замещенные дигидропиразолоны для лечения кардиоваскулярных и гематологических заболеваний

Данное изобретение относится к производным дигидропиразолонов формулы (I), где R¹ означает гетероарильную группу нижеприведенных формул, в которых * означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, А означает при каждом отдельном появлении C-R⁴ или N, при этом максимум два члена цикла А одновременно означают N, Е означает О или S, R² , R³ и R⁴ имеют определения, приведенные в формуле изобретения. Изобретение также относится к способу их получения. Соединения формулы (I) ингибируют активность HIF-пролилгидроксилазы и могут применяться для лечения и/или профилактики болезней, а также применяться для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики болезней, в частности кардиоваскулярных и гематологических заболеваний, болезней почек, а также содействия в заживлении ран. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 10 табл., 178 пр.

, или

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



в которой

R¹ означает гетероарильную группу формулы

или

в которых

* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,

А означает при каждом отдельном появлении C-R⁴ или N, при этом максимум два члена цикла А одновременно означают N, и

R⁴ в каждом отдельном случае независимо друг от друга означают водород или заместители, выбранные из группы циано, (С₁ -С₆)-алкил,

C(=O)NH₂, где (С ₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может быть замещен до трех атомов галогена;

Е означает О или S;

R² означает гетероарильную группу формулы

или

в которых # означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,

G соответственно означает C-R⁶ или N, при этом не более одного из двух членов цикла G означают N,

R⁶ в каждом отдельном случае, независимо друг от друга означают водород или заместитель, выбранный из галогена, циано, (C₁-С₆)-алкила, (С₃-С ₆)-циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранного из N, О и S, C(=O)-OR¹⁰ , -SO₂R²⁵, -OR²⁸, -SR²⁸ и NR³⁰R³¹, где

(i) (С₁ -С₆)-алкил, в свою очередь, может иметь от одного до трех заместителей одинаковых или разных, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, -NR¹⁸-C(=O)-OR¹⁹ , -OR²⁸ и -NR³⁰R³¹,

(ii) 4-10-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два одинаковых или разных заместителя, выбранных из группы (С₁-С₆)-алкил, -C(=O)-R⁹ , -C(=O)-OR¹⁰, CONHR¹¹R²², гидрокси, (С₁-С₄)алкокси, амино, моно-(С₁ -С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино и пирролидинила,

при этом (С₁-С₆ )-алкил, в свою очередь, может быть замещен заместителем, выбранным из циано, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино и ди-(С₁ -С₄)-алкиламино;

(iii) R⁹, R ¹⁰, R¹¹, R¹⁹, R²⁵ и R ³⁰ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С ₁-С₆)-алкил,

R²⁸ при каждом отдельном появлении означает остаток, выбранный из водорода, (С₁-С₆)-алкила и азетидинила, причем (С ₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может быть замещен амино, моно-(С₁-С₄)-алкиамино и ди-(С ₁-С₄)-алкиламино, а азетидинил, в свою очередь, может быть замещен (С₁-С₄)-алкоксикарбонилом;

(iv) R¹², R¹⁸ и R³¹ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из водорода и (С₁-С₆)-алкила;

и

J означает S и

R³ означает водород,

или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R¹ означает гетероарильную группу формулы

или

где

* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,

А означает при каждом отдельном появлении C-R ⁴ или N, при этом максимум два члена А в цикле одновременно означают N, где

R⁴ в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей циано, (С₁-С₆)-алкил,

при этом названный (С₁-С₆)-алкильный остаток, в свою очередь, может иметь до трех одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, и

Е означает О или S,

где R² означает гетероарильную группу формулы

или

где # означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, G соответственно означает C-R⁶ или N, при этом не более одного из двух членов цикла G означают N, в котором

R⁶ в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С₁-С₆ )-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, -C(=O)-OR¹⁰, -OR²⁸ и -NR ³⁰R³¹, где

(i) (С₁-С ₆)-алкил, в свою очередь, может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, выбранных из

группы, включающей фтор, хлор, бром, -NR¹⁸-C(=О)-OR¹⁹ , -OR²⁸ и -NR³⁰R³¹,

(ii) 4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь может соответственно иметь один или два одинаковых или разных заместителя, выбранных из группы, включающей (С₁-С₄)-алкил, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁ -С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино,

(iii) R¹⁰, R¹¹, R¹⁹ и R ³⁰ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С ₁-С₆)-алкил, причем

R²⁸ при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из водорода, (С₁-С₆)-алкила и азетидинила, причем (С ₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может быть замещен амино, моно-(С₁-С₄)-алкиамино и ди-(С ₁-С₄)-алкиламино, а азетидинил, в свою очередь, может быть замещен (C₁-С₄)-алкоксикарбонилом;

(iv) R¹², R¹⁸ и R³¹ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С₁-С ₆)-алкил,

J означает S и

R³ означает водород,

а также его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R ¹ означает гетероарильную группу формулы

или

где

* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, А означает при каждом отдельном появлении C-R⁴ или N, при этом максимум один из членов цикла А равен N, где

R⁴ в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей циано, (С₁-С₆)-алкил,

при этом названный (С₁-С₆)-алкильный остаток, в свою очередь, может иметь до трех заместителей, таких как фтор, и

Е означает О или S,

R² означает гетероарильную группу формулы

или

где

# означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,

G соответственно означает C-R⁶ или N, при этом не более одного из двух членов цикла G означают N, где

R⁶ в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С₁-С ₆)-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, -C(=O)-OR¹⁰, -OR²⁸ и -NR ³⁰R³¹, где

(i) (С₁-С ₆)-алкил, в свою очередь, может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, выбранных из группы, включающей фтор, -NR¹⁸-C(=O)-OR¹⁹, -OR²⁸ и -NR³⁰R³¹,

(ii) 4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два одинаковых или разных заместителя, выбранных из группы, включающей (С ₁-С₆)-алкил, гидрокси, (С₁-С ₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, при этом (С ₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может быть замещен заместителем, выбранным из гидрокси, (С₁-С₄ )-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино,

(iii) R ¹⁰, R¹¹, R¹⁹, и R³⁰ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С₁-С ₆)-алкил,

R²⁸ при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из водорода, (С₁-С ₆)-алкила и азетидинила, причем (С₁-С₆ )-алкил, в свою очередь, может быть замещен амино, моно-(С ₁-С₄)-алкиамино и ди-(С₁-С₄ )-алкиламино, а азетидинил, в свою очередь может быть замещен (C₁-С₄)-алкоксикарбонилом;

(iv) R¹², R¹⁸ и R³¹ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил,

J означает S и

R³ означает водород,

а также его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, в которой

R¹ означает гетероарильную группу формулы

или

где

* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,

и R⁴ означает водород, циано, (С ₁-С₄)-алкил и трифторметил,

R² означает гетероарильную группу формулы

или

где

# означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, и

R⁶, R^6A и R^6B являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга означают водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С₁-С₆)-алкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, причем

(С₁-С₆ )-алкил, в свою очередь, может иметь заместитель, такой как гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси или амино,

и

4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два заместителя, одинаковых или разных, таких как (С₁-С₄)-алкил, гидрокси, (С₁ -С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄ )-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, и

R³ означает водород,

а также его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, в которой

R¹ означает гетероарильную группу формулы



где

* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом

и

R⁴ означает водород, циано или (С₁-С₄)-алкил,

R² означает гетероарильную группу формулы

или

где

# означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом

и

R⁶, R^6A и R ^6B являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга означают водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С₁-С₆ )-алкил, и 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, причем

(С₁-С₆ )-алкил, в свою очередь, может иметь заместитель, такой как гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси или амино,

и

4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два заместителя, одинаковых или разных, таких как (C₁-С₄)-алкил, гидрокси, (С₁ -С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄ )-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, и

R³ означает водород,

а также его фармацевтически приемлемые соли.

6. 2-(6-Морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он по п.1, имеющий следующую формулу:



и его фармацевтически приемлемые соли.

7. Гидрохлорид 2-(6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она по п.1, имеющий следующую формулу:

8. 2-[5-(Гидроксиметил)пиридин-2-ил]-4-[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он по п.1, имеющий следующую формулу:



и его фармацевтически приемлемые соли.

9. Гидрохлорид 2-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]-4-[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она по п.1, имеющий следующую формулу:

10. Способ получения соединений формулы (I), которые определены в пп.1-5, в которой R³ означает водород, отличающийся тем, что сначала соединение формулы (V)



в которой R¹ имеет указанные в пп.1-5 значения и

Z¹ означает метил или этил,

конденсируется с соединением формулы (VI)



в которой

Z² означает метил или этил,

с образованием соединения формулы (VII)



в которой Z¹ и R¹ имеют указанные выше значения,

и затем в присутствии кислоты взаимодействует с соединением формулы (III)



в которой R² имеет указанное в пп.1-5 значение,

с образованием соединений формулы (IV-A)



в которой Z¹, R¹ и R ² имеют указанные выше значения, которые уже при этих условиях проведения реакции или в последующей стадии реакции под влиянием оснований циклизуются с образованием соединений формулы (I), в которой R³ означает водород.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.