средство снижения уровня тревожности млекопитающего, способ снижения уровня тревожности, применение антагонистов дельта-опиоидных рецепторов, не проникающих через гемато-энцефалический барьер, для приготовления анксиолитических средств

Формула изобретения

1. Средство снижения уровня тревожности млекопитающего, характеризующееся тем, что это средство содержит антагонист дельта-опиоидных рецепторов, не проникающий через гемато-энцефалический барьер, например М-154129; ICI 154, 129; N,N-Di(2-propenyl)-L-Tyr-N-[2-[[(S)-2-[[(S)-1-carboxy-3-methylbutyl]amino]-2-oxo-1-benzylethyl]thio]ethyl]-Gly-NH2.

2. Способ снижения уровня тревожности, характеризующийся тем, что млекопитающему перорально вводят антагонист дельта-опиоидных рецепторов, не проникающий через гемато-энцефалический барьер, например М-154129; ICI 154, 129; N,N-Di(2-propenyl)-L-Tyr-N-[2-[[(S)-2-[[(S)-1-carboxy-3-methylbutyl]amino]-2-oxo-1-benzylethyl]thio]ethyl]-Gly-NH2.

3. Применение антагонистов дельта-опиоидных рецепторов, не проникающих через гемато-энцефалический барьер, например М-154129; ICI 154, 129; N,N-Di(2-propenyl)-L-Tyr-N-[2-[[(S)-2-[[(S)-1-carboxy-3-methylbutyl]amino]-2-oxo-1-benzylethyl]thio]ethyl]-Gly-NH2 для приготовления средства снижения уровня тревожности.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и касается применения антагонистов дельта-опиоидных рецепторов, не проникающих через гемато-энцефалический барьер, например М-154129; ICI 154, 129; N,N-Di(2-propenyl)-L-Tyr-N-[2-[[(S)-2-[[(S)-1-carboxy-3-methylbutyl]amino]-2-oxo-1-benzylethyl]thio]ethyl]-Gly-NH2, для снижения уровня тревожности у млекопитающих, нуждающихся в этом.

Повышенная тревожность сопровождает эмоционально-стрессорные реакции, является субъективно неприятным состоянием и является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и других стрессогенных патологий.

Известные средства снижения уровня тревожности обладают значительными побочными эффектами, например диазепам, как и другие бензодиазепиновые анксиолитики, вызывает седацию и миорелаксацию. Длительное их применение приводит к формированию толерантности и зависимости. Поэтому существует необходимость в безопасных и эффективных анксиолитических средствах у лиц, страдающих повышенным уровнем тревожности, а также в качестве профилактики сердечно-сосудистых осложнений эмоционального стресса.

Изобретение основано на открытом нами принципе реципрокности периферического и центрального отделов эндогенной опиоидной системы (Судаков С.К., Тригуб М.М. Гипотеза реципрокного взаимодействия центрального и периферического звена эндогенной опиоидной системы. Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2008. Т.146, № 12. С.604-607). Исходя из этого принципа подавление активности периферических дельта-опиоидных рецепторов, расположенных в желудке млекопитающих, должно приводить к активации дельта-опиоидной системы в ЦНС, что и обуславливает анксиолитический эффект.

Нами обнаружено, что антагонисты дельта-опиоидных рецепторов, не проникающие через гемато-энцефалический барьер, снижают уровень тревожности млекопитающих при оральном применении. Этот эффект неизвестен и не может быть предсказан очевидным образом исходя из известного механизма действия этих соединений. Задачей изобретения является создание безопасного и эффективного средства снижения уровня тревожности.

Настоящее изобретение обеспечивает средство снижения уровня тревожности млекопитающего, характеризующееся тем, что это средство содержит один из антагонистов дельта-опиоидных рецепторов, не проникающих через гематоэнцефалический барьер, M-154129; ICI 154, 129; N,N-Di(2-propenyl)-L-Tyr-N-[2-[[(S)-2-[[(S)-1-carboxy-3-methylbutyl]amino]-2-oxo-1-benzylethyl]thio]ethyl]-Gly-NH2. (Priestley T, Turnbull MJ, Wei E. In vivo evidence for the selectivity of ICI 154129 for the delta-opioid receptor. Neuropharmacology. 1985 Feb; 24(2):107-10)

или ICI 174,864 (N,N-diallyl-Tyr-Aib-Phe-Leu) (Dray A, Nunan L. Selective delta-opioid receptor antagonism by ICI 174,864 in the central nervous system. Peptides. 1984 Sep-Oct; 5(5):1015-6).

Далее, настоящее изобретение обеспечивает способ снижения уровня тревожности, характеризующийся тем, что млекопитающему перорально вводят антагонист дельта-опиоидных рецепторов, не проникающий через гематоэнцефалический барьер.

Далее, настоящее изобретение обеспечивает применение антагонистов дельта-опиоидных рецепторов, не проникающих через гематоэнцефалический барьер, для приготовления средства снижения уровня тревожности.

Предпочтительно использование пептидных антагонистов дельта-опиоиных рецепторов, в частности ICI 154, 129 (M-154129; ICI 154, 129; N,N-Di(2-propenyl)-L-Tyr-N-[2-[[(S)-2-[[(S)-1-carboxy-3-methylbutyl]amino]-2-oxo-1-benzylethyl]thio]ethyl]-Gly-NH2) или ICI 174,864 (N,N-diallyl-Tyr-Aib-Phe-Leu).

Предпочтительно в единичной дозированной форме для снижения уровня тревожности ICI 154,129 (M-154129; ICI 154,129; N,N-Di(2-propenyl)-L-Tyr-N-[2-[[(S)-2-[[(S)-1-carboxy-3-methylbutyl]amino]-2-oxo-1-benzylethyl]thio]ethyl]-Gly-NH2) или ICI 174,864 (N,N-diallyl-Tyr-Aib-Phe-Leu) применяются в дозе 10-100 мкг.

Средство снижения уровня тревожности может быть приготовлено в единичной дозированной лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблетированной формы, капсулированной формы, порошка, раствора или сиропа.

Используя настоящее изобретение, становится возможным снижать уровень тревожности у млекопитающих, нуждающихся в этом.

Предпочтительно млекопитающие - это человек, страдающий повышенным уровнем тревожности, а также имеющий риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений эмоционального стресса.

Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры приведены только для иллюстрации и не ограничивают никоим образом настоящее изобретение.

Пример 1. ICI 154,129 снижает уровень тревожности при оральном введении.

Эксперименты проведены на крысах линии Wistar, самцах весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 часов в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в вентилируемых клетках по 5 животных. Крысам вводили физ. раствор (контроль) или ICI 154,129 (М-154129; ICI 154, 129; N,N-Di(2-propenyl)-L-Tyr-N-[2-[[(S)-2-[[(S)-1-carboxy-3-methylbutyl]amino]-2-oxo-1-benzylethyl]thio]ethyl]-Gly-NH2), CAS No [83420-94-4]) в дозе 50 мкг/кг. Спустя 30 мин животные помещались в установку «крестообразный приподнятый лабиринт», где осуществляли регистрацию поведения крысы: латентный период первого выхода на открытые лучи, количество и время пребывания на открытых лучах, время пребывания в различных отделах лабиринта, количество и время «реакций чистки». Различия считали достоверными при p<0.05, вычисляя t-критерий для непарных случаев. Результаты приведены в Таблице 1.

Таблица 1
	Время пребывания на открытых лучах
Контроль (физ. раствор)	ICI 154,129
Латентный период первого выхода (с)	15,1	13,7
Количество выходов на открытые лучи	2,11	5,38*
Время пребывания на открытых лучах (с)	9,18	45,6**
*Достоверно отличается от контроля, Р<0.05 (n=10). ** - Р<0,01

Таблица 1 показывает, что ICI 154,129 достоверно снижает уровень тревожности при оральном применении.

Пример 2. ICI 174,864 снижает уровень тревожности при оральном введении.

Эксперименты проведены на крысах линии Wistar, самцах весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 часов в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в вентилируемых клетках по 5 животных. Крысам вводили физ. раствор (контроль) или ICI 174,864 (N,N-diallyl-Tyr-Aib-Phe-Leu, CAS No [89352-67-0]) в дозе 50 мкг/кг. Спустя 30 мин животные помещались в установку «крестообразный приподнятый лабиринт», где осуществляли регистрацию поведения крысы: латентный период первого выхода на открытые лучи, количество и время пребывания на открытых лучах, время пребывания в различных отделах лабиринта, количество и время «реакций чистки». Различия считали достоверными при р<0.05, вычисляя t-критерий для непарных случаев. Результаты приведены в Таблице 2.

Таблица 2
	Время пребывания на открытых лучах
Контроль (физ. раствор)	ICI 174,864
Латентный период первого выхода (с)	15,1	13,7
Количество выходов на открытые лучи	2,11	5,38*
Время пребывания на открытых лучах (с)	9,18	45,6**
*Достоверно отличается от контроля, Р<0.05 (n=10). ** - Р<0,01

Таблица 2 показывает, что ICI 174,864 достоверно снижает уровень тревожности при оральном применении.

Пример 3. Средство снижения уровня тревожности, содержащее ICI 154,129.

Примерный состав единичной дозированной формы средства снижения уровня тревожности (капсула) представлен в Таблице 2.

Таблица 3
Ингредиент	1 капсула
Активный ингредиент: ICI 154,129	50мкг
Вспомогательные ингредиенты: крахмал кукурузный, молочный сахар, тальк, аэросил, стеарат магния	до 100%

Приготовление средства для снижения уровня тревожности. Ингредиенты таблицы 2 смешиваются в указанных соотношениях и капсулируются способом, известным из технического уровня.