесь сушили под потоком азота, растворяли в метаноле (20 мкл) и указанном ниже растворе A подвижной фазы (180 мкл) и использовали в качестве раствора образца внутриглазной жидкости. Брали конъюнктиву, добавляли ацетонитрил (5 мл) и конъюнктиву измельчали и отделяли надосадочную жидкость (4,5 мл). Композицию сушили под потоком азота и разбавляли в указанном ниже растворе для разбавления (500 мкл). К полученному раствору (100 мкл) добавляли метанол (10 мкл) и раствор внутреннего стандарта (10 мкл) и смесь сушили под потоком азота. Остаток растворяли в метаноле (20 мкл) и растворе A подвижной фазы (180 мкл) и использовали в качестве раствора образца конъюнктивы. ВЭЖХ осуществляли в следующих условиях и измеряли концентрацию соединения A в каждом растворе образца.

<Условия ВЭЖХ>

детектор: MS/MS

колонка: Capcell Pak UG-120 S-3 (2,0 мм×5 см, 5 мкм)

ограничительная колонка: Rheodyne Column Inlet Filter (3 мм ВД фритта)

температура колонки: 30°C

подвижная фаза раствор A: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты в 10 мМ формиата аммония

подвижная фаза раствор B: ацетонитрил

объем вводимой пробы: 20 мкл

раствор для разбавления: смешанный раствор метанол:физиологический раствор = 1:9

раствор внутреннего стандарта: вещество, представляющее собой внутренний стандарт, ((+)-транс-4-(1-аминоэтил)-1-(4-пиридилкарбомоил)циклогексан·дигидрохлорид·моногидрат), около 1,4 мкг/мл метанольного раствора

Таблица 4 Условия MS/MS: метод ионизации: турбоионный спрей, катионный режим
Вещество	Q1 (m/z)	Q3 (m/z)
соединение А	281	264
вещество внутреннего стандарта	248	95

Таблица 5 Условия градиента
Время (мин)	Скорость потока (мл/мин)	Соотношение раствора А подвижной фазы (%об/об)	Соотношение раствора В подвижной фазы (%об/об)
0,0	0,25	100	0
7,0	0,25	80	20
7,0	0,25	100	0
15,0	0,25	100	0

<Результаты>

Результаты представлены в Таблице 6.

Таблица 6
Группа	Концентрация (нг/мл) соединения А во внутриглазной жидкости*	Концентрация (нг/г) соединения А в конъюнктиве глаза*
через 1 час после закапывания	через 2 часа после закапывания	через 1 час после закапывания	через 2 часа после закапывания
Сравнительный пример 2	56,2±34,1	64,3±33,0	159,8±64,4	65,1±33,1
Пример 4	153,7±146,4	96,9±38,9	291,2±136,4	142,3±161,8
* каждое значение показывает среднее значение ± стандартное отклонение

Как показано в таблице 6, концентрация соединения A во внутриглазной жидкости в группе введения Примера 4 увеличивается по сравнению со значением в группе введения Сравнительного Примера 2 как через 1 час, так и через 2 часа после закапывания. Концентрация соединения A в конъюнктиве глаза в группе введения Примера 4 увеличивается по сравнению со значением в группе введения Сравнительного Примера 2 как через 1 час, так и через 2 часа после закапывания. На основании этого очевидно, что добавление ксантановой камеди, которая представляет собой водорастворимый полимер, к жидкой композиции на водной основе, содержащей соединение A, способствует проникновению соединения A во внутриглазную ткань.

Экспериментальный Пример 3

Проникновение испытываемого соединения A во внутриглазную ткань при помощи добавления водорастворимого полимера

Глазные капли Примера 4 и Сравнительного Примера 2 испытывали способом, аналогичным описанному в Экспериментальном Примере 2, и измеряли концентрацию соединения A во внутриглазной жидкости и конъюнктиве глаза через 6 часов и 12 часов после закапывания (n=3).

<Результаты>

Результаты представлены в Таблице 7.

Таблица 7
Группа	Концентрация (нг/мл) соединения А во внутриглазной жидкости*	Концентрация (нг/г) соединения А в конъюнктиве глаза*
группа введения Сравнительного Примера 2	группа введения Примера 4	группа введения Сравнительного Примера 2	группа введения Примера 4
через 6 часов	18,6±3,8	41,5±22,0	34,2±35,2	61,6±55,2
через 12 часов	2,7±1,5	8,3±7,5	13,4±20,2	15,9±15,9
* каждое значение показывает среднее значение ± стандартное отклонение.

Как показано в таблице 7, концентрация соединения A во внутриглазной жидкости в группе введения Примера 4 увеличилась в два раза или более по сравнению с группой введения Сравнительного Примера 2 как через 6 часов, так и через 12 часов после закапывания. Концентрация соединения A в конъюнктиве глаза в группе введения Примера 4 увеличилась приблизительно вдвое по сравнению с группой введения Сравнительного Примера 2 через 6 часов после закапывания. На основании этого очевидно, что добавление ксантановой камеди, которая представляет собой водорастворимый полимер, к водорастворимой жидкой композиции, содержащей соединение A, способствует проникновению соединения A во внутриглазную ткань, и его действие продолжается в течение долгого времени.

Полученные после закапывания концентрации соединения A во внутриглазной жидкости и концентрации соединения A в конъюнктиве глаза в Экспериментальном Примере 2 и Экспериментальном Примере 3, описанных выше, представлены на Фиг.1 и Фиг.2 соответственно.

Промышленная применимость

В соответствии с жидкой композицией на водной основе по настоящему изобретению активируется внутриглазное проникновение соединения по настоящему изобретению, которое является активным ингредиентом, эффективная для лечения концентрация активного ингредиента может в течение долгого времени поддерживаться во внутриглазной ткани, и частота введения может быть сокращена. В соответствии с настоящим изобретением предоставляется композиция, обладающая более высокими характеристиками в том, что касается способности достижения активным ингредиентом участка его действия, эффективного использования ингредиента и снижения частоты введения по сравнению с известными композициями, содержащими такую же концентрацию активного ингредиента. Более того, в соответствии с настоящим изобретением даже композиция, содержащая низкую концентрацию активного ингредиента, может демонстрировать эффективность, эквивалентную эффективности известных композиций, и обеспечить увеличение интервала между введениями. Таким образом, может быть предоставлена менее обременительная композиция, особенно для пациентов, которым необходимо долговременное введение такой композиции.

Настоящая заявка основана на патентной заявке на No. 2006-209102 (дата подачи: 31 июля 2006 г.), поданной в Японии, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.