лекарственное средство на основе дериватов пирролина для предотвращения омертвения клетки, пораженной опухолью, способ его производства и способ использования

Формула изобретения

1. Соединение по формуле (I)



где А и В независимо представляют СН₂ , СО;

D представляет S;

R¹ представляет Н или один или два одинаковых или различных F, ОН, NНС(O)С _1-4алкилгидрокарбил, NH₂, NH(С_1-4 aлкилгидpoкapбил), или N(С_1-4алкилгидрокарбил) ₂;

R² в каждом случае представляет F, Н, или С_1-4алкилгидрокарбил;

R³ в каждом случае представляет F, Н, С_1-4алкилгидрокарбил, ОН, СН(ОН)С_1-4алкилгидрокарбил, ОС_1-4алкилгидрокарбил, NH₂, NH(С_1-4алкилгидрокарбил), N(С _1-4алкилгидрокарбил)₂, С(O)С_1-4алкилгидрокарбил, C(O)NH₂, С(O)NН(С_1-4алкилгидрокарбил), С(O)N(С_1-4алкилгидрокарбил)₂, C(O)NHOH, С(O)С_1-4алкилгидрокарбил, S(O) С_1-4алкилгидрокарбил, SO₂С_1-4алкилгидрокарбил, O₂СС _1-4алкилгидрокарбил, CN, CH=N(OС_1-4алкилгидрокарбил), C(O)NHCH₂-фeнил С(O)-(пиперидин-1-ил), пиперидин-1-ил, С(O)N-метил-N-фенил;

R⁴ представляет Н, С _1-8алкилгидрокарбил или (CH₂)_nAr-R ⁵;

Аr представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, которые выбирают из N или S;

R⁵ представляет Н, от 1 до 4 одинаковых или различных F, CF₃, Cl, С_1-4алкилгидрокарбил, ОС_1-4алкилгидрокарбил, Е или W-(CH₂)₁E;

Е представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, состоящих из фенила, пиридила, пиримидила, тиофена, циклопентоксила;

W представляет О;

l представляет 0, 1;

m представляет 0, 1, 2; и

n представляет 0, 1, 2.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹ представляет Н, F, NH ₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, NHCOCH ₃, ОН.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R² представляет Н, F или СН₃.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R³ представляет Н, F, ОН, СН(ОН)СН₃, СН(ОН)СН₂СН₃ , ОСН₃, ОСН₂СН₃, ОСН(СН ₃)₂, ОСН₂СН₂СН₃ , С(O)СН₃, С(O)СН₂СН₃, С(O)СН ₂СН₂СН₃, С(O)СН(СН₃) ₂, СООСН₃, СООСН₂СН₃, СООСН₂СН₂СН₃, СООСН(СН₃ )₂, S(O)CH₃, C(O)CH₂CH₃ , SO₂CH₃, SO₂CH₂CH ₃, C(O)NH₂, C(O)NHCH₃, C(O)NHCH ₂CH₃, C(O)NHCH₂CH₂CH ₃, C(O)N(CH₃)₂, C(O)NEt₂ , C(O)-1-пиперидин, C(O)NHOH, CN, CH=NOMe, CH=NOEt.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Ar и E независимо представляют фенил, пиридил, пиримидинил, тиофен.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁵ представляет Н или от 1 до 4 одинаковых или различных радикалов F, Сl, метил, этил, трифлуорометил, ОСН₃, этокси, изопропокси, пропокси, бутокси, циклопентилокси, бензилокси.

7. Применение соединения по формуле (I) в качестве лекарственного средства,



в котором

А и В независимо представляют СН₂, СО;

D представляет S;

R¹ представляет Н или один или два одинаковых или различных F, ОН, NНС(O)С_1-4алкил, NH₂, NН(С_1-4 алкил) или N(С_1-4алкил)₂;

R ² в каждом случае представляет F, Н, или С_1-4 алкил;

R³ в каждом случае представляет F, Н, С_1-4алкил, ОН, СН(ОН)С_1-4алкил, ОС _1-4алкил, NH₂, NH(С_1-4алкил), N(С _1-4алкил)₂, С(O)ОС_1-4алкил, C(O)NH ₂, С(O)NH(С_1-4алкил), С(O)N(С_1-4алкил) ₂, C(O)NHOH, С(O)С_1-4алкил, S(O)С_1-4 алкил, SO₂С_1-4алкил, O₂СС _1-4алкил, CN, СН=N(ОС_1-4алкил);

R ⁴ представляет Н, С_1-8алкил или (CH₂ )_nAr-R⁵;

Аr представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, которые выбирают из N или S;

R ⁵ представляет Н, от 1 до 4 одинаковых или различных F, CF₃, Сl, С_1-4алкил, ОС_1-4алкил, Е или W-(CH₂)₁E;

Е представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, состоящих из фенила, пиридила, пиримидила, тиофена, циклопентоксила;

W представляет О;

I представляет 0, 1;

m представляет 0, 1, 2; и

n представляет 0, 1, 2,

для облегчения течения или излечения заболеваний или физиологических нарушений путем снижения концентрации ФНО- у пациентов.

8. Применение по п.7, отличающееся тем, что лекарственное средство используется для облегчения течения или излечения воспалительного заболевания или инфекционного заболевания.

9. Применение по п.7, отличающееся тем, что лекарственное средство используется для облегчения течения или излечения иммунного заболевания.

10. Применение по п.7, отличающееся тем, что лекарственное средство используется для облегчения течения или излечения злокачественной опухоли.

11. Применение по п.7, отличающееся тем, что лекарственное средство используется для облегчения течения или излечения заболевания из группы: септический шок, эндотоксический шок, гемодинамический шок, септический синдром, постишемическое реперфузионное повреждение, малярия, микобактериальная инфекция, менингит, псориаз, застойная сердечная недостаточность, фиброзное заболевание, кахексия, иммунное отторжение трансплантата, рак, аутоиммунное заболевание, оппортунистическая инфекция при СПИДе, узловатая эритема, эритематозная красная волчанка, рефракторная красная волчанка, синдром Бехчета, регионарный илеит, миелодиспластический синдром, ревматоидный артрит (RA), гепатит, нефрит, ревматоидный спондилит, множественная миелома, опухоль щитовидной железы, рак почек, рак простаты, лимфома, лейкемия, рак печени, глиома мозга, рак толстой кишки, рак легких, рак желудка или рак молочной железы.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая, по крайней мере, соединение по формуле (I),



где

А и В независимо представляют СН ₂, СО;

D представляет S;

R¹ в каждом случае представляет Н, один или два одинаковых или различных F, ОН, NHС(O)С_1-4алкил, NH₂, NH(С_1-4 алкил) или N(С_1-4алкил)₂;

R ² в каждом случае представляет F, Н, или С_1-4 алкил;

R³ в каждом случае представляет F, Н, С_1-4алкил, ОН, СН(ОН)С_1-4алкил, ОС _1-4алкил, NH₂, NH(С_1-4алкил), N(С _1-4алкил)₂, С(O)ОС_1-4алкил, C(O)NH ₂, С(O)NH(С_1-4алкил), С(O)N(С_1-4алкил) ₂, C(O)NHOH, С(O)С_1-4алкил, S(O)С_1-4 алкил, SO₂С_1-4алкил, O₂СС _1-4алкил, CN, СН=N(ОС_1-4алкил);

R ⁴ представляет Н, С_1-4алкил, (CH₂ )_nAr-R⁵;

Аr представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, которые выбирают из N или S;

R ⁵ представляет Н, от 1 до 4 одинаковых или различных F, CF₃, Cl, С_1-4алкил, ОС_1-4алкил, Е или W-(CH₂)₁E;

Е представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, состоящих из фенила, пиридила, пиримидила, тиофена, циклопентоксила;

W представляет О;

I представляет 0, 1;

m представляет 0, 1, 2; и

n представляет 0, 1, 2;

для облегчения течения или излечения заболеваний или физиологических нарушений путем снижения концентрации ФНО- у пациентов.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что она содержит фармакологически допустимые носитель-наполнитель, наполнитель, растворитель, разбавитель, красящее вещество или адгезив, а способ ее введения выбирается из группы: введение через желудочно-кишечный тракт, внутривенная инъекция, внутрибрюшинная инъекция, подкожная инъекция, внутримышечное введение, интраназальное введение, внутриглазное введение, ингаляция, ректальное введение, введение через репродуктивные органы, всасывание через кожу.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12 и 13, отличающаяся тем, что она используется для облегчения течения заболевания или излечения воспалительного заболевания или инфекционного заболевания.

15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12 и 13, отличающаяся тем, что она используется для облегчения течения или излечения иммунного заболевания.

16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12 и 13, отличающаяся тем, что она используется для облегчения течения или излечения злокачественной опухоли.

17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12 и 13, отличающаяся тем, что она используется для облегчения течения или излечения заболевания из группы: септический шок, эндотоксический шок, гемодинамический шок, септический синдром, постишемическое реперфузионное повреждение, малярия, микобактериальная инфекция, менингит, псориаз, застойная сердечная недостаточность, фиброзное заболевание, кахексия, иммунное отторжение трансплантата, рак, аутоиммунное заболевание, оппортунистическая инфекция при СПИДе, узловатая эритема, эритематозная красная волчанка, рефракторная красная волчанка, синдром Бехчета, регионарный илеит, миелодиспластический синдром, ревматоидный артрит (RA), гепатит, нефрит, ревматоидный спондилит, множественная миелома, опухоль щитовидной железы, рак почек, рак простаты, лимфома, лейкемия, рак печени, глиома мозга, рак толстой кишки, рак легких, рак желудка или рак молочной железы.

18. Способ получения соединения по формуле (I),



где А и В независимо представляют СН₂ , СО;

D представляет S;

R¹ представляет H или один или два одинаковых или различных радикалов F, ОН, NHC(O)С_1-4алкил, NH₂, NH(С_1-4 алкил) или N(С_1-4алкил)₂;

R ² в каждом случае представляет F, Н, или С_1-4 алкил;

R³ в каждом случае представляет F, Н, С_1-4алкил, ОН, СН(ОН)С_1-4алкил, ОС _1-4алкил, NH₂, NH(С_1-4алкил), N(С _1-4алкил)₂, С(O)ОС_1-4алкил, C(O)NH ₂, С(O)N(С_1-4алкил), С(O)N(С_1-4алкил) ₂, C(O)NHOH, С(O)С_1-4алкил, S(O)С_1-4 алкил, SO₂С_1-4алкил, O₂СС _1-4алкил, CN, CH=N(OС_1-4aлкил);

R ⁴ представляет Н, С_1-8алкил, (CH₂ )_nAr-R⁵;

Аr представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, которые выбирают из N или S;

R ⁵ представляет Н, от 1 до 4 одинаковых или различных F, CF₃, Сl, С_1-4алкил, ОС_1-4алкил, Е, W-(CH₂)₁E;

Е представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, состоящих из фенила, пиридила, пиримидила, тиофена, циклопентоксила;

W представляет О;

I представляет 0, 1;

m представляет 0, 1, 2; и

n представляет 0, 1, 2;

отличающийся тем, что способ включает следующие этапы:

(1) взаимодействие соединения по формуле (VII) с соединением по формуле (IX) до получения соединения по формуле (X),





в котором D, R¹, R², R ³, R⁴ и m такие же, как для формулы (I), Z представляет Cl, Br, I, Ms или Ts, и Q представляет метил или трет-бутил;

(2) гидролиз соединения по формуле (X) до получения соответствующей кислоты по формуле (XII), и



(3) дегидратация и циклизация соединения по формуле (XII) до получения соединения по формуле (I).

19. Способ получения соединения по формуле (I), включающий взаимодействие соединения по формуле (XIV) с соединением по формуле (IX) до получения промежуточного соединения, и затем дегидратация и циклизация промежуточного соединения для получения соединения по формуле (I), отличающееся тем, что D и R¹ такие же, как для соединений по формуле (I).

Описание изобретения к патенту

Раскрытие изобретения

[001] Изобретение относится к дериватам пирролин-диона, которые ингибируют выделение фактора некроза опухоли (ФНО) в клетках, способу их производства и способу их использования в качестве лекарственных средств.

[002] Фактор некроза опухоли альфа (ФНО- ) представляет собой цитокин, который производится в основном мононуклеарными макрофагами. Он вызывает воспаление, лихорадочные состояния, нарушение функций сердечно-сосудистой системы, кровоизлияния, свертывание крови, ряд острых реакций на инфекции и шок при введении человеку и животным. Более того, избыточный или неконтролируемый ФНО- у животных и человека часто указывает на одно из следующих заболеваний:

[003] 1) Эндотоксемия и/или синдром токсического шока (Трейси и др., Nature, 330, 662-4, 1987; Хиншоу и др., Circ Shock 30, 279-92 (1990));

[004] 2) Кахексия (Дезьюб и др., Laucet, 335(8690), 662(1990)); или

[005] 3) Синдром дыхательной недостаточности у взрослых (АРДС) (Миллар и др., Laucet, 2(8665), 712-714(1989)).

[006] ФНО- также играет важную роль при рассасывании, при таких заболеваниях, как, например, артрит (Бетолинни и др., Nature, 319, 516-8 (1986)). Более того, эксперименты in vitro и in vivo показали, что ФНО- может провоцировать рассасывание костей путем стимулирования образования и активации остеокласта и препятствовать формированию костей.

[007] В настоящее время заболеванием, чаще всего связанным с ФНО- , выделяемым опухолью, является гиперкальциемия, тесно связанная со злокачественными опухолями (Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3-10(1990)). Было установлено также, что иммунный ответ тесно связан с повышенной концентрацией ФНО- в сыворотке пациента после трансплантации костного мозга (Холлер и др., Кровь, 75(4), 1011-1016(1990)).

[008] Фатальный гиперострый нейрогенный синдром вследствие стволовой малярии, которая является самым опасным типом малярии, также связана с высокими уровнями ФНО- в крови. При таком типе малярии уровни ФНО- в сыворотке непосредственно связаны с заболеванием, которое часто происходит при остром приступе малярии у пациентов (Грау и др., N.Engl. J.Med. 320(24), 1586-91(1989)).

[009] ФНО- играет также важную роль при хронической пневмонии. Накопление частиц, содержащих кремний, может вызывать силикоз. Силикоз является типом прогрессирующей дыхательной недостаточности, которая возникает из-за фиброза ткани легких. В патологической модели животного антитело ФНО- может полностью блокировать процесс фиброза легких у мышей, вызванный кремниевой пылью (Пигнет и др., Nature, 344:245-7 (1990)). Было также установлено, что уровни ФНО- в сыворотке животных с фиброзом легких, вызванным кремниевой пылью и асбестовой пылью, в экспериментах с животными, были аномально высокие (Биссонет и др., Воспаление, 13(3), 329-339(1989)). Патологические исследования выявили, что уровни ФНО- в тканях легких пациентов с саркоидозом легких намного выше, чем у здоровых людей (Бауман и др., J.Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42(1990)). Это дает основания полагать, что ингибитор ФНО- может иметь большое значение в терапии хронических легочных заболеваний и травм легких.

[0010] Одной из причин воспаления, которое возникает у пациента с реперфузионным повреждением, могут быть аномальные уровни ФНО- , т.е. ФНО- считается основной причиной, приводящей к повреждению тканей при ишемии (Уаддер и др., PNAS, 87, 2643-6(1990)).

[0011] Кроме того, было показано, что ФНО- может инициировать репликации ретровируса, включая ВИЧ-1 (Дух и др., Труды Национальной академии наук, 86, 5974-8(1989)). Т-клетки должны быть активированы перед тем, как ВИЧ попадет в них. Когда активированные Т-клетки инфицированы вирусом (ВИЧ), эти Т-клетки должны оставаться в активированном состоянии, чтобы у генов вируса ВИЧ была возможность успешной экспрессии и/или репликации. Цитокины, особенно ФНО- , играют важную роль в процессе экспрессии ВИЧ белка и репликации вируса, регулируемого Т-клетками. Следовательно, ингибирование образования ФНО- может, в свою очередь, ингибировать репликацию ВИЧ в Т-клетках (Полл и др., Труды Национальной академии наук, 87,782-5(1990); Монто и др., Кровь, 79, 2670 (1990); Полл и др., Исследование ретровируса СПИД человека А, 191-197(1992)).

[0012] цАМФ может регулировать многие функции клеток, такие как реакция на воспаление, включая астму, и воспаление (Лоум и Ченг, Лекарственные препараты будущего, 17(9), 799-807, 1992). Когда возникает воспаление, повышенная концентрация цАМФ в лейкоцитах ингибирует активацию лейкоцитов и, как следствие, выделение факторов, регулирующих воспаление, включая ФНО- , таким образом, чтобы обострять воспалительный процесс у пациентов. Следовательно, ингибирование выделения ФНО- может облегчать течение воспалительных заболеваний, включая астму.

[0013] Недавно Ю Юнань и др. установили, что ФНО- играет важную роль в процессе некроза печени у пациентов с вирусным гепатитом (Ю Юнань и др., Китайский журнал Internal Medicine, 1996, 35:28-31). Это показывает, что ингибиторы ФНО- могут играть существенную роль в терапии хронических заболеваний печени и травм печени.

[0014] Ли Йингксу и др. установили, что уровни синтеза и выделения фактора некроза опухоли в моноцитах периферической крови пациентов с хроническими заболеваниями печени возрастают, что вызывает выделение других цитокинов, (например, IL-1 , IL-6 и IL-8). Все эти цитокины, включая фактор некроза опухоли, участвуют в процессе повреждения гепатоцитов (Journal of Qiqihar Medical Colleg, 22(10):1119-1120, 2001). Их исследование дало результаты, совпадающие с выводами Йошиока и др. (Hepatology, 1989, 10:769-777) и Ванг Ксин и др. (Chinese Journal of Infectious Diseases, 1997, 15(2): 85-88). Было также установлено, что ингибитор ФНО- может ингибировать выделение ФНО- моноцитов в периферической крови пациентов с гепатитом, что создает основу применения ингибиторов ФНО- в терапии гепатита, цирроза и рака печени.

[0015] Путем ускорения биосинтеза и выделения воспалительных цитокинов (Abboud H.E. Kidney Int. 1993, 43: 252-267), повышения экспрессии адгезивных молекул клеток (Egido J. и др. Kidney Int. 1993, 43(suppl 39): 59-64) и стимуляции биосинтеза и выделения простагландина G2 (PGG2) и фактора активации тромбоцитов (PAF) (Cammusi G. и др. Kidney Int., 43(suppl 39): 32-36) ФНО- может вызывать ряд воспалительных реакций, включая агрегацию и адгезию воспалительных клеток, расширять кровеносные капилляры и повышать их проницаемость, вызывать лихорадочные состояния, повышать количество нейтрофильных гранулоцитов в циркулирующей крови и изменять гемодинамику. Все это приводит к повреждению клеток почек. Во многих исследованиях предполагается, что ФНО- играет важную роль в возникновении и прогрессировании нефрита.

[0016] ФНО- участвует в регуляции функций иммунной системы, активируя макрофаги, иммунной стимуляции пролиферации Т-лимфоцитов, регуляции дифференцирования В-лимфоцитов и повышения цитотоксичности естественных клеток-киллеров (NK-клеток).

[0017] Следовательно, снижение уровней ФНО- и/или повышение уровней цАМФ является эффективным способом терапии многих воспалительных, инфекционных иммунных заболеваний или злокачественных опухолей, включая, но не ограничиваясь, септический шок, эндотоксический шок, гемодинамический шок, септический синдром, постишемическое реперфузионное повреждение, малярию, микобактериальную инфекцию, менингит, псориаз, застойную сердечную недостаточность, фиброзное заболевание, кахексию, иммунную реакцию отторжения трансплантата, рак, аутоиммунные заболевания, оппортунистическую инфекцию при СПИДе, ревматоидный артрит (RA), гепатит, нефрит, ревматоидный спондилит и так далее.

[0018] В последние годы антитела ФНО- способствовали прорыву в клинической терапии артрита и стали незаменимым основным препаратом в терапии артрита. Однако препараты антител имеют недостаток, который заключается в высокой цене, трудоемкости производства и иммунотоксичности. Соответственно, исследование и разработка ингибиторов ФНО- , представляющих собой небольшие молекулы, малотоксичных и высокоэффективных, имеют высокую социальную значимость и большое экономическое значение.

[0019] С точки зрения описанных выше проблем, целью настоящего изобретения является соединение, или его фармакологически допустимая соль, или гидрат, который ингибирует выделение ФНО- в клетках.

[0020] Другой целью изобретения является фармацевтический препарат, включающий соединение, или его фармакологически допустимую соль, или гидрат, который ингибирует выделение ФНО- в клетках.

[0021] Еще одной целью изобретения является способ производства соединения, которое ингибирует выделение ФНО- в клетках.

[0022] Для достижения вышеуказанных целей в соответствии с одним из примеров осуществления изобретения предлагается соединение по Формуле (I) или (II),

[0023] отличающееся тем, что А и В независимо представляют СН₂, СО, SO, SO₂;

[0024] D представляет S, NH или NC_1-6алкилгидрокарбил;

[0025] R¹ в каждом случае представляет Н, одну или две одинаковых или различных F, Cl, Br, C_1-4 алкилгидрокарбил, ОН, OC_1-4алкилгидрокарбил, NO ₂, NHC(O)C_1-4алкилгидрокарбил, NH₂ , NH(C_1-4алкилгидрокарбил) или N(C_1-4алкилгидрокарбил) ₂;

[0026] R² в каждом случае представляет F, CF₃, Н или C_1-4алкилгидрокарбил;

[0027] R³ в каждом случае представляет F, Cl, Н, C_1-4алкилгидрокарбил, ОН, СН(ОН)C_1-4 алкилгидрокарбил, OC_1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C _1-4алкилгидрокарбил, NH₂, NH(C_1-4 алкилгидрокарбил), N(C_1-4алкилгидрокарбил)₂ , С(O)OC_1-4алкилгидрокарбил, С(O)NH₂, С(O)NH(C _1-4алкилгидрокарбил), C(O)N(C_1-4алкилгидрокарбил) ₂, C(O)NHOH, С(O)NH(OC_1-4алкилгидрокарбил), C(O)C_1-4алкилгидрокарбил, S(O)C_1-4алкилгидрокарбил, SO₂C_1-4алкилгидрокарбил, SO₂ NHC_1-4алкилгидрокарбил, NHSO₂C_1-4 алкилгидрокарбил, O₂CC_1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C_1-4алкилгидрокарбил, CN, CH=NOH, CH=N(OC _1-4алкилгидрокарбил), С(C_1-4алкилгидрокарбил)=NOH, C(C_1-4алкилгидрокарбил)=N(OC_1-4алкилгидрокарбил), CH=NCN, CH=NC(O)C_1-4алкилгидрокарбил, CH=C(CN) ₂, CH=CHNO₂, С(=NH)NH(C_1-4алкилгидрокарбил), С(C_1-4алкилгидрокарбил)=NCN, С(C_1-4алкилгидрокарбил)=NC(O)C _1-4алкилгидрокарбил, С(C_1-4алкилгидрокарбил)=С(CN) ₂, C(C_1-4алкилгидрокарбил)=CHNO₂;

[0028] R⁴ представляет Н, C_1-8 алкилгидрокарбил, (CH₂)_nAr-R⁵ , Ar представляет 4-8-звенное углеводородное кольцо или ароматическое кольцо, состоящее из 0-4 гетероатомов;

[0029] R⁵ представляет Н, 1-4 одинаковых или различных F, CF₃, CN, Cl, C_1-4алкилгидрокарбил, ОН, OC_1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C_1-4алкилгидрокарбил, NH₂, NH(C_1-4алкилгидрокарбил), N(C _1-4алкилгидрокарбил)₂, C(O)OC_1-4алкилгидрокарбил, OOCC_1-4алкилгидрокарбил, C(O)NH₂, C(O)NH(C _1-4алкилгидрокарбил), С(O)N(C_1-4алкилгидрокарбил) ₂, С(O)C_1-4алкилгидрокарбил, S(O)C_1-4 алкилгидрокарбил, SO₂C_1-4алкилгидрокарбил, O₂CC_1-4алкилгидрокарбил, Е, W-(CH₂ )₁E;

[0030] Е представляет 4-8-звенное углеводородное кольцо или ароматическое кольцо, состоящее из 0-4 гетероатомов;

[0031] W представляет О, S, NH, CH₂;

[0032] I представляет 0, 1, 2, 3 или 4;

[0033] m представляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

[0034] n представляет 0, 1, 2, 3 или 4.

[0035] Ароматическое кольцо, представленное Ar или Е, выбирается из группы, состоящей из фенила, нафталенового кольца, пиридила, пиримидила, тиофена, фурана, индола, изоиндола, бензотиофена, бензофурана или соединения по Формуле (III), (IV) или (V), отличающегося тем, что Х представляет О или S.

[0036] Углеводородное кольцо, представленное Ar или Е, может быть циклопентаном, циклогексилом или гетероциклом по Формуле (VI), отличающимся тем, что G представляет О, S или NR⁶, Y представляет 1,2-этилиден, 1,3-пропилиден, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 1,6-гексилиден и CH₂OCH ₂, CH₂SCH₂ или CH₂NR ⁷CH₂, и R⁶, и R⁷ независимо представляют Н или C_1-4алкилгидрокарбил.

[0037] В некоторых примерах осуществления изобретения C_1-4 алкилгидрокарбил представляет собой алкилгидрокарбил с неразветвленной или разветвленной цепью и выборочно замещается радикалами F, CN, ОН, СООН, C(O)NH₂, NHC(O)R⁸, NR ⁸R⁹, NHC(O)NH₂, NHC(NH)NH₂ , OR⁸ или SR⁹, отличающимися тем, что R ⁸ и R⁹ независимо представляют Н или C_1-4 алкилгидрокарбил.

[0038] В некоторых примерах осуществления изобретения C_1-4алкилгидрокарбил, C _1-6алкилгидрокарбил и C_1-8алкилгидрокарбил представляют собой алкилгидрокарбил с неразветвленной или разветвленной цепью и могут быть замещены радикалами F, CN, ОН, СООН, С(O)NH ₂, NHC(O)R⁸, NR⁸R⁹, NHC(O)NH ₂, NHC(NH)NH₂, OR⁸ или SR⁹ , отличающимися тем, что R⁸ и R⁹ независимо представляют Н или C_1-4алкилгидрокарбил.

[0039] В одном из примеров осуществления изобретения предлагается способ ингибирования выделения ФНО- в периферических мононуклеарных клетках крови (PBMCs) стимулируемого липополисахаридом (LPS) веществом, представленным Формулой (I) или Формулой (II). Результаты экспериментов приведены в Таблице 1. Эти результаты показывают, что активность большинства соединений выше, чем активность талидомида, широко применяемого фармацевтического соединения.

[0040] В некоторых примерах осуществления изобретения соединение по Формуле (I) или Формуле (II), предназначенное для использования в качестве фармацевтической композиции, отличается тем, что m представляет собой целое число от 1 до 4, в частности 1, 2 и 3.

[0041] В некоторых примерах осуществления изобретения соединение по Формуле (I) или Формуле (II), предназначенное для использования в качестве фармацевтической композиции, представляет собой соединения, в которых I и n в отдельности представляет собой целое число от 0 до 3, в частности 0, 1 и 2.

[0042] В некоторых примерах осуществления изобретения соединение по Формуле (I) или Формуле (II), предназначенное для использование в фармацевтической композиции, представляет собой соединения, в которых R¹ представляет Н или один или два одинаковых или различных радикалов F, Cl, Br, СН₃, СН₂СН₃ , ОН, ОСН₃, ОСН₂СН₃, NH ₂, NHCH₃, NHCH₂CH₃ или N(CH₃)₂, в частности Н, F или NH₂ .

[0043] В некоторых примерах осуществления изобретения соединение по Формуле (I) или Формуле (II), предназначенное для использования в фармацевтической композиции, представляет собой соединения, в которых R² представляет Н, F или СН ₃

[0044] В некоторых примерах осуществления изобретения соединение по Формуле (I) или Формуле (II), предназначенное для использования в фармацевтической композиции, представляет собой соединения, в которых R³ представляет радикалы Н, F, ОН, СН(ОН)СН₃, СН(ОН)СН₂СН₃ , ОСН₃, ОСН₂СН₃, ОСН(СН ₃)₂, ОСН₂СН₂СН₃ , С(O)СН₃, С(O)СН₂СН₃, С(O)СН ₂СН₂СН₃, С(O)СН(СН₃) ₂, СООСН₃, СООСН₂СН₃, СООСН₂СН₂СН₃, СООСН (СН ₃)₂, S(O)CH₃, S(O)CH₂CH ₃, SO₂CH₃, SO₂CH₂ CH₃, C(O)NH₂, C(O)NHCH₃, C(O)NHCH ₂CH₃, C(O)NHCH₂CH₂CH ₃, C(O)N(CH₃)₂, C(O)NHOH, C(O)NH(OMe), C(O)NH(OEt), CN, CH=NOH, CH=NOMe, CH=NOEt, CH=NCN, CH=NC(O)Me, CH=NC(O)Et, C(Me)=NOH, C(Me)=NOMe, C(Me)=NOEt, C(Me)=NCN, C(Me)=NC(O)Me, C(Me)=NC(O)Et, CH=C(CN)₂, CH=CHNO₂, C(Me)=C(CN) ₂, C(Et)=CHNO₂, C(Et)=NOH, C(Et)=NOMe, C(Et)=NOEt, C(Et)=NCN или C(Et)=NC(O)Me.

[0045] В некоторых примерах осуществления изобретения соединение по Формуле (I) или Формуле (II), предназначенное для использования в качестве фармацевтической композиции, представляет собой соединения, в которых Ar и Е независимо представляют фенил, нафталил, пиридил, пиримидинил, тиофенил, фурил, индолил, изоиндолил, бензотиофенил или бензофурил.

[0046] В некоторых примерах осуществления изобретения соединение по Формуле (I) или Формуле (II), предназначенное для использования в качестве фармацевтической композиции, представляет собой соединения, в которых R⁵ представляет Н или от 1 до 4 одинаковых или различных радикалов F, Cl, метил, этил, трифлюорометил, ОН, СН₃СОО, ООССН₂СН ₃, ООССН₂СН₂СН₃, ОСН ₃, этокси, изопропокси, пропокси, бутокси, циклопентокси, бензоилокси, фенокси, пиридил-метокси, феноксиэтил, замещенный бензоилокси, замещенный фенокси, замещенный пиридил-метокси, замещенный феноксиэтил, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NH₂, метиламино, этиламино, диметиламино, CN, СООСН₃, СООСН₂ СН₃, СООСН₂СН₂СН₃ , СООСН(СН₃)₂, C(O)NH₂, С(O)NHCH ₃, С(O)NHCH₂CH₃, C(O)NHCH₂ CH₂CH₃ или С(O)N(СН₃)₂ .

[0047] Когда соединение по Формуле (I) или (II) является R/S изомером, оно может представлять R изомер, или S изомер, или смесь R изомера и S изомера.

[0048] Когда соединение по Формуле (I) или (II) определено как E/Z изомер, оно может представлять Е изомер, или Z изомер, или смесь Е изомера и Z изомера.

[0049] В некоторых примерах осуществления изобретения соединение по Формуле (I) или Формуле (II), предназначенное для использования в качестве медицинского активного составляющего, может представлять собой пролекарство или метаболит этого соединения.

[0050] Соединение по Формуле (I) или Формуле (II), предназначенное для использования в качестве активных медицинских составляющих, может быть приготовлено в виде свободного основания или соли неорганической кислоты, включая гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, или в форме органических солей, включающих сульфонат, ацетат, формат, фумарат, малеат, цитрат, тартрат, малат, бензоат, аскорбат, глюконат, лактат, сукцинат или трифторацетат.

[0051] В другом примере осуществления изобретения предлагается способ производства соединения по Формуле (I) или Формуле (II)

[0052] в которых

[0053] А и В независимо представляют СН₂, СО, SO или SO ₂;

[0054] D представляет S, NH или NC _1-6алкилгидрокарбил;

[0055] R¹ представляет Н или от 1 до 2 одинаковых или различных радикалов F, Cl, Br, C_1-4алкилгидрокарбил, ОН, OC_1-4 алкилгидрокарбил, NO₂, NHC(O)C_1-4алкилгидрокарбил, NH₂, NH(C_1-4алкилгидрокарбил) или N(C _1-4алкилгидрокарбил)₂;

[0056] R² в каждом случае представляет F, CF₃, Н или C_1-4алкилгидрокарбил;

[0057] R³ в каждом случае представляет F, Cl, Н, C_1-4 алкилгидрокарбил, ОН, СН(ОН)C_1-4алкилгидрокарбил, OC_1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C_1-4алкилгидрокарбил, NH₂, NH(C_1-4алкилгидрокарбил), N(C _1-4алкилгидрокарбил)₂, С(O)OC_1-4алкилгидрокарбил, С(O)NH₂, С(O)NH(C_1-4алкилгидрокарбил), C(O)N(C_1-4алкилгидрокарбил)₂, С(O)NHOH, С(O)NH(OC_1-4алкилгидрокарбил), C(O)C_1-4 алкилгидрокарбил, S(O)C_1-4алкилгидрокарбил, SO ₂C_1-4алкилгидрокарбил, SO₂NHC _1-4алкилгидрокарбил, NHSO₂C_1-4алкилгидрокарбил, O₂CC_1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C_1-4 алкилгидрокарбил, CN, CH=NOH, СН=N(OC_1-4алкилгидрокарбил), С(C_1-4алкилгидрокарбил)=NOH, C(C_1-4алкилгидрокарбил)=N(OC _1-4алкилгидрокарбил), CH=NCN, CH=NC(O)C_1-4алкилгидрокарбил, CH=C(CN)₂, CH=CHNO₂, С(=NH)NH(C_1-4 алкилгидрокарбил), С(C_1-4алкилгидрокарбил)=NCN, С(C _1-4алкилгидрокарбил)=NC(O)C_1-4алкилгидрокарбил, С(C_1-4алкилгидрокарбил)=С(CN)₂, C(C _1-4алкилгидрокарбил)=CHNO₂;

[0058] R⁴ представляет Н, C_1-8алкилгидрокарбил или (CH₂)_nAr-R⁵, Ar представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов;

[0059] R ⁵ представляет Н или 1-4 одинаковых или различных радикалов F, Cl, CF₃, CN, C_1-4алкилгидрокарбил, ОН, OC_1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C_1-4алкилгидрокарбил, NH₂, NH(C_1-4алкилгидрокарбил), N(C _1-4алкилгидрокарбил)₂, С(O)OC_1-4алкилгидрокарбил, OOCC_1-4алкилгидрокарбил, C(O)NH₂, C(O)NH(C _1-4алкилгидрокарбил), С(O)N(C_1-4алкилгидрокарбил) ₂, С(O)C_1-4алкилгидрокарбил, S(O)C_1-4 алкилгидрокарбил, SO₂C_1-4алкилгидрокарбил, O₂CC_1-4алкилгидрокарбил, Е, W-(CH₂ )₁E;

[0060] Е представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов;

[0061] W представляет О, S, NH или СН₂;

[0062] I представляет 0, 1, 2, 3 или 4;

[0063] m представляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

[0064] n представляет 0, 1, 2, 3 или 4.

[0065] Этот способ включает следующие этапы.

[0066] (1) Взаимодействие соединения по Формуле (VII) или Формуле (VIII) с соединением по Формуле (IX) до получения соединения по Формуле (X) или Формуле (XI)

[0067] в котором определения радикалов D, R¹, R², R³, R⁴ и m такие же, как для соединений по Формуле (I) или Формуле (II), Z представляет Cl, Br, I, Ms или Ts, Q представляет метил или трет-бутил.

[0068] В данном классе осуществления изобретения молярное отношение осадка по Формуле (VII) или Формуле (VIII) к веществу по Формуле (IX) может составлять от 3:1 до 1:3.

[0069] Ход реакции может облегчаться при использовании неорганических оснований, включая, но не ограничиваясь, NaH, KH, СаН₂, K₂CO₃, Na ₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃, Li ₂CO₃, Cs₂CO₃, LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH)₂, K₃PO₄, K ₂HPO₄, или какого-либо органического основания. Соотношение оснований может составлять от 50% до 300% на моль.

[0070] Реакция проходит в органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, ацетон, бутанон, диметилформамид, диметилсульфоксид, этиленгликоля диметиловый эфир, тетрагидрофуран, пиридин или ацетонитрил, и может проходить в несколько фаз, особенно в присутствии катализатора межфазного переноса.

[0071] (2) Гидролизация соединения по Формуле (X) или Формуле (XI) до получения соответствующей кислоты по Формуле (XII) или Формуле (XIII)

[0072] (3) Дегидратация и циклизация соединения по Формуле (XII) или Формуле (XIII) до получения соединения по Формуле (I) или Формуле (II).

[0073] Реакция проходит в органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, ацетон, бутанон, диметилформамид, диметилсульфоксид, этиленгликоля диметиловый эфир, тетрагидрофуран, пиридин или ацетонитрил. В качестве загустителя могут быть добавлены тионил хлорид, DCC, CDI, EDCl, а в качестве катализатора могут быть добавлены дериваты пиридина, такие как DMAP, 4-(1-пирролин)пиридин.

[0074] Другой способ производства соединения по Формуле (I) или Формуле (II) включает взаимодействие соединения по Формуле (XIV) или Формуле (XV) с соединением по Формуле (IX) до получения промежуточного соединения и последующую дегидратацию и циклизацию промежуточного соединения до получения соединения по Формуле (I) или Формуле (II), в котором определения D и R¹ такие же, что и для соединений по Формуле (I) или Формуле (II).

[0075] Молярное отношение соединения по Формуле (XIV) или Формуле (XV) для соединения по Формуле (IX) может составлять от 3:1 до 1:3. Прохождение реакции может облегчаться при использовании оснований, включающих, но не ограничивающихся, NaH, KH, CaH₂, K₂CO₃, Na ₂CO₃, KHCO₃, NaHCO₃, Li ₂CO₃, Cs₂CO₃, LiOH, KОН, NaOH, Ca(OH)₂, K₃PO₄, K ₂HPO₄, триметиламин, триэтиламин, диэтил изопропиламин, 4-метилморфолин, 1-метил циклогексамин, 1-метил пиррилен или пиридин. Соотношение оснований и соединения по Формуле (XIV) или Формуле (XV) составляет от 50% до 300% на моль.

[0076] Реакции проходят в органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, ацетон, бутанон, диметилформамид, диметилсульфоксид, этиленгликоля диметиловый эфир, тетрагидрофуран, пиридин или ацетонитрил, и может проходить в несколько фаз, особенно в присутствии катализатора межфазного переноса.

[0077] Реакции дегидратации и циклизации промежуточного соединения проходят в органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, ацетон, бутанон, диметилформамид, диметилсульфоксид, этиленгликоля диметиловый эфир, тетрагидрофуран, пиридин или ацетонитрил. Могут быть добавлены загустители, такие как тионилхлорид, DCC, CDI, EDCl, и в качестве катализаторов могут быть добавлены дериваты пиридина, такие как DMAP, 4-(1-пирролин)пиридин.

[0078] В другом примере осуществления изобретения предлагается способ использования соединения по Формуле (I) или Формуле (II) в качестве медицинского действующего составляющего

[0079] в котором

[0080] А и В независимо представляют СН₂, СО, SO или SO ₂;

[0081] D представляет S, NH или NC _1-6алкилгидрокарбил;

[0082] R¹ представляет Н или один или два одинаковых или разных радикалов F, Cl, Br, C_1-4алкилгидрокарбил, ОН, OC_1-4 алкилгидрокарбил, NO₂, NHC(O)C_1-4алкилгидрокарбил, NH₂, NH(C_1-4алкилгидрокарбил) или N(C _1-4алкилгидрокарбил)₂;

[0083] R² в каждом случае представляет F, CF₃, Н или C_1-4алкилгидрокарбил;

[0084] R³ в каждом случае представляет F, Cl, Н, C_1-4 алкилгидрокарбил, ОН, СН(ОН)C_1-4алкилгидрокарбил, OC_1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C_1-4алкилгидрокарбил, NH₂, NH(C_1-4алкилгидрокарбил), N(C _1-4алкилгидрокарбил)₂, С(O)OC_1-4алкилгидрокарбил, C(O)NH₂, С(O)NH(C_1-4алкилгидрокарбил), C(O)N(C_1-4алкилгидрокарбил)₂, C(O)NHOH, С(O)NH(OC_1-4алкилгидрокарбил), C(O)C_1-4 алкилгидрокарбил, S(O)C_1-4алкилгидрокарбил, SO ₂C_1-4алкилгидрокарбил, SO₂NHC _1-4алкилгидрокарбил, NHSO₂C_1-4алкилгидрокарбил, O₂CC_1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C_1-4 алкилгидрокарбил, CN, CH=NOH, CH=N(OC_1-4алкилгидрокарбил), С(С_1-4алкилгидрокарбил)=NOH, C(C_1-4алкилгидрокарбил)=N(OC _1-4алкилгидрокарбил), CH=NCN, CH=NC(O)C_1-4алкилгидрокарбил, СН=С(CN)₂, CH=CHNO₂, С(=NH)NH(C_1-4 алкилгидрокарбил), С(C_1-4алкилгидрокарбил)=NCN, С(C _1-4алкилгидрокарбил)=NC(O)C_1-4алкилгидрокарбил, С(C_1-4алкилгидрокарбил)=С(CN)₂, C(C _1-4алкилгидрокарбил)=CHNO₂;

[0085] R⁴ представляет Н, C_1-8алкилгидрокарбил, (CH₂)_nAr-R⁵, Ar - углеводородное кольцо, состоящее из 4-8 звеньев, или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов;

[0086] R⁵ представляет Н или от 1 до 4 одинаковых или различных радикалов F, CF ₃, CN, Cl, C_1-4алкилгидрокарбил, ОН, OC _1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C_1-4алкилгидрокарбил, NH₂, NH(C_1-4алкилгидрокарбил), N(C _1-4алкилгидрокарбил)₂, С(O)OC_1-4алкилгидрокарбил, OOCC_1-4алкилгидрокарбил, C(O)NH₂, C(O)NH(C _1-4алкилгидрокарбил), С(O)N(C_1-4алкилгидрокарбил) ₂, С(O)C_1-4алкилгидрокарбил, S(O)C_1-4 алкилгидрокарбил, SO₂C_1-4алкилгидрокарбил, O₂CC_1-4алкилгидрокарбил, Е, W-(CH₂ )₁E;

[0087] Е представляет углеводородное кольцо, состоящее из 4-8 звеньев, или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов;

[0088] W представляет О, S, NH или CH₂;

[0089] I представляет 0, 1, 2, 3 или 4;

[0090] m представляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

[0091] n представляет 0, 1, 2, 3 или 4.

[0092] Заболевание или физиологическое нарушение может быть эффективно облегчено или излечено путем снижения концентрации ФНО- у пациентов после введения фармацевтической композиции, включающей соединение по Формуле (I) или (II), включая, но не ограничиваясь, воспалительные заболевания, инфекционные заболевания, аутоиммунные заболевания или злокачественные опухоли. В частности, заболевание включает, но не ограничивается септическим шоком, эндотоксическим шоком, гемодинамическим шоком, септическим синдромом, постишемическим репенфузионным повреждением, малярией, микобактериальной инфекцией, менингитом, псориазом, застойной сердечной недостаточностью, фиброзным заболеванием, кахексией, иммунным отторжением трансплантата, раком, аутоиммунным заболеванием, оппортунистической инфекцией при СПИДе, узловатой эритемой, красной волчанкой, рефракторной красной волчанкой, синдромом Бехчета, регионарным илеитом, миелодиспластическим синдромом, ревматоидным артритом (RA), гепатитом, нефритом, ревматоидным спондилитом, множественной миеломой, опухолью щитовидной железы, раком почек, раком простаты, лимфомой, лейкемией, раком печени, глиомой мозга, раком толстой кишки, раком легких, раком желудка, раком молочной железы, меланомой, раком шейки матки, раком поджелудочной железы, раком пищевода, раком слизистой оболочки рта, раком горла и ринокарциномой.

[0093] В другом аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение по Формуле (I) или Формуле (II)

[0094] в которой

[0095] А и В независимо представляют CH₂, CO, SO, SO ₂;

[0096] D представляет S, NH или NC _1-6алкилгидрокарбил;

[0097] R¹ в каждом случае представляет Н, один или два одинаковых или различных радикала F, Cl, Br, C_1-4алкилгидрокарбил, ОН, OC_1-4алкилгидрокарбил, NO₂, NHC(O)C _1-4алкилгидрокарбил, NH₂, NH(C_1-4 алкилгидрокарбил) или N(C_1-4алкилгидрокарбил) ₂;

[0098] R² в каждом случае представляет F, CF₃, Н или C_1-4алкилгидрокарбил;

[0099] R³ в каждом случае представляет F, Cl, Н, C_1-4алкилгидрокарбил, ОН, СН(ОН)C_1-4 алкилгидрокарбил, OC_1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C _1-4алкилгидрокарбил, NH₂, NH(C_1-4 алкилгидрокарбил), N(C_1-4алкилгидрокарбил)₂ , С(O)OC_1-4алкилгидрокарбил, C(O)NH₂, С(O)NH(C _1-4алкилгидрокарбил), C(O)N(C_1-4алкилгидрокарбил) ₂, C(O)NHOH, С(O)NH(OC_1-4алкилгидрокарбил), C(O)C_1-4алкилгидрокарбил, S(O)C_1-4алкилгидрокарбил, SO₂C_1-4алкилгидрокарбил, SO₂ NHC_1-4алкилгидрокарбил, NHSO₂C_1-4 алкилгидрокарбил, O₂CC_1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C_1-4алкилгидрокарбил, CN, CH=NOH, CH=N(OC _1-4алкилгидрокарбил), С(C_1-4алкилгидрокарбил)=NOH, C(C_1-4алкилгидрокарбил)=N(OC_1-4алкилгидрокарбил), CH=NCN, CH=NC(O)C_1-4алкилгидрокарбил, CH=C(CN) ₂, CH=CHNO₂, С(=NH)NH(C_1-4алкилгидрокарбил), С(C_1-4алкилгидрокарбил)=NCN, С(C_1-4алкилгидрокарбил)=NC(O)C _1-4алкилгидрокарбил, С(C_1-4алкилгидрокарбил)=С(CN) ₂, C(C_1-4алкилгидрокарбил)=CHNO₂;

[0100] R⁴ представляет Н, C_1-8 алкилгидрокарбил, (CH₂)_nAr-R⁵ , Ar представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, включающее от 0 до 4 гетероатомов;

[0101] R⁵ представляет Н, от 1 до 4 одинаковых или различных радикалов F, CF₃, CN, Cl, C_1-4алкилгидрокарбил, ОН, OC_1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C_1-4алкилгидрокарбил, NH₂, NH(C_1-4алкилгидрокарбил), N(C _1-4алкилгидрокарбил)₂, С(O)OC_1-4алкилгидрокарбил, OOCC_1-4алкилгидрокарбил, C(O)NH₂, C(O)NH(C _1-4алкилгидрокарбил), С(O)N(C_1-4алкилгидрокарбил) ₂, С(O)C_1-4алкилгидрокарбил, S(O)C_1-4 алкилгидрокарбил, SO₂C_1-4алкилгидрокарбил, O₂CC_1-4алкилгидрокарбил, Е или W-(CH ₂)₁E;

[0102] Е представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, включающее от 0 до 4 гетероатомов;

[0103] W представляет О, S, NH, CH₂;

[0104] I представляет 0, 1, 2, 3 или 4;

[0105] m представляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

[0106] n представляет 0, 1, 2, 3 или 4.

[0107] В данном классе осуществления фармацевтическая композиция включает далее фармакологически допустимое формообразующее вещество, наполнитель, растворитель, разбавитель, краситель или адгезив. Тип и дозировка указанных выше добавок зависят от способа введения фармацевтической композиции.

[0108] Способ введения фармацевтической композиции выбирается из введения через желудочно-кишечный тракт, внутривенной инъекции, внутрибрюшинной инъекции, подкожной инъекции, внутримышечного введения, интраназального введения, внутриглазного введения, ингаляции, ректального введения, введения через репродуктивные органы, всасывание через кожу или других способов введения лекарственных препаратов.

[0109] Заболевания или физиологические нарушения, которые могут быть эффективно облегчены или излечены путем снижения концентрации ФНО- у пациентов после введения фармацевтической композиции, включающей соединение по Формуле (I) или Формуле (II), включают, но не ограничиваются воспалительными заболеваниями, инфекционными заболеваниями, аутоиммунными заболеваниями и злокачественными опухолями. В частности, заболевания включают, но не ограничиваются септическим шоком, эндотоксическим шоком, гемодинамическим шоком, септическим синдромом, постишемическим реперфузионным повреждением, малярией, микобактериальной инфекцией, менингитом, псориазом, застойной сердечной недостаточностью, фиброзным заболеванием, кахексией, иммунным отторжением трансплантата, раком, аутоиммунным заболеванием, оппортунистической инфекцией при СПИДе, узловатой эритемой, красной волчанкой, рефракторной красной волчанкой, синдромом Бехчета, регионарным илеитом, миелодиспластическим синдромом, ревматоидным артритом (RA), гепатитом, нефритом, ревматоидным спондилитом, множественной миеломой, опухолью щитовидной железы, раком почек, раком простаты, лимфомой, лейкемией, раком печени, глиомой мозга, раком толстой кишки, раком легких, раком желудка, раком молочной железы, меланомой, раком шейки матки, раком поджелудочной железы, раком пищевода, раком слизистой ротовой полости, раком горла или ринокарциномой.

[0110] Фармацевтическая композиция, включающая соединение по Формуле (I) или Формуле (II), может быть использована в сочетании с другой фармакологически допустимой композицией.

[0111] Фармакологические исследования: Влияние соединений по изобретению на выделение ФНО- в мононуклеарные клетки периферической крови (PBMCs), стимулированные липосахаридом (LPS)

[0112] Цитокин ФНО- , выделяемый PBMCs в периферическую кровь, стимулированный липосахаридом (LPS), был изучен in vitro. Эксперименты по ингибированию соединением по Формуле (I) или Формуле (II) выделения ФНО- в мононуклеарные клетки периферической крови (PBMCs), стимулированные липосахаридами (LPS), описан ниже.

[0113] PBMCs получали из крови по крайней мере трех добровольцев, предварительно обработанной гепарином способом градиентного разделения, и трижды промывались средой 1640 (10% сыворотки телят, 2 мМ L-глутамина, 100 мМ меркаптоэтанола, 50 мкг/мл стрептомицина и 50 ед./мл пенициллина). Полученные PBMCs помещали в планшет с 24 лунками и доводили концентрацию до 1×10⁶ клеток/мл с помощью среды 1640. Соединения, которые предполагалось тестировать, растворяли в диметилсульфоксиде до получения раствора нужной концентрации. Такой раствор добавляли к указанной выше среде и выдерживали в термостате (5% CO ₂, влажность 90%) в течение 1 часа. Затем добавляли LPS (Sigma) до тех пор, пока концентрация не достигала 0.1 мкг/мл (за исключением контроля).

[0114] После инкубирования в течение 20 часов анализировали содержание ФНО- в супернатальной жидкости в среде с культурой РВМС стандартным способом с помощью комплекта ELISA (America Genzyme Co). Степень ингибирования ФНО- рассчитывался по значению для контрольной лунки (не обрабатывалась) и измеренным значениям для испытываемых тестовых лунок (обработанных испытываемым соединением). Концентрация соединений, дающая степень ингибирования ФНО- 50% (значение IC50), рассчитывалась с помощью нелинейного регрессионного анализа. Каждую концентрацию определяли дважды и брали среднее значение. Результаты приведены в Таблице 1.

Таблица 1
Ингибирование выделения ФНО- в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMCs), стимулируемое (LPS) (степень ингибирования 3 мкМ %), перечисленными соединениями
Соединение	Коэффициент ингибирования (%)	Соединение	Коэффициент ингибирования (%)
Талидомид	22	Пример 31	93.6
Пример 1	87.6	Пример 38	94.9
Пример 15	40.9	Пример 39	93.4
Пример 16	38.4	Пример 40	83.6
Пример 17	83.5	Пример 41	91.2
Пример 18	84.1	Пример 42	94.8

Пример 23	95.4	Пример 54	41.4
Пример 26	93.6	Пример 55	50.2
Пример 29	87.6	Пример 58	20.7
Пример 30	91.4	Пример 59	80

[0115] Сокращения

[0116] CDI: карбонил диимидазол; DCM: дихлорметан; THF: тетрагидрофуран, TFA: трифторуксусная кислота; DMAP: 4-(N,N-диметиламино)пиридин; TEA: триэтиламин; DMF: N,N-диметилформамид; DMSO: диметилсульфоксид; BOC₂O: ди-трет-бутил дикарбонат; ВТОН: 1-гидроксибензотриазол; DCC: N,N-дициклогексил карбодиимид.

Промежуточное соединение 1

[0117] 3,4-Дицианотиофен

[0118] В 2000 мл трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и трубкой для инертного газа, помещают 96.8 г 3,4-дибромотиофена, 104 г цианида меди, 100 мл сухого DMF. После перегонки с обратным холодильником в течение 4 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в реакционную смесь добавляли раствор, полученный при растворении 400 г FeCl ₃·6H₂O в 700 мл соляной кислоты (1.7 N), и оставляли для прохождения реакции на 30 мин при 60-70°С. После того как реакционная смесь полностью остыла, добавляли 500 мл DCM. Реакционную смесь делили на порции по 300 мл и экстрагировали DCM (2×300 мл). DCM наслаивали. Экстракты делили на порции по 600 мл, последовательно промывали в 2×50 мл 6N соляной кислоты, водой, насыщенным раствором Na₂CO₃ и в насыщенном солевом растворе; высушивали над безводным MgSO ₄, фильтровали и выпаривали до получения твердого осадка желтого цвета. Это вещество промывали смесью этилацетат : петролейный эфир=1:1 и фильтровали до получения твердого осадка белого цвета (21 г). ¹H NMR (CDCl₃): 8.07 (s, 2H).

Промежуточное соединение 2

Тиофен-3,4-дикарбоновая кислота

[0119] В 500 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и обратным холодильником, помещали 15.978 г 3,4-дицианотиофена, 43.997 г KОН и 174 мл гликоля; и смесь перегоняли в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси добавляли 350 мл воды и водный слой экстрагировали эфиром (2×100 мл). Слой эфира удаляли, водный слой охлаждали в ледяной ванне и добавляли концентрированную соляную кислоту в избытке до появления белого осадка. Твердую часть отфильтровывали и растворяли в 2000 мл эфира. Фильтрат экстрагировали эфиром (3×300 мл). Органические слои наслаивали, высушивали над безводным MgSO₄, отфильтровывали и выпаривали для удаления растворителя. Получалось 15 г твердого осадка белого цвета, рекристаллизованного от воды. ¹ H NMR (DMSO-d6): 10.35 (brs, 2H), 8.17 (s, 2H); MS (m/z):171 (M-1) ⁺.

Промежуточное соединение 3

Тиофен(3,4-с)фурил-1,3-дион

[0120] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой, обратным холодильником и сушильной трубой, помещали 15 г тиофен-3,4-дикарбоновой кислоты и 120 мл уксусного ангидрида. Смесь перегоняли в течение 3 часов, выпаривали для удаления растворителя. Получали 13 г темно-коричневого твердого осадка.

Промежуточное соединение 4

2-Нитротиофен-3,4-дикарбоновая кислота

[0121] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 40 мл дымящейся азотной кислоты (95%). Раствор охлаждали до температуры от 0 до 5°С. По частям добавляли 10 г промежуточного соединения 3 (по 1 г), затем смеси давали прореагировать в течение 30 мин при поддержании температуры. Выпал осадок желтого цвета. Реакционную смесь вливали в 80 г смеси воды со льдом и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Органические слои наслаивали, промывали водой (2×50 мл) и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, отфильтровывали и выпаривали для удаления растворителя. Получали осадок (10 г) желтого цвета. MS (m/z): 216 (М-1) ⁺.

Промежуточное соединение 5

4-Нитротиено(3,4-с)фуран-1,3-дион

[0122] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой, обратным холодильником и сушильной трубой, помещали 10 г промежуточного соединения 4 и 100 мл уксусного ангидрида. Смесь перемешивали в течение 3 часов, выпаривали для удаления растворителя, при этом получали темно-коричневое вещество (9 г).

Промежуточное соединение 6

Метил 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионат

[0123] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 15 мл безводного метанола. Раствор охлаждали в смеси воды со льдом до минус 10°С и медленно добавляли 2 мл SOCl₂, давали прореагировать в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляли 2.25 г 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)-пропионовой кислоты (приготовленной по способу, предложенному в литературе в J.Med. Chem. 1996, 39, 3238), давали прореагировать в течение 3 часов при комнатной температуре и перегоняли в течение 40 минут. Затем раствор выпаривали для удаления растворителя и добавляли 100 мл CHCl₃ и насыщенного NaHCO₃ и получали разделенные слои. Органический слой промывали последовательно 30 мл воды и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, отфильтровывали, выпаривали, очищали методом колонной хроматографии и получали 1.9 г маслянистого осадка. ¹H NMR (CDCl ₃): 6.77-6.88 (m, 3H), 4.34 (t, 1H, J=5 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.61 (d, 2H, J=5 Гц), 1.83 (t, 2H, J=6 Гц).

Промежуточное соединение 7

Метил 3-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропионат

[0124] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6, за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропионовой кислотой. ¹H NMR (CDCl₃): 6.77-6.86 (m, 3H), 4.30 (s, 1H), 3.85 (t, 2H, J=5 Гц), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 1.85 (d, 2H, J=5 Гц), 1.40 (s, 3Н).

Промежуточное соединение 8

Метил 3-амино-3-(3-пропокси-4-метокси-фенил)пропионат

[0125] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-пропокси-4-метокси-фенил)пропионовой кислотой. ¹H NMR (CDCl₃): 6.78-6.89 (m, 3Н), 4.33 (q, 1H, J=5 Гц), 3.95 (t, 2H, J=5 Гц), 3.82 (s, 3Н), 3.65 (s, 3H), 2.62 (d, 2H, J=5 Гц), 1.79-1.86 (m, 2H), 1.00 (t, 3Н, J=6 Гц).

Промежуточное соединение 9

Метил 3-амино-3-(3-изопропокси-4-метокси-фенил)пропионат

[0126] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-изопропокси-4-метокси-фенил)пропионовой кислотой. ¹H NMR (CDCl₃): 6.76-6.90 (m, 3Н), 4.48-4.54 (m, 1H), 4.32 (t, 1H, J=5 Гц), 3.80 (s, 3Н), 3.64 (s, 3H), 2.60 (d, 2H, J=5 Гц), 1.79 (s, 2H), 1.32 (d, 6H, J=6 Гц).

Промежуточное соединение 10

Метил 3-амино-3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)пропионат

[0127] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)пропионовой кислотой. ¹H NMR (CDCl₃): 6.78-6.88 (m, 3H), 4.76 (s, 1H), 4.34 (t, 1H, J=5 Гц), 3.80 (s, 3H), 3 66 (s, 3H), 2.62 (d, 2H, J=5 Гц), 1.82-1.92 (m, 8H), 1.58 (s, 2H).

Промежуточное соединение 11

Метил 3-амино-3-(3-бензоилокси-4-метокси-фенил)пропионат

[0128] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-бензоилокси-4-метокси-фенил)пропионовой кислотой. ¹H NMR (CDCl₃): 7.26-7.44 (m, 5Н), 6.82-6.93 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.31 (t, 1H, J=5 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.57 (d, 2H, J=5 Гц), 1.80 (d, 2H, J=5 Гц).

Промежуточное соединение 12

Метил 3-амино-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионат

[0129] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионовой кислотой. ¹H NMR (CDCl₃): 6.79-6.90 (m, 3H), 4.37 (q, 1H, J=5 Гц), 4.06 (q, 2H, J=5 Гц), 3.86 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.63 (d, 2H, J=5 Гц), 1.80 (s, 2H), 1.43 (t, 3H, J=5 Гц).

Промежуточное соединение 13

Метил 3-амино-3-(3-метокси-4-пропокси-фенил)пропионат

[0130] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-метокси-4-пропокси-фенил)пропионовой кислотой. ¹H NMR (CDCl₃): 6.77-6.86 (m, 3H), 4.32 (q, 1H, J=5 Гц), 3.87-3.95 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.62 (d, 2H, J=5 Гц), 1.76 (s, 2Н), 0.97 (t, 3H, J=6 Гц).

Промежуточное соединение 14

Метил 3-амино-3-(3-метокси-4-изопропокси-фенил)пропионат

[0131] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)-пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-метокси-4-изопропокси-фенил)пропионовой кислотой. ¹H NMR (CDCl₃): 6.82-6.89 (m, 3H), 4.44-4.51 (m, 1H), 4.35 (t, 1H, J=5 Гц), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.62 (d, 2H, J=5 Гц), 1.81 (s, 2H), 1.33 (d, 6H, J=5 Гц).

Промежуточное соединение 15

Метил 3-амино-3-(3-метокси-4-циклопентокси-фенил)пропионат

[0132] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)-пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-метокси-4-циклопентилокси-фенил)пропионовой кислотой. ¹H NMR (CDCl₃): 6.78-6.88 (m, 3H), 4.69-4.73 (m, 1H), 4.34 (t, 1H, J=5 Гц), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.62 (d, 2H, J=5 Гц), 1.75-1.92 (m, 8H), 1.58 (s, 2H).

Промежуточное соединение 16

Метил 3-амино-3-(3-метокси-4-бензилокси-фенил)пропионат

[0133] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-метокси-4-бензилокси-фенил)пропионовой кислотой. ¹H NMR (CDCl₃): 7.26-7.44 (m, 5H), 6.75-6.94 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.35 (t, 1H, J=5 Гц), 3.89 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.59 (d, 2H, J=5 Гц), 1.84 (d, 2H, J=5 Гц).

Промежуточное соединение 17

Метил 3-амино-3-фенилпропионат

[0134] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-фенил-пропионовой кислотой. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.23-7.36 (m, 5H), 4.41 (t, 1H, J=5 Гц), 3.67 (s, 3H), 2.66 (d, 2H, J=5 Гц), 1.84 (s, 2H).

Промежуточное соединение 18

Метил 3-амино-3-(4-хлорофенил)пропионат

[0135] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)-пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(4-хлорофенил)пропионовой кислотой. ¹H NMR (CDCl₃): 7.24-7.32 (m, 5H), 4.38 (t, 1H, J=5 Гц), 3.65 (s, 3H), 2.61 (d, 2H, J=5 Гц), 1.80 (s, 2H).

Промежуточное соединение 19

Метил 3-амино-3-(4-бензилоксифенил)пропионат

[0136] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(4-бензилоксифенил) пропионовой кислотой.

Промежуточное соединение 20

Метил 3-аминопропионат

[0137] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-аминопропионовой кислотой.

Промежуточное соединение 21

Метил 4-аминобутират

[0138] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)-пропионовая кислота была замещена 4-аминомасляной кислотой.

Промежуточное соединение 22

L-метил 2-амино-2-фенилацетат

[0139] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена L-2-амино-2-фенилуксусной кислотой.

Промежуточное соединение 23

D-метил 2-амино-2-фенилацетат

[0140] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)-пропионовая кислота была замещена D-2-амино-2-фенилуксусной кислотой.

Промежуточное соединение 24

L-фенилаланина метиловый эфир

[0141] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена L-фенилаланином. MS (m/z): 180 [М+1]⁺ .

Промежуточное соединение 25

Метил 3-амино-3-(3-метил-тиофен-2-ил)пропионат

[0142] 12.6 г 3-метил-тиофен-2-карбальдегида растворяли в 150 мл 95% спирта и добавляли 15.4 г уксуснокислого аммония при 45°С, затем добавляли 20.8 г малоната. Раствор перегоняли в течение 16 часов, затем охлаждали, отфильтровывали до получения осадка 3-амино-3-(3-метил-тиофен-2-ил)пропионовой кислоты.

[0143] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 15 мл безводного метанола. Раствор охлаждали в ванне с водно-солевой смесью до минус 10°С и медленно добавляли 2 мл SOCl₂, оставляли прореагировать в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляли 1.85 г 3-амино-3-(3-метил-тиофен-2-ил)пропионовой кислоты, оставляли прореагировать в течение 3 часов при комнатной температуре и перегоняли в течение 40 минут. После того как раствор выпаривали для удаления растворителя, добавляли 100 мл CHCl₃ и насыщенного NaHCO₃ и получали разделенные слои. Органический слой был последовательно промыт в 30 мл воды и насыщенном солевом растворе, высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения маслянистого осадка. MS (m/z): 200 [М+1]⁺.

Промежуточное соединение 26

Этил 3-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропионат

[0144] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 2.39 г 3-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропионовой кислоты и добавляли 15 мл безводного спирта. Раствор охлаждали в ванне с водно-солевой смесью до минус 10°С и медленно добавляли 2 мл SOCl₂, оставляли прореагировать в течение 3 часов при комнатной температуре и перегоняли в течение 40 минут. После того как раствор выпаривали для удаления растворителя, добавляли 100 мл CHCl₃ и насыщенного NaHCO₃ и получали разделенные слои. Органический слой был последовательно промыт в 30 мл воды и насыщенном солевом растворе, высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения маслянистого осадка. MS (m/z): 268 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение 27

Этил 3-амино-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионат

[0145] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 26 за исключением того, что 3-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионовой кислотой. MS (m/z): 268 [М+1]⁺.

Промежуточное соединение 28

3-Амино-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионитрил

[0146] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой, обратным холодильником и сушильной трубой, помещали 0.368 г 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионамида (приготовленного по способу, предложенному в литературе Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2669), добавляли 0.381 г p-толуенсулфонила хлорида и 5 мл сухого пиридина. Раствор оставляли прореагировать в течение 6 часов при 40°С и затем выпаривали для удаления растворителя, добавляли 30 мл этилацетата. Органический слой был последовательно промыт в 30 мл воды и насыщенном солевом растворе, высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения 0.285 г белого осадка, 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионитрила. ¹H NMR (CDCl₃): 7.85 (q, 2H, J=2 Гц), 7.40 (q, 2H, J=2 Гц), 7.08 (t, 2H, 1H=2 Гц), 6.83 (d, 1H, J=6 Гц), 5.63 (dd, 1H, J=5 Гц, J=7 Гц), 4.10 (q, 2H, J=6 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.84 (dd, 1H, J=7 Гц, J=12 Гц), 3.28 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1 46 (t, 3H, J=5 Гц).

[0147] Это вещество растворяли в 3 мл безводного метанола и 3 мл THF и добавляли 12 мл водного метиламина (25-30%). Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре, выпаривали для удаления метанола и THF и добавляли 20 мл CHCl₃ и 20 мл 2N соляной кислоты. Слой соляной кислоты удаляли. Значение рН раствора было доведено с помощью 5% гидроксида натрия до 8. Раствор экстрагировали 20 мл CHCl₃ дважды, затем органический слой был наслоен, промыт последовательно 20 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения 0.117 г белого осадка. ¹H NMR (CDCl₃-CD ₃OD): 6.96 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J=6 Гц), 6.83 (d, 1H, J=6 Гц), 4 71 (t, 1H, J=5 Гц), 4.13 (q, 2H, J=5 Гц), 3.87 (s, 3H), 2.81 (dd, 1H, J=7 Гц, J=12 Гц), 2.67 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.47 (t, 3H, J=5 Гц); MS (m/z): 221 [М+1]⁺.

Промежуточное соединение 29

3-Амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионитрил

[0148] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 28 за исключением того, что 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионамид был замещен 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионамидом.

Промежуточное соединение 30

3-Амино-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)пропионитрил

[0149] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 28 за исключением того, что 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионамид был замещен 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-бензоилокси-фенил)пропионамидом. ¹H NMR (CDCl₃-CD₃OD): 7.29-7.44 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J=6 Гц), 6.83 (d, 1H, J=6 Гц), 5.14 (s, 2H), 4.26 (t, 1H, J=5 Гц), 3.91 (s, 3H), 2.65-2.73 (m, 2H).

Промежуточное соединение 31

3-Амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропионитрил

[0150] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 28 за исключением того, что 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионамид был замещен 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропионамидом.

Промежуточное соединение 32

3-Амино-3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)пропионитрил

[0151] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 28 за исключением того, что 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионамид был замещен 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)пропионамидом.

Промежуточное соединение 33

3-Амино-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)пропионамид

[0152] 0.430 г 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)пропионамида (приготовленного по способу, предложенному в литературе Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2669) растворяли в 3 мл безводного метанола и 3 мл THF и добавляли 15 мл водного метиламина (25-30%). Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре, выпаривали для удаления метанола и THF и добавляли 30 мл ×2 CHCl ₃ для двойного экстрагирования. Органический слой наслаивали, последовательно промывали в 20 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным MgSO₄, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.181 г белого осадка. ¹Н NMR (CDCl₃-CD ₃OD): 7.31-7.44 (m, 5H), 6.96 (s, 1Н), 6.87 (d, 1H, J=6 Гц), 6.82 (d, 1H, J=6 Гц), 5.14 (s, 2H), 4.33-4.35 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.48-2.61 (m, 2H); MS (m/z): 301 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение 34

3-Амино-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-N-метил-пропионамид

[0153] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 33 за исключением того, что 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-бензилокси-фенил)пропионамид был замещен 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-бензилокси-фенил)-N-метил-пропионамидом.

Промежуточное соединение 35

3-Амино-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-N-этил-пропионамид

[0154] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 33 за исключением того, что 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-бензилокси-фенил)пропионамид был замещен 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-бензилокси-фенил)-N-этил-пропионамидом.

Промежуточное соединение 36

3-Амино-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-N-фенил-пропионамид

[0155] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 33 за исключением того, что 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-бензилокси-фенил)пропионамид был замещен 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-бензилокси-фенил)-N-фенил-пропионамидом.

Промежуточное соединение 37

3-Амино-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-бензил-пропионамид

[0156] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 33 за исключением того, что 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-бензилокси-фенил)пропионамид был замещен 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-бензил-пропионамидом.

Промежуточное соединение 38

3-Амино-3-(3-метокси-4-этоксифенил)пропан-1-ол

[0157] В100 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой, помещали 0.253 г промежуточного соединения 12, 20 мл THF, 10 мл воды и 0.114 г NaBH₄. Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре и затем добавляли 0.5N соляной кислоты и перемешивали в течение часа. Раствор выпаривали для удаления THF и доводили значение рН до 10. Добавляли 40 мл CHCl ₃. Полученный органический слой был промыт последовательно 20 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения белого осадка. ¹H NMR (CDCl ₃-CD₃OD): 6.89 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.06-4.14 (m, 3H), 3.70-3.80 (m, 1H), 1.87-2.01 (m, 1H), 1.44 (t, 3H, J=5 Гц); MS (m/z): 226 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение 39

3-Амино-3-(3-этокси-4-метоксифенил)пропан-1-ол

[0158] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 38 за исключением того, что промежуточное соединение 12 было заменено промежуточным соединением 7.

Промежуточное соединение 40

3-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовая кислота

[0159] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 6.3 г промежуточного соединения 16, добавляли 50 мл сухого DCM. Раствор охлаждали в ванне со льдом и добавляли 5.23 г BOC₂ O, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К раствору добавляли 0.5N соляную кислоту и доводили значение рН до 3. Добавляли 100 мл DCM и полученный органический слой был промыт последовательно 50 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения белого осадка, 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)метилпропионата.

[0160] 4.15 г 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)метилпропионата растворяли в 10 мл безводного метанола и 50 мл THF и добавляли 20 мл 1N раствора LiOH. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли 1N соляную кислоту, чтобы довести значение рН до 3. Полученный раствор экстрагировали 100 мл CHCl ₃, и полученный органический слой был промыт последовательно 50 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения 3.414 г белого осадка. ¹ H NMR (CDCl₃): 7.29-7.42 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=6 Гц), 6.82 (d, 1H, J=6 Гц), 5.12 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).

Промежуточное соединение 41

3-Амино-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-1-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он

[0161] В 100 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.401 г промежуточного соединения 40, 0.149 г ВТОН, добавляли 0.1 г пиперидина и 10 мл сухого THF. Раствор охлаждали в ванне со льдом и добавляли 0.227 г DCC, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Циклогексилмочевину удаляли путем фильтрации и выпаривали THF. Затем добавляли 70 мл CHCl₃ и органический слой был промыт последовательно насыщенным раствором NаНСО₃ , водой и насыщенным солевым раствором, высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения белого осадка.

[0162] Осадок растворяли в 6 мл DCM и 2 мл TFA, перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и значение рН доводили до 9 с помощью 5% раствора NaOH. Полученный раствор экстрагировали 70 мл CHCl₃. Органический слой был промыт последовательно водой и насыщенным солевым раствором, высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения 0.217 г до получения белого осадка. MS (m/z): 369 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение 42

3-Амино-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-N-N-диметилпропионамид

[0163] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 41 за исключением того, что пиперидин был замещен диметиламином.

Промежуточное соединение 43

3-Амино-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-N-N-диэтилпропионамид

[0200] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 41 за исключением того, что пиперидин был замещен диэтиламином.

Промежуточное соединение 44

3-Амино-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-N-метил-N-фенилпропионамид

[0201] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 41 за исключением того, что пиперидин был замещен N-метиланилином.

Промежуточное соединение 45

Трет-бутил 1-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-гидроксипропилкарбамат

[0202] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 2.6 г промежуточного соединения 40, добавляли 30 мл сухого THF и 1.68 г CDI. 10 мл раствора перемешивали всю ночь при комнатной температуре и затем по каплям добавляли к другому раствору, приготовленному путем растворения 1.73 г NaBH₄ в 20 мл THF и 30 мл воды. После смешивания раствор перемешивали в течение часа, доводили значение pH до 5 с помощью 1N соляной кислоты, затем до 8 с помощью насыщенного раствора Na₂CO₃. Добавляли 100 мл CHCl₃ и органический слой был вымыт последовательно водой и насыщенным солевым раствором, высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения 2.25 г белого осадка. ¹H NMR (CDCl₃): 7.22-7.44 (m, 5H), 6.75-6.85 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.87-4.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67-3.72 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).

Промежуточное соединение 46

Трет-бутил 1-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-йодопропилкарбамат

[0203] В 100 мл трехгорлую колбу, снабженную электромагнитной мешалкой, воронкой постоянного давления и трубой для ввода инертного газа, добавляли 0.655 г Ph₃P и 20 мл сухого DCM. Через десять минут добавляли 0.635 г йода и после перемешивания в течение 15 минут в полученную смесь добавляли 0.193 г имидазола. 0.387 г промежуточного соединения 45 растворяли в 10 мл сухого DCM и полученный раствор переносили в воронку постоянного давления, по каплям добавляли к указанной выше смеси, перегоняли в течение 3 часов. После охлаждения раствора органический слой был вымыт последовательно 5% тиосульфатом натрия дважды, водой и насыщенным солевым раствором, высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения 0.277 г белого осадка.

Промежуточное соединение 47

1-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-диметиламинопропиламин

[0204] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.249 г промежуточного соединения 46, добавляли 0.287 г диметиламина гидрохлорида, 0.956 г K₂CO₃ и 10 мл сухого DMF. Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре и затем добавляли 50 мл этилацетата и 100 мл воды. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO ₄, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.13 г осадка белого цвета, трет-бутил 1-(3-метокси-4-бензоилоксифенил)-3-диметиламинопропилкарбамата. ¹H NMR (CDCl₃): 7.28-7.46 (m, 5Н), 6.75-6.85 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.87-4.92 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.24-2.37 (m, 8H), 2.02 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).

[0205] Осадок растворяли в 3 мл DCM и 1 мл TFA, перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и доводили значение pH раствора до 9 с помощью 5% NaOH. Затем раствор экстрагировали с помощью 50 мл CHCl₃ и полученный органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.091 г осадка белого цвета.

Промежуточное соединение 48

1-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-диэтиламинопропиламин

[0206] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 47 за исключением того, что диметиламина гидрохлорид был замещен диэтиламином.

Промежуточное соединение 49

1-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-амино

[0207] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 47 за исключением того, что диметиламина гидрохлорид был замещен пиперидином.

Промежуточное соединение 50

Трет-бутил 1-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-гидроксипропилкарбамат

[0208] 2.39 г 3-амино-3-(3-этокси-4-метоксифенил)пропионовой кислоты (приготовленной по способу, предложенному в J. Med. Сhem. 1996, 39, 3238) и 0.4 г раствора NaOH растворяли в 20 мл воды и добавляли 10 мл THF. Раствор охлаждали в ледяной ванне и добавляли 2.616 г BOC₂O, перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляли 120 мл CHCl₃. Затем добавляли 1N соляную кислоту для доведения значения рН до 2. После разделения органический слой вымывался последовательно водой и насыщенным солевым раствором, был высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии и было получено 2.812 г осадка белого цвета. ¹H NMR (CDCl₃): 6.82 (t, 3H, J=3 Гц), 5.34 (t, 1H, J=3 Гц), 5.03 (d, 1H, J=3 Гц), 4.09 (q, 2H, J=5 Гц), 3.85 (s, 3H), 2.75-2.98 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 3H, J=5 Гц).

[0209] Осадок растворяли в 30 мл сухого THF и добавляли 1.62 г CDI, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор добавляли по каплям к другому раствору, приготовленному путем растворения 1.73 г NaBH₄ в 20 мл THF и 30 мл воды. После приготовления смеси ее перемешивали в течение часа, доводили значение pH до 5 с помощью 1N соляной кислоты, затем до 8 с помощью насыщенного раствора Na₂CO₃. Добавляли 100 мл CHCl₃ и органический слой вымывался последовательно водой и насыщенным солевым раствором, был высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии и был получен осадок белого цвета. ¹ Н NMR (CDCl₃): 6.83 (d, 3H, J=5 Гц), 4.94 (d, 1H, J=6 Гц), 4.82 (s, 1Н), 4.10 (q, 2H, J=5 Гц), 3.86 (s, 3H), 3.70 (dd, 2H, J=3 Гц, J=6 Гц), 2.05 (d, 1H, J=6 Гц), 1.81 (dd, 2H, J=6 Гц, J=10 Гц), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 3H, J=5 Гц).

Промежуточное соединение 51

Трет-бутил 1-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-йодпропилкарбамат

[0210] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 46 за исключением того, что промежуточное соединение 45 было заменено промежуточным соединением 50.

Промежуточное соединение 52

1-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-метокси-1-пропиламин

[0211] 0.435 г промежуточного соединения 51 растворяли в 10 мл безводного метанола и затем добавляли 0.162 г метоксида натрия и 0.03 г йодида тетрабутиламмония. Раствор перегоняли в течение 6 часов. После охлаждения добавляли 50 мл этилацетата и 10 мл воды. Органический слой последовательно вымывался водой и насыщенным солевым раствором, был высушен над безводным MgSO ₄, отфильтрован, выпарен и получен осадок. Осадок растворяли в 63 мл DCM и 2 мл TFA, перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Раствор выпаривали и доводили значение pH до 9 с помощью 5% NaOH. Добавляли 50 мл CHCl₃ для экстрагирования раствора, и полученный органический слой вымывался последовательно насыщенным раствором NaHCO₃, водой и насыщенным солевым раствором, был высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен и был получен осадок белого цвета. MS (m/z): 240 [М+1] ⁺.

Промежуточное соединение 53

4-Трет бутоксикарбонилтиофен 3-карбоновая кислота

[0212] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 15.4 г промежуточного соединения 3, добавляли 1.22 г DMAP, 40 мл трет-бутилового спирта, добавляли 18 мл сухого TEA и 40 мл DCM, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и добавляли 200 мл CHCl₃ и 50 мл воды. Органический слой последовательно вымывался с помощью 1N соляной кислоты, воды и насыщенного солевого раствора, был высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен и был получен осадок.

Промежуточное соединение 54

Трет-бутил 4-гидроксиметил-тиофен-3-карбоксилат

[0213] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 13.856 г промежуточного соединения 53, добавляли 150 мл сухого THF и 15.552 г CDI, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор добавляли по каплям к другому раствору, приготовленному путем растворения 15.96 г NaBH₄ в 90 мл THF и 130 мл воды, перемешивали в течение 30 минут. Добавляли 1N соляную кислоту для доведения значения pH до 5, THF выпаривали и раствор экстрагировали с помощью 200 мл CHCl₃. Органический слой вымывался последовательно насыщенным раствором NaHCO₃, 1N соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, был высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии и было получено 13.74 г осадка. ¹ H NMR (CDCl₃): 8.03 (d, 1H, J=3 Гц), 7.17 (d, 1H, J=3 Гц), 4.70 (s, 2H), 1.58 (s, 9H).

Промежуточное соединение 55

Трет-бутил 4-йодметилтиофен-3-карбоксилат

[0214] В 500 мл трехгорлую колбу, снабженную электромагнитной мешалкой, воронкой постоянного давления и трубкой для ввода инертного газа, помещали 10.492 г Ph₃P и 240 мл сухого DCM. Через десять минут добавляли 10.172 г йода, перемешивали в течение 15 минут и к полученной смеси добавляли 3.094 г имидазола. 3.428 г промежуточного соединения 54 растворяли в 80 мл сухого DCM и полученный раствор переносили в воронку постоянного давления, по каплям добавляли указанную выше смесь, перегоняли в течение часа. После охлаждения раствора органический слой был вымыт последовательно 5% тиосульфатом натрия дважды, водой и насыщенным солевым раствором, высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения 3.556 г маслянистого осадка.

Промежуточное соединение 56

1-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-метилтио-1-пропанамин

[0215] 0.435 г промежуточного соединения 51 растворяли в 10 мл безводного DMF и добавляли 0.210 г метоксида натрия и 0.03 г йодида тетрабутиламмония. Раствору давали прореагировать в течение 4 часов при 70°С. После охлаждения добавляли 50 мл этилацетата и 30 мл воды. Органический растворитель был вымыт последовательно с помощью 50 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен, и был получен осадок. Осадок растворяли в 63 мл DCM и 2 мл TFA, перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Раствор выпаривали и значение pH доводили до 9 с помощью 5% NaOH. Добавляли 50 мл CHCl₃ для экстрагирования, полученный органический слой был вымыт последовательно насыщенной NaHCO₃, водой и насыщенным солевым раствором, высушен над безводным MgSO ₄, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии, и был получен осадок белого цвета, MS (m/z): 256 [М+1]⁺ .

Промежуточное соединение 57

1-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-метилсулфинил-1-пропанамин

[0216] 0.128 г промежуточного соединения 56 растворяли в 10 мл безводного метанола и добавляли 0.50 мл 30% Н₂ O₂. Раствору давали прореагировать в течение 4 часов при комнатной температуре. Затем добавляли 50 мл этилацетата и 30 мл воды. Полученный органический слой был промыт последовательно водой и насыщенным солевым раствором, высушен над безводным MgSO ₄, отфильтрован, выпарен, и был получен осадок белого цвета. MS (m/z): 272 [М+1]⁺.

Промежуточное соединение 58

3-ВОС-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропан-1-ол

[0217] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 6.3 г промежуточного соединения 39, добавляли 3 мл TEA и 50 мл сухого DCM. Раствор охлаждали в ванне со льдом и добавляли 4.53 г ВОС₂O, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли 0.5N соляную кислоту для доведения значения pH до 3 и затем добавляли 100 мл DCM. Органический растворитель был вымыт последовательно 50 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен и было получено патентуемое вещество.

Промежуточное соединение 59

3-ВОС-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропионалдегид

[0218] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 3.2 г промежуточного соединения 59, добавили 5.8 г MnO₂ и 50 мл безводной уксусной кислоты. Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре, отфильтровывали, выпаривали для удаления растворителя. Затем добавляли 100 мл DCM. Органический растворитель был вымыт последовательно с помощью 50 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен и было получено патентуемое вещество.

Промежуточное соединение 60

3-ВОС-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропионалдегид оксима метиловый эфир

[0219] В 100 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 1.3 г промежуточного соединения 59, добавляли 0.8 г NH₂OMe HCl, 2.2 г порошка NaHCO₃ и 50 мл безводного спирта. Раствор перемешивали и перегоняли в течение 3 часов, отфильтровывали, выпаривали для удаления растворителя. Затем добавляли 100 мл DCM. Органический растворитель был вымыт последовательно с помощью 50 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен и было получено патентуемое вещество.

Промежуточное соединение 61

3-Амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропиональдегид оксима метиловый эфир

[0220] В 100 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.5 г промежуточного соединения 60 и добавляли 10 мл 30% TEA/DCM. Раствор перемешивали в течение часа и выпаривали для удаления растворителя. Затем добавляли 30 мл DCM. Органический растворитель был вымыт последовательно с помощью 10 мл насыщенного раствора NaHCO₃, водой и насыщенным солевым раствором, высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен и было получено патентуемое вещество.

Промежуточное соединение 62

3-ВОС-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)бутан-2-ол

[0221] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и трубкой для подведения азота, добавляли 1.6 г промежуточного соединения 59 и 25 мл сухого THF. Раствор охлаждали в ванне со льдом и добавляли 10 мл 1М MeMgl/эфира. После перемешивания в течение 3 часов добавляли 1N раствор хлорида аммония. Затем добавляли 30 мл DCM, отфильтровывали. Органический растворитель был вымыт последовательно с помощью 50 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен и было получено патентуемое вещество.

Промежуточное соединение 63

3-ВОС-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)бутан-2-он

[0222] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 59 из 3-ВОС-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)бутан-2-ола.

Промежуточное соединение 64

3-Амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)бутан-2-ол

[0223] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 61 из 3-ВОС-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)бутан-2-ола.

Промежуточное соединение 65

3-Амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)бутан-2-он трифтор-ацетат

[0224] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 61 из 3-ВОС-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)бутан-2-она.

Промежуточное соединение 66

3-Амино-3-(4-пиридил)метилпропионат

[0225] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 из 3-амино-3-(4-пиридил)пропионовой кислоты.

[0226] Примеры

Пример 1

Метил 3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0227] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.12 г промежуточного соединения 6, добавляли 0.077 г промежуточного соединения 3 и 10 мл сухого THF. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем добавляли 0.1 г CDI, перегоняли в течение 6 часов, выпаривали для удаления растворителя. Добавляли 40 мл этилацетата, и полученный органический слой вымывался последовательно насыщенным раствором NaHCO₃, водой, 1N соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, затем он был высушен над безводным MgSO ₄, затем его отфильтровывали, выпаривали и получали 0.142 г осадка. ¹H NMR (CDCl₃): 7.78 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (t, 1H, J=2 Гц), 6.80 (t, 1H, J=3 Гц), 5.70 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.64 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).

Пример 2

Метил 3-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0228] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 7. ¹H NMR (CDCl₃): 7.77 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J=6 Гц), 6.79 (t, 1H, J=6 Гц), 5.68 (dd, 1H, J=6 Гц, J=8 Гц), 4.08 (q, 2H, J=5 Гц), 3.82 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H, J=6 Гц, J=12 Гц), 1.44 (1, 3H, J=5 Гц).

Пример 3

Метил 3-(3-пропокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0229] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 8. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.76 (s, 2Н), 7.07 (s, 1Н), 7.05 (d, 1Н, J=6 Гц), 6.79 (t, 1Н, J=6 Гц), 5.68 (dd, 1Н, J=6 Гц, J=8 Гц), 3.96 (t, 2H, J=5 Гц), 3.81 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H, J=6 Гц, J=12 Гц), 1.81-1.86 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J=5 Гц).

Пример 4

Метил 3-(3-изопропокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-c]пиррол-5(6H)-ил)пропионат

[0230] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 9. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.77 (s, 2Н), 7.11 (s, 1Н), 7.05 (d, 1Н, J=5 Гц), 6.80 (t, 1Н, J=6 Гц), 5.68 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.48-4.57 (m, 1H), 3.83 (s, 3Н), 3.72 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.35 (d, 6H, J=5 Гц).

Пример 5

Метил 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0231] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 10. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.77 (s, 2Н), 7.10 (s, 1Н), 7.03 (d, 1Н, J=6 Гц), 6.78 (t, 1Н, J=6 Гц), 5.68 (dd, 1Н, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.73-4.77 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.51-1.97 (m, 8H).

Пример 6

Метил 3-(3-бензоилокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0232] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 11. ¹H NMR (CDCl₃): 7.76 (s, 2H), 7.21-7.43 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J=6 Гц), 6.81 (t, 1Н, J=6 Гц), 5.63 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.13 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.61 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).

Пример 7

Метил 3-(3-метокси-4-этокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0233] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 12. ¹H NMR (CDCl₃): 7.77 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=6 Гц), 6.79 (t, 1H, J=6 Гц), 5.68 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.05 (q, 2H, J=5 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.42 (t, 3H, J=5 Гц).

Пример 8

Метил 3-(3-метокси-4-пропокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0234] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 13. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.77 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=6 Гц), 6.79 (d, 1H, J=6 Гц), 5.68 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 3.93 (t, 2H, J=5 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.74 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.64 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.81-1.86 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J=5 Гц).

Пример 9

Метил 3-(3-метокси-4-изопропокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0235] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 14. ¹H NMR (CDCl₃): 7.77 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=6 Гц, 6.80 (d, 1H, J=6 Гц), 5.68 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.44-4.53 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.33 (d, 6H, J=5 Гц).

Пример 10

Метил 3-(3-метокси-4-циклопентилокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0236] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 15. ¹H NMR (CDCl₃): 7.77 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=6 Гц), 6.79 (t, 1H, J=6 Гц), 5.68 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.69-4.72 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.55-1.91 (m, 8H).

Пример 11

Метил 3-(3-метокси-4-бензоилокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0237] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 16. ¹H NMR (CDCl₃): 7.77 (s, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=6 Гц), 6.80 (t, 1H, J=6 Гц), 5.68 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).

Пример 12

Метил 3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)-3-фенилпропионат

[0238] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 17. ¹H NMR (CDCl₃): 7.79 (s, 2H), 7.51 (d, 2H, J=5 Гц), 7.26-7.35 (m, 3H), 5.78 (dd, 1H, J=4 Гц, J=5 Гц), 3.75 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.65 (s, 3H), 3.23 (dd, 1H, J=4 Гц, J=12 Гц).

Пример 13

Метил 3-(4-хлорофенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0239] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 18. ¹H NMR (CDCl₃): 7.78 (s, 2H), 7.44 (d, 2H, J=6 Гц), 7.28 (d, 2H, J=6 Гц), 5.72 (dd, 1H, J=5 Гц, J=7 Гц), 3.66 (dd, 1H, J=7 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.23 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).

Пример 14

Метил 3-(4-бензилоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0240] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 19. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.76 (s, 2H), 7.26-7.46 (m, 7H), 7.02 (d, 2H, J=6 Гц), 5.72 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.02 (s, 2H), 3.72 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).

Пример 15

Метил 3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0241] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 20. ¹H NMR (CDCl₃): 7.84 (s, 2H), 3.94 (d, 2H, J=31 Гц), 3.69 (s, 3H), 2.71 (d, 2H, J=3 Гц).

Пример 16

Метил 4-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)бутират

[0242] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 21. ¹H NMR (CDCl₃ ): 7.83 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.38 (d, 2H, J=3 Гц), 2.01 (d, 2H, J=3 Гц).

Пример 17

L-метил 2-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)-2-фенилацетат

[0243] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 22. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.84 (s, 2H), 7.32-7.53 (m, 5H), 5.94 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).

Пример 18

D-метил 2-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)-2-фенилацетат

[0244] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 23. ¹H NMR (CDCl₃): 7.84 (s, 2H), 7.32-7.53 (m, 5H), 5.94 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).

Пример 19

L-метил 2-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)-3-фенилпропионат

[0245] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 24. MS (m/z): 316 [M+1] ⁺.

Пример 20

Метил 3-(3-метил-тиофен-2-ил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0246] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 25. MS (m/z): 336 [M+1] ⁺.

Пример 21

Этил 3-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0247] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 26. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.78 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J=6 Гц), 6.81 (d, 1H, J=6 Гц), 5.69 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.07-4.13 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.20 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.46 (t, 3H, J=5 Гц), 1.17 (t, 3H, J=5 Гц).

Пример 22

Этил 3-(3-метокси-4-этокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0294] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 27. ¹H NMR (CDCl₃): 7.78 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J=6 Гц), 6.81 (d, 1H, J=6 Гц), 5.69 (dd, 1H, J=4 Гц, J=8 Гц), 4.04-4.12 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.20 (dd, 1H, J=4 Гц, J=12 Гц), 1.44 (t, 3H, J=5 Гц), 1.17 (t, 3H, J=5 Гц).

Пример 23

Метил 3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0295] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.239 г промежуточного соединения 6, добавляли 0.199 г промежуточного соединения 5 и 10 мл сухого THF. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем добавляли 0.26 г CDI, перегоняли в течение 3 часов. Раствор выпаривали для удаления растворителя. Добавляли 50 мл этилацетата и полученный органический слой последовательно промывали насыщенным NaHCO₃, водой, 1N соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, отфильтровывали, выпаривали и получали 0.379 г 3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(1-нитро-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)метилпропионата. Осадок растворяли в 10 мл ацетона и добавляли 0.781 г гидросульфита натрия (Na₂S₂O₄) и 10 мл воды, перегоняли в течение 10 минут. После охлаждения раствора добавляли 20 мл воды и экстрагировали 20 мл ×3 этилацетата трижды. Органический слой наслаивался, последовательно промывался водой и насыщенным солевым раствором, затем был высушен над безводным MgSO₄, отфильтрован, выпарен и очищен способом колонной хроматографии и было получено 0.079 г осадка желтого цвета. ¹H NMR (CDCl₃): 7.08 (s, 1Н), 7.07 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J=6 Гц), 5.65 (dd, 1H, J=5Гц, J=8 Гц), 5.30 (brs, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.66 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).

Пример 24

Метил 3-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен [3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0296] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 7. ¹H NMR (CDCl₃): 7.08 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J=6 Гц), 5.63 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.23 (brs, 2H), 4.10 (q, 2H, J=5 Гц), 3.84 (s, 3H), 3.70 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.64 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.45 (t, 3H, J=5 Гц).

Пример 25

Метил 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[030] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 10. ¹H NMR (CDCl₃): 7.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J=6 Гц), 5.63 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.22 (brs, 2H), 4.75-4.79 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.66 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.58-1.96 (m, 8H).

Пример 26

Метил 3-(3-метокси-4-этокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[031] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 12. ¹H NMR (CDCl₃): 7.05 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J=6 Гц), 5.63 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.23 (brs, 2H), 4.05 (q, 2H, J=5 Гц), 3.86 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.67 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.42 (1,3H, J=5 Гц).

Пример 27

Метил 3-(3-метокси-4-пропокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[032] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 13. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.06 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J=6 Гц), 5.63 (dd, 1H, J=5 Гц, J=7 Гц), 5.21 (brs, 2H), 3.93 (t, 2H, J=5 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H, J=7 Гц, J=12 Гц), 3.65 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.81-1.86 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J=5 Гц).

Пример 28

Метил 3-(3-метокси-4-бензоилокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[033] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 16. ¹H NMR (CDCl₃): 7.28-7.41 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J=6 Гц), 5.62 (dd, 1H, J=4 Гц, J=7 Гц), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H, J=7 Гц, J=12 Гц), 3.64 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H, J=4 Гц, J=12 Гц).

Пример 29

L-метил 2-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)-2-фенилацетат

[034] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 22. ¹Н NMR (CDCl₃-CD₃OD): 7.34-7.50 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).

Пример 30

D-метил 2-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)-2-фенилацетат

[035] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 23. ¹Н NMR (CDCl₃-CD₃OD): 7.33-7.50 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).

Пример 31

Метил 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-(1-ацетиламино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[036] В 25 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.047 г 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)метилпропионата, добавляли 0.03 г DMAP и 3 мл уксусного ангидрида. Раствор перемешивали при 40°С в течение 3 часов, выпаривали для удаления растворителя, очищали способом колонной хроматографии и получали осадок белого цвета. ¹H NMR (CDCl₃): 8.88 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J=5 Гц), 7.06 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=5 Гц), 6.90 (d, 1H, J=6 Гц), 5.64 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.74-4.77 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.65 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.58-1.97 (m, 8H); MS (m/z): 487 [M+1]⁺.

Пример 32

Метил 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-(1-метиламино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[037] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой, помещали 0.089 г 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)метилпропионата, 0.5 мл йодометана, 5 мл безводного метанола и 5 мл ацетона. Раствор перемешивали при 60°С в течение 48 часов, выпаривали для удаления растворителя, очищали способом колонной хроматографии и получали осадок белого цвета. MS (m/z): 457 [М-1]⁺ .

Пример 33

3-(3-Метокси-4-этокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил

[038] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.066 г промежуточного соединения 28, 0.046 г промежуточного соединения 3 и 10 мл сухого THF. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли 0.06 г CDI, перегоняли в течение 6 часов. Затем растворитель выпаривали и добавляли 40 мл этилацетата. Полученный органический слой промывали последовательно насыщенным раствором NaHCO ₃, водой, 1N соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.07 г осадка белого цвета. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.85 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=6 Гц), 6.83 (d, 1H, J=6 Гц), 5.56 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.09 (q, 2H, J=5 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.81 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.25 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.46 (t, 3H, J=5 Гц).

Пример 34

3-(3,4-Диметоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил

[039] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 33 за исключением того, что промежуточное соединение 28 было заменено промежуточным соединением 29. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.85 (s, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 6.83 (t, 1H, J=6 Гц), 5.57 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.26 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).

Пример 35

3-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил

[0310] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 33 за исключением того, что промежуточное соединение 28 было заменено промежуточным соединением 30. ¹H NMR (CDCl₃): 7.84 (s, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J=6 Гц), 6.82 (t, 1H, J=6 Гц), 5.54 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.13 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.22 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц); MS (m/z): 441 [M+Na]⁺ .

Пример 36

3-(3-Этокси-4-метоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил

[0311] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 33 за исключением того, что промежуточное соединение 28 было заменено промежуточным соединением 31. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.84 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=6 Гц), 5.55 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.09 (q, 2H, J=5 Гц), 3.84 (s, 3H), 3.80 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.25 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.45 (t, 3H, J=5 Гц).

Пример 37

3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил

[0312] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 33 за исключением того, что промежуточное соединение 28 было заменено промежуточным соединением 32. ¹H NMR (CDCl₃): 7.86 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J=6 Гц), 6.81 (t, 1H, J=6 Гц), 5.56 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.74-478 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.24 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.60-1.99 (m, 8Н).

Пример 38

3-(3-Метокси-4-этоксифенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил

[0313] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.264 г промежуточного соединения 28, добавляли 0.239 г промежуточного соединения 5 и 10 мл сухого THF. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли 0.3126 г CDI, перегоняли в течение 6 часов. Затем выпаривали растворитель и добавляли 50 мл этилацетата. Полученный органический слой последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO₃, водой, 1N соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, затем он был высушен над безводным MgSO ₄, отфильтрован, выпарен и было получено 0.415 г 3-(3-метокси-4-этокси-фенил)-3-(1-нитро-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-c]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрила.

[0314] Осадок растворяли в 10 мл ацетона и добавляли 0.901 г гидросульфита натрия (Na₂S₂O ₄) и 10 мл воды, перегоняли в течение 10 минут. После охлаждения раствора добавляли 20 мл воды и экстрагировали 20 мл ×3 этилацетата трижды. Органический слой наслаивали, промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, отфильтровывали, выпаривали, очищали методом колонной хроматографии и получали 0.129 г осадка желтого цвета. ¹H NMR (CDCl₃): 7.04 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=5 Гц, 6.91 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=6 Гц), 5.50 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.28 (brs, 2H), 4.07 (q, 2H, J=5 Гц), 3.86 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.22 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.44 (t, 3H, J=5 Гц).

Пример 39

3-(3,4-Диметокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил

[0315] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 38 за исключением того, что промежуточное соединение 28 было заменено промежуточным соединением 29. ¹H NMR (CDCl₃): 7.02 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J=6 Гц), 5.49 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.31 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.22 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).

Пример 40

3-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил

[0316] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 38 за исключением того, что промежуточное соединение 28 было заменено промежуточным соединением 30. ¹H NMR (CDCl₃): 7.28-7.41 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, 1H, J=6 Гц), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=6 Гц), 5.47 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.26 (brs, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.20 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).

Пример 41

3-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил

[0317] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 38 за исключением того, что промежуточное соединение 28 было заменено промежуточным соединением 31. ¹H NMR (CDCl₃-CD₃OD): 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=6 Гц), 5.49 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.09 (q, 2H, J=5 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.80 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.26 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.46 (t, 3H, J=5 Гц).

Пример 42

3-(3-Циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил

[0318] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 38 за исключением того, что промежуточное соединение 28 было заменено промежуточным соединением 32. ¹H NMR (CDCl₃): 7.05 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J=6 Гц), 6.91 (s, 1H), 6.81 (t, 1H, J=6 Гц), 5.49 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.29 (brs, 2H), 4.74-4.77 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.22 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.60-1.96 (m, 8H).

Пример 43

3-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионамид

[0319] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.12 г промежуточного соединения 33, добавляли 0.062 г промежуточного соединения 3 и 10 мл сухого DMF. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли 0.07 г CDI, давали прореагировать при 70°С в течение 6 часов. Затем к раствору добавляли 100 мл воды и 50 мл CHCl₃ для экстрагирования раствора. Полученный органический слой последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO₃, водой, 1N соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.122 г осадка белого цвета. ¹H NMR (CDCl ₃): 7.77 (s, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=6 Гц), 6.79 (d, 1H, J=6 Гц), 5.72 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.65 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.02 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).

Пример 44

N-метил 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионамид

[0320] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 43 за исключением того, что промежуточное соединение 33 было заменено промежуточным соединением 34. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.80 (s, 2H), 7.29-7.42 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=6 Гц), 6.81 (d, 1H, J=6 Гц), 5.73 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.00 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 2.70 (s, 3H).

Пример 45

N-этил 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионамид

[0321] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 43 за исключением того, что промежуточное соединение 33 было заменено промежуточным соединением 35. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.76 (s, 2Н), 7.26-7.41 (m, 5Н), 7.10 (s, 1Н), 7.00 (d, 1Н, J=6 Гц), 6.79 (d, 1Н, J=6 Гц), 5.73 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.12 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.15-3.23 (m, 2H), 2.94 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 0.97 (t, 3H, J=6 Гц).

Пример 46

N-фенил 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионамид

[0322] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 43 за исключением того, что промежуточное соединение 33 было заменено промежуточным соединением 36. MS (m/z): 511 [М-1]⁺.

Пример 47

N-бинзил-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионамид

[0323] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 43 за исключением того, что промежуточное соединение 33 было заменено промежуточным соединением 37. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.72 (s, 2Н), 7.06-7.16 (m, 7Н), 6.79 (d, 1Н, J=6 Гц), 5.91 (s, 1Н), 5.77 (dd, 1Н, J=3 Гц, J=5 Гц), 4.45 (dd, 1Н, J=3 Гц, J=7 Гц), 4.28 (dd, 1H, J=3 Гц, J=7 Гц), 4.08 (q, 2H, J=3 Гц), 3.83 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H, J=5 Гц, J=7 Гц), 3.04 (dd, 1H, J=3 Гц, J=7 Гц), 1.43 (t, 3H, J=3 Гц).

Пример 48

5-(1-(3-Метокси-4-этокси-фенил)-3-гидроксипропил)-5Н-тиофен[3,4-с]пиррол-4,6-дион

[0324] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.045 г промежуточного соединения 38, добавляли 0.031 г промежуточного соединения 3 и 10 мл сухого THF. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли 0.04 г CDI, перегоняли в течение 6 часов. Раствор выпаривали для удаления растворителя и экстрагировали с помощью 40 мл CHCl₃. Полученный органический слой последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO₃ , водой, 1N соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.042 г осадка белого цвета. ¹H NMR (CDCl₃): 7.78 (s, 2Н), 7.12 (s, 1Н), 7.08 (d, 1H, J=6 Гц), 6.81 (d, 1H, J=6 Гц), 5.47 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.07 (q, 2Н, J=5 Гц), 3.87 (s, 3H), 3.65-3.73 (m, 2Н), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.47-2.55 (m, 1H), 1.44 (t, 3H, J=5 Гц).

Пример 49

5-(1-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-гидроксипропил)-5Н-тиофен[3,4-с]пиррол-4,6-дион

[0325] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 48 за исключением того, что промежуточное соединение 38 было заменено промежуточным соединением 39. MS (m/z): 362 [M+1]⁺.

Пример 50

5-(1-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-оксо-3-(пиперидин-1-ил)пропил)-5Н-тиофен[3,4-с]пиррол-4,6-дион

[0326] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.21 г промежуточного соединения 41, добавляли 0.088 г промежуточного соединения 3 и 10 мл сухого THF. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли 0.148 г CDI, перегоняли в течение 6 часов. Раствор выпаривали для удаления растворителя и экстрагировали с помощью 70 мл CHCl₃. Полученный органический слой последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO₃, водой, 1N соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.27 г осадка. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.74 (s, 2Н), 7.26-7.41 (m, 5Н), 7.13 (s, 1Н), 7.03 (d, 1Н, J=6 Гц), 6.80 (d, 1H, J=6 Гц), 5.76 (dd, 1H, J=4 Гц, J=8 Гц), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.41-3.51 (m, 4H), 3.03 (dd, 1H, J=4 Гц, J=12 Гц), 1.47-1.60 (m, 6H).

Пример 51

N,N-диметил 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионамид

[0327] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 50 за исключением того, что промежуточное соединение 41 было заменено промежуточным соединением 42. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.75 (s, 2Н), 7.27-7.42 (m, 5Н), 7.14 (s, 1Н), 7.04 (d, 1Н, J=6 Гц), 6.81 (d, 1Н, J=6 Гц), 5.77 (dd, 1Н, J=4 Гц, J=8 Гц), 5.13 (s, 2Н), 3.89 (s, 3Н), 3.86 (dd, 1Н, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.03 (s, 3Н), 3.00 (dd, 1Н, J=4 Гц, J=12 Гц), 2.90 (s, 3Н).

Пример 52

N,N-диэтил 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионамид

[0328] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 50 за исключением того, что промежуточное соединение 41 было заменено промежуточным соединением 43. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.75 (s, 2Н), 7.27-7.42 (m, 5Н), 7.14 (s, 1Н), 7.04 (d, 1Н, J=6 Гц), 6.81 (d, 1Н, J=6 Гц), 5.80 (dd, 1Н, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.26-3.37 (m, 4H), 3.01 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.17 (t, 3H, J=6 Гц), 1.02 (t, 3H, J=6 Гц).

Пример 53

N-метил-N-фенил 3-(3-метокси-4-бензилокси фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионамид

[0329] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 50 за исключением того, что промежуточное соединение 41 было заменено промежуточным соединением 44. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.74 (s, 2Н), 7.15-7.44 (m, 10Н), 6.93 (s, 1Н), 6.83 (d, 1Н, J=6 Гц), 6.72 (d, 1Н, J=6 Гц), 5.70 (dd, 1Н, J=4 Гц, J=8 Гц), 5.08 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц, 3.19 (s, 3H), 2.84 (dd, J=4 Гц, J=12 Гц).

Пример 54

5-(1-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-диметиламино-пропил)-5Н-тиофен[3,4-с]пиррол-4,6-дион

[0330] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.076 г промежуточного соединения 47, добавляли 0.038 г промежуточного соединения 3 и 10 мл сухого THF. Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре и добавляли 0.095 г CDI, перегоняли в течение 6 часов. Раствор выпаривали для удаления растворителя и экстрагировали с помощью 50 мл этилацетата. Полученный органический слой последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO₃, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии, получали 0.047 г осадка. ¹H NMR (CDCl₃): 7.76 (s, 2H), 7.26-7.43 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=3 Гц), 6.81 (d, 1H, J=4 Гц), 5.28 (dd, 1H, J=3 Гц, J=4 Гц), 5.12 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 8H); MS (m/z): 451 [М+1]⁺.

Пример 55

5-(1-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-диэтиламино-пропил)-5Н-тиофен[3,4-с]пиррол-4,6-дион

[0331] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 54 за исключением того, что промежуточное соединение 47 было заменено промежуточным соединением 48. MS (m/z): 479 [M+1]⁺.

Пример 56

5-(1-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропил)-5Н-тиофен[3,4-с]пиррол-4,6-дион

[0332] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 54 за исключением того, что промежуточное соединение 47 было заменено промежуточным соединением 49. MS (m/z): 491 [M+1]⁺.

Пример 57

3-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с] пиррол-5(6Н)-ил) пропионовая кислота

[0333] 0.78 г 3-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)метилпропионата (приготовленного по способу Примера 2) растворяли в 10 мл THF и добавляли раствора 10 мл 1N LiOH. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли 1N соляную кислоту для доведения значения pH до 1. Полученный раствор экстрагировали 70 мл этилацетата и полученный органический слой промывали последовательно 30 мл воды и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, отфильтровывали, выпаривали и получали 0.71 г 4-((2-карбоксил-1-(3-этокси-4-метоксифенил)этил)аминоформил)тиофен-3-карбоновой кислоты. ¹H NMR (CDCl₃): 8.23 (d, 1H, J=2 Гц), 8.11 (d, 1H, J=2 Гц), 6.86 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J=6 Гц), 6.72 (t, 1H, J=6 Гц), 5.38 (dd, 1H, J=5 Гц, J=6 Гц), 3.97 (q, 2H, J=5 Гц), 3.72 (s, 3H), 2.84 (dd, 1H, J=6 Гц, J=12 Гц), 2.73 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.31 (t, 3H, J=5 Гц); MS (m/z): 392 [М-1]⁺.

[0334] 0.296 г 4-((2-карбоксил-1-(3-этокси-4-метоксифенил)этил)аминоформил)тиофен-3-карбоновой кислоты растворяли в 10 мл сухого THF и добавляли 0.243 г CDI, перегоняли в течение 6 часов. Растворитель выпаривали и добавляли 70 мл этилацетата и 20 мл 1N соляной кислоты. Полученный органический слой промывали последовательно 1N соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.147 г осадка. ¹Н NMR (CDCl₃ ): 7.67 (s, 2H), 7.37 (d, 1H, J=3 Гц), 7.07 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=6 Гц), 6.77 (d, 1H, J=6 Гц), 5.65 (s, 1H), 4.08 (q, 2H, J=5 Гц), 3.82 (s, 3H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.07-3.10 (m, 1H), 1.44 (t, 3H, J=5 Гц); MS (m/z): 374 [М-1]⁺.

Пример 58

3-(3-Метокси-4-этокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионовая кислота

[0335] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 57 за исключением того, что 3-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)метилпропионат (приготовленный по способу Примера 2) был замещен 3-(3-метокси-4-этокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)метилпропионатом (приготовленным по способу Примера 7). MS (m/z): 374 [M-1] ⁺.

Пример 59

3-(3-Метокси-4-этокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)-N-гидроксипропионамид

[0336] В 100 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.375 г 3-(3-метокси-4-этокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионовой кислоты, добавляли 0.149 г ВТОН и 10 мл сухого THF. Раствор охлаждали в ванне со льдом и добавляли 0.227 г DCC. Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре и фильтрованием удаляли циклогексилмочевину до получения фильтрата. Растворяли 0.139 г гидроксилина гидрохлорида и 0.252 г NaHCO₃ в 5 мл воды и полученный раствор добавляли к указанному фильтрату. Смесь перемешивали в течение 5 минут и выпаривали, добавляли 1N соляную кислоту для доведения значения pH до 4. Затем раствор экстрагировали 70 мл CHCl ₃ и органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO ₄, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.09 г осадка белого цвета. MS (m/z): 389 [M-1]⁺.

Пример 60

3-(3-Метокси-4-этокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионамид

[0337] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 59 за исключением того, что гидроксиламина гидрохлорид был замещен гидразин гидратом. MS (m/z): 779 [2М+1] ⁺.

Пример 61

5-(1-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-метокси-пропил)-5Н-тиофен[3,4-с]пиррол-4,6-дион

[0338] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.085 г промежуточного соединения 52, добавляли 0.055 г промежуточного соединения 3 и 10 мл сухого THF. Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре и добавляли 0.1 г CDI, перегоняли в течение 6 часов. Раствор выпаривали для удаления растворителя и экстрагировали 40 мл этилацетата. Полученный органический слой промывали последовательно насыщенным раствором NaHCO₃, водой, 1N соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали осадок. ¹H NMR (CDCl ₃): 7.77 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J=6 Гц), 6.81 (d, 1H, J=6 Гц), 5.40 (dd, 1H, J=5 Гц, J=11 Гц), 4.11 (q, 2H, J=5 Гц), 3.84 (s, 3H), 3.91 (t, 2H, J=5 Гц), 3.27 (s, 3H), 2.76 (dd, 1H, J=5 Гц, J=11 Гц), 2.52 (dd, 1H, J=5 Гц, J=11 Гц), 1.45 (t, 3H, J=5 Гц).

Пример 62

Метил 3-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3-(4-оксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0339] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.506 г промежуточного соединения 7, добавляли 0.324 г промежуточного соединения 55, 0.414 г K₂CO₃ и 10 мл сухого DMF. Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре и затем добавляли 50 мл этилацетата и 100 мл воды. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.335 г маслянистого осадка.

[0340] Указанное вещество растворяли в 6 мл DCM и 2 мл TFA и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и осадок растворяли в 8 мл сухого DCM, значение pH доводили до 9 с помощью сухого TEA. К раствору добавляли 0.338 г DCC, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и фильтрацией удаляли циклогексилмочевину, раствор выпаривали. Затем к растворенному осадку добавляли 50 мл этилацетата для его растворения и органический слой промывали последовательно насыщенным раствором NaHCO ₃, водой, 1N соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.203 г осадка белого цвета. ¹H NMR (CDCl₃ ): 7.70 (d, 1H, J=1 Гц), 7.02 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J=6 Гц), 6.83 (d, 1H, J=6 Гц), 5.85 (t, 1H, J=6 Гц), 4.26 (d, 1H, J=12 Гц), 4.03-4.09 (m, 2H), 3.95 (d, 1H, J=12 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H, J=7 Гц, J=12 Гц), 3.08 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.44 (t, 3H, J=5 Гц); MS (m/z): 376 [M+1]⁺.

Пример 63

Метил 3-(3-метокси-4-этокси-фенил)-3-(4-оксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0341] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 62 за исключением того, что промежуточное соединение 7 было заменено промежуточным соединением 12. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.72 (d, 1H, J=2 Гц), 7.02 (t, 1H, J=1 Гц), 6.81-6.91 (m, 3H), 5.85 (dd, 1H, J=6 Гц, J=7 Гц), 4.26 (d, 1H, J=12 Гц), 4.08 (q, 2H, J=5 Гц), 3.95 (d, 1H, J=12 Гц), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H, J=7 Гц, J=12 Гц), 3.07 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.45 (t, 3H, J=5 Гц); MS (m/z): 376 [M+1]⁺ .

Пример 64

3-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-(4-оксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил

[0342] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 62 за исключением того, что промежуточное соединение 7 было заменено промежуточным соединением 31. ¹H NMR (CDCl₃): 7.78 (d, 1H, J=2 Гц), 7.04 (d, 1Н, J=1 Гц), 6.83-6.96 (m, 3H), 5.64 (t, 1H, J=5 Гц), 4.32 (d, 1H, J=12 Гц), 4.07 (q, 2H, J=5 Гц), 3.95 (d, 1H, J=12 Гц), 3.88 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 3.14 (dd, 1H, J=3 Гц, J=10 Гц), 1.45 (t, 3H, J=5 Гц); MS (m/z): 365 [M+Na]⁺.

Пример 65

3-(3-Циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-(4-оксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил

[0343] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 62 за исключением того, что промежуточное соединение 7 было заменено промежуточным соединением 32. ¹Н NMR (CDCl₃): 7.78 (d, 1H, J=2 Гц), 7.05 (d, 1H, J=1 Гц), 6.94 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J=5 Гц), 5.64 (t, 1H, J=5 Гц), 4.73-4.77 (m, 2H), 4.33 (d, 1H, J=12 Гц), 3.96 (d, 1H, J=12 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.16 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.58-1.89 (m, 8Н); MS (m/z): 381 [M-1]⁺.

Пример 66

3-(3-Метокси-4-этокси-фенил)-3-(4-оксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил

[0344] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 62 за исключением того, что промежуточное соединение 7 было заменено промежуточным соединением 28. ¹H NMR (CDCl₃): 7.77 (d, 1H, J=2 Гц), 7.04 (dt, 1H, J=1 Гц), 6.84-6.96 (m, 3H), 5.64 (t, 1H, J=5 Гц), 4.32 (d, 1H, J=12 Гц), 4.09 (q, 2H, J=5 Гц), 3.95 (d, 1H, J=12 Гц), 3.84 (s, 3H), 3.13-3.21 (m, 2H), 1.46 (t, 3H, J=5 Гц); MS (m/z): 343 [М+1]⁺.

Пример 67

3-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропил-метилсульфоксид

[0345] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 57. MS (m/z): 408 [M+1]⁺.

Пример 68

3-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионалдегид окси метиловый эфир

[0346] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 61. MS (m/z): 389 [M+1]⁺.

Пример 69

3-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)бутан-2-ол

[0347] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 64. MS (m/z): 376 [M+1]⁺.

Пример 70

3-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)бутан-2-он

[0348] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 65. MS (m/z): 374 [M+1]⁺.

Пример 71

Метил 3-(4-пиридил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат

[0349] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 66. MS (m/z): 317 [M+1]⁺.

[0350] При условии, что частные способы реализации изобретения показаны и описаны, для профессионалов очевидно, что возможны видоизменения и модификации без отклонения от сути изобретения в его более широких аспектах, и, следовательно, целью прилагаемых пунктов патентной формулы является схватывание таких изменений и модификаций, которые являются сутью и объемом изобретения.