фармацевтическая лекарственная форма ингибитора тирозинкиназы для перорального введения

Формула изобретения

1. Фармацевтическая лекарственная форма для перорального введения, содержащая твердую дисперсию ингибитора тирозинкиназы, который представляет собой N-[4-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)фенил]-N'-(2-фтор-5-метилфенил)мочевину (АВТ869), по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого полимера и фармацевтически приемлемого солюбилизатора или комбинации двух или более фармацевтически приемлемых солюбилизаторов, выбранных из фармацевтически приемлемых неионных поверхностно-активных веществ, где фармацевтически приемлемый солюбилизатор имеет значение HLB в диапазоне от 3,5 до 13 и где комбинация фармацевтически приемлемых солюбилизаторов имеет среднее значение HLB в диапазоне от 4,5 до 12.

2. Лекарственная форма по п.1, в которой фармацевтически приемлемый солюбилизатор выбирается из группы, состоящей из сложных эфиров жирной кислоты и многоатомного спирта, полиалкоксилированных сложных эфиров жирной кислоты и многоатомного спирта, полиалкоксилированных простых эфиров жирных спиртов, токоферильных соединений или смесей двух или более из указанных компонентов.

3. Лекарственная форма по п.1, в которой комбинация фармацевтически приемлемых солюбилизаторов содержит (i) по меньшей мере один солюбилизатор со значением HLB в диапазоне от 8 до 15 и (ii) по меньшей мере один солюбилизатор со значением HLB в диапазоне от 3 до 6.

4. Лекарственная форма по п.3, в которой комбинация фармацевтически приемлемых солюбилизаторов содержит (i) по меньшей мере одно токоферильное соединение, имеющее полиалкиленгликолевый фрагмент, и (ii) по меньшей мере один сложный моноэфир жирной кислоты и алкиленгликоля или смесь сложных моно- и диэфиров жирной кислоты и алкиленгликоля.

5. Лекарственная форма по п.4, в которой токоферильное соединение представляет собой альфа-токоферил полиэтиленгликоль сукцинат.

6. Лекарственная форма по п.4, в которой сложный моноэфир жирной кислоты и алкиленгликоля представляет собой пропиленгликоля монолаурат.

7. Лекарственная форма по п.1, в которой указанный фармацевтически приемлемый полимер представляет собой гомополимер или сополимер N-винилпирролидона.

8. Лекарственная форма по п.1, в которой твердая дисперсия содержит от около 0,5 до 40 мас.%, по меньшей мере, одного указанного ингибитора тирозинкиназы, от 40 до 97,5 мас.%, по меньшей мере, одного указанного фармацевтически приемлемого полимера, от 2 до 20 мас.% по меньшей мере одного указанного солюбилизатора, и от 0 до 15 мас.% добавок.

9. Лекарственная форма по одному из вышеуказанных пунктов, в которой твердая дисперсия представляет собой подвергшуюся плавлению, затвердевшую смесь.

10. Способ получения лекарственной формы по п.1, который содержит:

а) получение гомогенного расплава из, по меньшей мере, одного указанного ингибитора тирозинкиназы, по меньшей мере, одного указанного фармацевтически приемлемого полимера и, по меньшей мере, одного указанного солюбилизатора, и

b) затвердевание расплава с получением твердой дисперсии.

11. Способ по п.10, дополнительно содержащий перемалывание указанной твердой дисперсии и прессование указанной твердой дисперсии в таблетку или перемалывание указанной твердой дисперсии и помещение указанной твердой дисперсии в капсульную оболочку.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме ингибиторов тирозинкиназы для перорального введения, способу получения данной лекарственной формы и способу лечения пролиферативных нарушений.

Соединения, ингибирующие тирозинкиназы, пригодны для лечения заболеваний, вызванных или обостренных повышенной регуляцией или повышенной экспрессией протеиновых тирозинкиназ. К сожалению, кристаллические формы многих известных ингибиторов тирозинкиназ отличаются выраженной в большей или меньшей степени плохой растворимостью в водосодержащих растворах, что влияет на скорость их растворения и на биодоступность.

Показателем потенциальной пригодности пероральной лекарственной формы фармацевтического средства является биодоступность, наблюдаемая после перорального введения лекарственной формы. Различные факторы могут влиять на биодоступность лекарства при пероральном введении. Эти факторы включают растворимость в воде, абсорбцию лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте, интенсивность дозировки и эффект первого прохождения. Растворимость в воде является одним из наиболее важных факторов среди перечисленных.

По нескольким причинам, таким как соблюдение пациентом режима лечения и маскировка вкуса, твердая лекарственная форма обычно является предпочтительной по сравнению с жидкой лекарственной формой. В большинстве случаев, однако, твердые лекарственные формы для перорального введения демонстрирует более низкую биодоступность, чем растворы лекарственного средства для перорального введения.

Предпринимались попытки повышения биодоступности твердых лекарственных форм путем формирования твердых растворов лекарственного средства. Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, поскольку их компоненты легко образуют жидкие растворы при контакте с жидкой средой, такой как желудочный сок. Легкость растворения можно, по меньшей мере частично, объяснить тем фактом, что энергия, необходимая для растворения компонентов твердого раствора, меньше энергии, необходимой для растворения компонентов кристаллической или микрокристаллической твердой фазы. Однако важно, чтобы лекарственное средство, высвобожденное из твердого раствора, оставалось водорастворимым в водосодержащих жидкостях желудочно-кишечного тракта; в противном случае, лекарство может выпадать в осадок в желудочно-кишечном тракте, что приведет к низкой биодоступности.

В WO 01/00175 раскрыты механически устойчивые фармацевтические лекарственные формы, которые представляют собой твердые растворы активных ингредиентов в матрице из вспомогательного средства. Матрица содержит гомополимер или сополимер N-винилпирролидона и жидкое или полутвердое поверхностно-активное вещество.

В WO 00/57854 раскрыты механически устойчивые фармацевтические лекарственные формы для перорального введения, которые содержат, по меньшей мере, одно активное соединение, по меньшей мере, одно термопластично формующееся, образующее матрицу вспомогательное средство, и более 10 и до 40 мас.% поверхностно-активного средства, которое имеет HLB (гидрофильно-липофильный баланс) между 2 и 18, является жидким при 20°C или имеет температуру каплепадения между 20 и 50°C.

В US 2005/0208082 раскрыта солюбилизирующая композиция, содержащая смесь витамина E TPGS и линолевой кислоты. Солюбилизирующую композицию применяют для диспергирования липофила в водной фазе.

Липофил может представлять собой терапевтически эффективный липофил, такой как липофильные витамины, коэнзим Q10, каротеноиды, альфа-липоевая кислота, незаменимые жирные кислоты.

В US 2005/0236236 раскрыты фармацевтические композиции для введения гидрофобных лекарственных средств, в частности стероидов. Данные фармацевтические композиции включают гидрофобное лекарственное средство, витамин Е и поверхностно-активное вещество. В указанном документе заявлен синергетический эффект между гидрофобным лекарственным средством и витамином E.

Существует постоянная потребность в разработке улучшенных твердых лекарственных форм ингибиторов тирозинкиназы для перорального введения.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей твердую дисперсию, по меньшей мере, одного ингибитора тирозинкиназы, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого полимера, и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого солюбилизатора.

В лекарственных формах по настоящему изобретению активный ингредиент присутствует в форме твердой дисперсии или, предпочтительно, в форме твердого раствора. Термин "твердая дисперсия" означает систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), включающую, по меньшей мере, два компонента, в которой один компонент равномерно диспергирован в другом компоненте или компонентах. Например, активный ингредиент или комбинация активных ингредиентов диспергирована в матрице, состоящей из фармацевтически приемлемого полимера(ов) и фармацевтически приемлемых солюбилизаторов. Термин "твердая дисперсия" охватывает системы, имеющие частицы маленького размера, обычно менее 1 мкм в диаметре, одной фазы, диспергированные в другой фазе. Когда указанная дисперсия компонентов такова, что система является химически и физически однородной или гомогенной по всему объему или состоит из одной фазы (согласно определению из термодинамики), такую твердую дисперсию называют "твердым раствором" или "стекловидным раствором". Стекловидный раствор является гомогенной, стекловидной системой, в которой растворенное вещество растворено в стекловидном растворителе. Стекловидные растворы и твердые растворы являются предпочтительными физическими системами. Данные системы не содержат каких-либо значительных количеств активных ингредиентов в их кристаллической или микрокристаллической форме, как подтверждено термическим анализом (ДСК) или рентгеноструктурным анализом (широкоугловое рассеяние рентгеновских лучей).

Лекарственные формы по настоящему изобретению характеризуются отличной устойчивостью и, в частности, демонстрируют высокую резистентность к рекристаллизации или разложению активного ингредиента(ов).

Лекарственные формы по настоящему изобретению демонстрируют режим высвобождения и абсорбции, отличающийся высоким достигаемым значением AUC (площадь под кривой "концентрация в плазме - время", за период от 0 до 48 часов), высоким достигаемым значением С_макс (максимальная концентрация в плазме), и низким значением Т _макс (время достижения максимальной концентрации в плазме).

Термин "AUC" означает "площадь под кривой" и применяется в своем обычном значении, т.е. означает площадь под кривой «концентрация в плазме - время». "AUC_0-48" и "AUC_0- " относятся к площади под кривой «концентрация в плазме - время» от 0 до 48 часов или от 0 часов до бесконечности, соответственно.

В предпочтительном варианте выполнения настоящее изобретение описывает лекарственную форму, в которой указанный ингибитор тирозинкиназы представляет собой N-[4-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)фенил]-N'-(2-фтор-5-метилфенил)-мочевину (АВТ 869) (или ее гидрат, сольват, N-оксид или фармацевтически приемлемую соль, образующуюся при добавлении кислоты или основания, этого соединения). При введении человеку-пациенту, в некоторых вариантах выполнения изобретения, лекарственная форма демонстрирует профиль концентрации в плазме, характеризующийся значением С _макс для АВТ 869 от около 0.015 мкг/мл/мг до около 0.027 мкг/мл/мг, в частности около 0.023±0.004 мкг/мл/мг (среднее значение±среднеквадратичное отклонение), после однократной дозы.

При введении человеку-пациенту, в некоторых вариантах выполнения изобретения, лекарственная форма демонстрирует профиль концентрации в плазме, характеризующийся значением Т _макс для АВТ 869 от около 1 до около 3 часов, в частности, около 2.8±0.6 часов, после однократной дозы.

В конкретных вариантах выполнения изобретения при введении человеку-пациенту лекарственная форма демонстрирует значение AUC_0-48 на мг АВТ 869 от около 0.23 мкг·ч/мл/мг до около 0.56 мкг·ч/мл/мг, в частности около 0.40±0.10 мкг·ч/мл/мг, или AUC _0- на мг АВТ 869 от около 0.27 мкг·ч/мл/мг до около 0.81 мкг·ч/мл/мг, в частности около 0.55±0.17 мкг·ч/мл/мг, на мг дозировки после однократной дозы.

Профиль концентрации в плазме можно надлежащим образом установить в группе из, по меньшей мере, десяти здоровых людей в условиях голодания, на основании проб крови через 0, 1, 3, 4, 6, 8, 24 и 48 часов. "Условия голодания" означает, что пациенты воздерживаются от принятия пищи или питья, кроме воды и сопутствующих лекарств, в течение 2 часов до и после введения лекарства. После установления точек время - концентрация можно вычислить профиль концентрации в плазме, например с помощью компьютерной программы или трапецеидальным методом. Введение человеку однократной дозы 10 мг АВТ 869 считается пригодным для определения значений AUC, применяемых в данном тексте.

Предпочтительным признаком лекарственной формы является ее способность высвобождать мелкие частицы, имеющие, например, средний размер частицы менее около 1000 нм, предпочтительно менее около 800 нм, в частности менее около 500 нм и, особенно предпочтительно, менее около 200 нм, при контакте лекарственной формы с водосодержащим раствором. Мелкие частицы содержат солюбилизированный ингибитор тирозин-киназы, предпочтительно в основном в некристаллическом состоянии. Когда лекарственную форму вводят перорально, водосодержащий раствор представляет собой желудочные соки. Для тестирования in vitro, подходящий водосодержащий раствор может представлять собой 1 н. соляную кислоту объемом 900 мл (USP apparatus II).

Дисперсию, образовавшуюся после контакта с водосодержащим раствором, также можно применять саму по себе, например, в качестве пероральной жидкой лекарственной формы или парентеральной инъекции.

В целом, твердая дисперсия содержит:

от около 0.5 до 40 мас.%, предпочтительно от около 1 до 25 мас.%, по меньшей мере, одного указанного ингибитора тирозинкиназы,

от около 40 до 97.5 мас.%, предпочтительно от около 50 до 94 мас.%, по меньшей мере, одного указанного фармацевтически приемлемого полимера,

от около 2 до 20 мас.%, предпочтительно от около 5 до 20 мас.%, по меньшей мере, одного указанного солюбилизатора, и

от около 0 до 15 мас.%, предпочтительно от около 0 до 10 мас.% добавок.

Хотя лекарственная форма по настоящему изобретению может целиком состоять из твердой дисперсии, обычно используют добавки и вспомогательные средства при включении твердой дисперсии в лекарственные формы. В целом, лекарственная форма содержит по меньшей мере 10 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 40 мас.%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 45 мас.% твердой дисперсии от общего веса твердой лекарственной формы.

Обычно однократная лекарственная форма по настоящему изобретению содержит эквивалент от около 0.1 мг до около 100 мг, предпочтительно от около 1.0 мг до около 50 мг, в частности от 2.5 мг до 25 мг, по меньшей мере, одного ингибитора тирозинкиназы.

Изобретенная лекарственная форма содержит ингибитор тирозинкиназы или комбинацию двух или более ингибиторов тирозинкиназы. Лекарственная форма может содержать комбинацию одного или более ингибиторов тирозинкиназы и, по меньшей мере, один дополнительный активный ингредиент. Могут успешно применяться различные виды ингибиторов тирозинкиназы.

Предпочтительным ингибитором тирозинкиназы является АВТ 869 [N-[4-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)фенил]-N'-(2-фтор-5-метилфенил)мочевина], получение которой описано в WO 04/113304. Молекулярная структура АВТ 869 изображена ниже:

Другим предпочтительным ингибитором тирозинкиназы является N-(4-(4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-N'-(2-фтор-5-(трифторметил)-фенил)мочевина, получение которой описано в US 2007/0155758.

Другие ингибиторы тирозинкиназ, применение которых возможно, включают сорафениб (торговая марка Nexavar), дазатиниб, лапатиниб (торговая марка Tykerb), иматиниб (торговая марка Gleevec), мотезаниб, вандетаниб (Zactima), МР-412, лестауртиниб, XL647, XL999, тандутиниб, РКС412, нилотиниб, АЕЕ788, OSI-930, OSI-817, сунитиниб малеат (торговая марка Sutent) и акситиниб.

Считается, что термин "ингибиторы тирозинкиназы" охватывает гидраты, сольваты (такие как алкоголяты), N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли, образующиеся при добавлении кислоты или основания, соединений, ингибирующих тирозинкиназу.

Фармацевтически приемлемые соли, образующиеся при добавлении кислоты, включают солевые формы, образующиеся при добавлении кислоты, которые можно легко получать обработкой активного ингредиента в форме свободного основания подходящими органическими и неорганическими кислотами.

Активные ингредиенты, содержащие кислый протон, можно превращать в их нетоксичные металлические или аминные солевые формы путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями.

Изобретение особенно полезно для нерастворимых или плохо растворимых в воде (или "гидрофобных" или "липофильных") соединений. Соединения считаются нерастворимыми или плохо растворимыми в воде, если их растворимость в воде при 25°C составляет менее 1 г/100 мл, особенно менее 0.1 г/100 мл.

Термин "фармацевтически приемлемый солюбилизатор" при использовании в данном тексте означает фармацевтически приемлемое неионное поверхностно-активное вещество. Солюбилизатор может осуществлять немедленное эмульгирование активного ингредиента, высвобожденного из лекарственной формы, и/или предотвращать выпадение в осадок активного ингредиента в водосодержащих растворах желудочно-кишечного тракта. Можно использовать один солюбилизатор, а также комбинации солюбилизаторов. В одном варианте выполнения настоящего изобретения, твердая дисперсия содержит комбинацию двух или более фармацевтически приемлемых солюбилизаторов.

Предпочтительные солюбилизаторы выбираются из сложных эфиров сорбита и жирных кислот, полиалкоксилированных сложных эфиров жирных кислот, таких как, например, полиалкоксилированные глицериды, полиалкоксилированные сложные эфиры сорбита и жирных кислот или сложные эфиры жирных кислот с полиалкиленгликолями, полиалкоксилированных простых эфиров жирных спиртов, токоферильных соединений или смесей двух или более данных компонентов. Цепь жирной кислоты в данных соединениях обычно содержит от 8 до 22 атомов углерода. Полиалкиленоксидные блоки содержат в среднем от 4 до 50 алкиленоксидных фрагментов, предпочтительно фрагментов этиленоксида, на молекулу.

Подходящие сложные эфиры сорбита и жирных кислот представляют собой сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат (Span® 60), сорбитанмоноолеат (Span® 80), сорбитантристеарат, собритантриолеат, сорбитмоностеарат, сорбитанмонолаурат или сорбитанмоноолеат.

Примеры подходящих полиалкоксилированных сложных эфиров сорбита и жирных кислот представляют собой полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурат, полиоксиэтилен (20) сорбитанмонопальмитат, полиоксиэтилен (20) сорбитмоностеарат, полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат (Tween® 80), полиоксиэтилен (20) сорбитантристеарат (Tween® 65), полиоксиэтилен (20) собритантриолеат (Tween® 85), полиоксиэтилен (4) сорбитанмоностеарат, полиоксиэтилен (4) сорбитанмонолаурат или полиоксиэтилен (4) сорбитанмоноолеат.

Подходящие полиалкоксилированные глицериды получают, например, ал-коксилированием природных или гидрогенизированных глицеридов или переэтерификацией природных или гидрогенизированных глицеридов полиалкиленгликолями. Коммерчески доступными примерами являются полиоксиэтилен глицерин рицинолеат 35, полиоксиэтилен глицерин тригидроксистеарат 40 (Cremophor® RH40, BASF AG) и полиалкоксилированные глицериды, такие как доступные под патентованными названиями Gelucire® и Labrafil® от Gattefosse, например Gelucire® 44/14 (лауроил макрогол 32 глицериды, полученные переэтерификацией гидрогенизированного пальмоядрового масла с помощью PEG 1500), Gelucire® 50/13 (стеароил макрогол 32 глицериды, полученные переэтерификацией гидрогенизированного пальмового масла с помощью PEG 1500) или Labrafil М1944 CS (олеоил макрогол 6 глицериды, полученные переэтерификацией косточкового абрикосового масла с помощью PEG 300).

Подходящим сложным эфиром жирной кислоты с полиалкиленгликолями является, например, PEG 660 гидроксистеариновая кислота (сложный полигликолевый эфир 12-гидрокси-стеариновой кислоты (70 мол.%) с 30 мол.% этиленгликоля).

Подходящими полиалкоксилированными простыми эфирами жирных спиртов являются, например, PEG (2) стеариловый эфир (Brij® 72), макрогола 6 цетилстеариловый эфир или макрогола 25 цетилстеариловый эфир.

В целом, токоферильное соединение соответствует приведенной ниже формуле

в которой Z представляет собой связующую группу, R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой водород или алкил с 1-4 атомами углерода, и n представляет собой целое число от 5 до 100, предпочтительно от 10 до 50. Обычно Z представляет собой остаток алифатической двухосновной кислоты, такой как глутаровая, янтарная или адипиновая кислота. Предпочтительно, R¹ и R² оба представляют собой водород.

Было обнаружено, что солюбилизаторы или комбинация солюбилизаторов, имеющих определенное значение HLB (гидрофильно-липофильный баланс), предпочтительны по отношению к другим растворителям.

Система HLB (Fiedler H.В., Encylopedia of Excipients, 5^th ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002)) приписывает числовые значения поверхностно-активным веществам, при этом липофильным веществам приписываются более низкие значения HLB, а гидрофильным веществам приписываются более высокие значения HLB.

При использовании одного солюбилизатора подходящим значением HLB для него является от 3.5 до 13, предпочтительно от 4 до 11.

При использовании комбинации двух или более фармацевтически приемлемых солюбилизаторов подходящее среднее значение HLB для такой комбинации фармацевтически приемлемых солюбилизаторов находится в диапазоне от 4.5 до 12, предпочтительно от 5 до 11. Среднее значение HLB можно вычислить умножением значения HLB для каждого отдельного солюбилизатора на долю данного солюбилизатора от общего количества присутствующих солюбилизаторов и сложением вкладов отдельных солюбилизаторов.

Неожиданно, комбинация, по меньшей мере, одного солюбилизатора с относительно высоким значением HLB и, по меньшей мере, одного солюбилизатора с относительно низким значением HLB оказалась особенно эффективной. Подходящее значение HLB для солюбилизатора с высоким HLB находится в диапазоне от 8 до 15, предпочтительно от 10 до 14. Подходящее значение HLB для солюбилизатора с низким HLB находится в диапазоне от 3 до 6, предпочтительно от 3.5 до 5. Массовое соотношение солюбилизатора с высоким HLB и солюбилизатора с низким HLB может находиться в диапазоне от 9:1 до 1:9, предпочтительно от 5:1 до 1:5.

Солюбилизаторы, имеющие значение HLB в диапазоне от 8 до 15, могут быть выбраны из Cremophor® RH40 (HLB 13), Tween® 65 (HLB 10.5), Tween®85 (HLB 11). Предпочтительными солюбилизаторами с высоким HLB являются токоферильные соединения, содержащие полиалкиленгликолевый фрагмент.

Предпочтительное токоферильное соединение представляет собой альфа- токоферил полиэтиленгликоль сукцинат, который обычно коротко обозначают как витамин Е TPGS. Витамин Е TPGS представляет собой водорастворимую форму природного витамина Е, полученную этерификацией d-альфа токоферил кислота сукцината полиэтиленгликолем 1000. Витамин Е TPGS доступен от Eastman Chemical Company, Kingsport, TN, США и занесен в Фармакопею США (NF).

Солюбилизаторы, имеющие значение HLB в диапазоне от 3 до 6, могут быть выбраны из Span® (HLB 4.7), Span® 80 (HLB 4.3), Labrafil M1944 CS (HLB 4.0) и Brij® 72 (HLB 4.9).

Предпочтительным солюбилизатором с низким HLB является сложный моноэфир жирной кислоты и алкиленгликоля или смесь сложных моно- и диэфиров жирной кислоты и алкиленгликоля.

Предпочтительным сложным моноэфиром жирной кислоты и алкиленгликоля является сложный моноэфир жирной кислоты и пропилен гликоля, такой как монолаурат пропиленгликоля (доступен под торговой маркой LAUROGLYCOL® от Gattefossé, Франция). Коммерчески доступные продукты сложного моноэфира лауриновой кислоты и пропиленгликоля состоят из смеси моно- и дилаурата. Два продукта монолаурата пропиленгликоля описаны в Европейской Фармакопее (обозначены "тип I" и "тип II" соответственно). Оба типа пригодны для осуществления настоящего изобретения, при этом монолаурат пропиленгликоля "тип I" наиболее предпочтителен. Данный продукт "тип I", имеющий значение HLB около 4, состоит из смеси, содержащей от 45 до 70% монолаурата и от 30 до 55% дилаурата. Продукт "Тип II" в соответствии с Европейской Фармакопеей описан как содержащий минимум 90% монолаурата и максимум 10% дилаурата.

При использовании смеси сложного моно- и диэфира жирной кислоты и алкиленгликоля, данная смесь предпочтительно содержит по меньшей мере 40 мас.% сложного моноэфира, в частности 45-95 мас.%, от массы смеси сложных эфиров.

Таким образом, в предпочтительном варианте выполнения изобретения комбинация солюбилизаторов содержит (i) по меньшей мере, одно токоферильное соединение, содержащее полиалкиленгликолевый фрагмент, предпочтительно альфа-токоферил полиэтиленгликоль сукцинат, и (ii) по меньшей мере один сложный моноэфир жирной кислоты и алкиленгликоля или смесь сложного моно- и диэфира жирной кислоты и алкиленгликоля.

Фармацевтически приемлемый полимер может быть выбран из растворимых в воде полимеров, диспергируемых в воде полимеров или набухаемых в воде полимеров или любой смеси из них. Полимеры считаются растворимыми в воде, если они образуют в воде прозрачный гомогенный раствор. При растворении при 20°C в водном растворе, при концентрации 2% (вес/объем), растворимый в воде полимер предпочтительно обладает кажущейся вязкостью от 1 до 5000 мПа·с, более предпочтительно от 1 до 700 мПа·с, и наиболее предпочтительно от 5 до 100 мПа·с. Диспергируемые в воде полимеры представляют собой полимеры, которые при контакте с водой образуют коллоидные дисперсии, а не прозрачный раствор. При контакте с водой или водными растворами, набухаемые в воде полимеры обычно образуют эластичный гель.

Предпочтительно, применяемый в изобретении фармацевтически приемлемый полимер имеет Т_с по меньшей мере 40°C, предпочтительно по меньшей мере +50°C, наиболее предпочтительно от 80° до 180°C. "Т_с" означает температуру стеклования. Способы определения значений Т_с органических полимеров описаны в "Introduction to Physical Polymer Science", 2nd Edition by L. H. Sperling, published by John Wiley & Sons, Inc., 1992. Значение T_c можно вычислять как взвешенную сумму Т_с значений гомополимеров, полученных из каждого отдельного мономера i, который входит в состав полимера: Т_с= W_iX_i, где W представляет собой массовый процент мономера i в органическом полимере, и X представляет собой значение Т_с гомополимера, полученного из мономера i. Значения Т_с гомополимеров можно брать из "Polymer Handbook", 2nd Edition by J. Brandrup and E.H.Immergut, Editors, published by John Wiley & Sons, Inc., 1975.

Различные добавки, содержащиеся в твердой дисперсии, или даже сам(и) активный(ые) ингредиент(ы) может (могут) оказывать пластифицирующее действие на полимер и, таким образом, снижать Т_с полимера, так что итоговая твердая дисперсия имеет несколько меньшую Т _с, чем исходный полимер, применяемый для ее получения. В целом, итоговая твердая дисперсия имеет Т_с 10°C или выше, предпочтительно 15°C или выше, более предпочтительно 20°C или выше и наиболее предпочтительно 30°C или выше.

Например, предпочтительные фармацевтически приемлемые полимеры могут быть выбраны из группы, содержащей

гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, особенно гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона, например, поливинилпирролидон (PVP), сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата, сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности, метилцеллюлозу и этил целлюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы, в частности гидроксипропил целлюлозу, гидроксиалкилалкил целлюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу, фталаты или сукцинаты целлюлозы, в частности ацетатфталат целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы;

высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида,

привитые сополимеры поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль (доступны под торговой маркой Kollicoat® IR от BASF AG, Людвигсхафен, Германия);

полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как сополимеры метакриловая кислота/этилакрилат, сополимеры метакриловая кислота/ метилметакрилат, сополимеры бутилметакрилат/2-диметил-аминоэтилметакрилат, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты),

полиакриламиды,

винилацетатные полимеры, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат (также обозначаемый как частично омыленный "поливиниловый спирт"),

поливиниловый спирт,

олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны, галактоманнаны и ксантановая смола, или смеси одного или более указанных компонентов.

Среди указанных веществ, гомополимеры или сополимеры N-винилпирролидона, в частности, сополимер N-винилпирролидона и винилацетата являются предпочтительными. Особенно предпочтительным полимером является сополимер, содержащий 60% от массы сополимера N-винилпирролидона и 40% от массы сополимера винилацетата.

Другой полимер, применение которого возможно, представляет собой Kollidon® SR (доступен в BASF AG, Ludwigshafen, Германия), который содержит смесь PVP и поливинилацетата.

Твердую дисперсию можно получать разными способами. Твердую дисперсию можно получать способом упаривания растворителя. В способе упаривания растворителя, по меньшей мере, один ингибитор тирозинкиназы, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый полимер и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый солюбилизатор растворяют в обычном растворителе или в комбинации растворителей, и растворители удаляют из полученного раствора упариванием.

Предпочтительно, твердую дисперсию получают экструзией из расплава. Процесс экструзии из расплава включает стадии получения гомогенного расплава активного ингредиента или комбинации активных ингредиентов, фармацевтически приемлемого полимера и солюбилизаторов, и охлаждения расплава до его затвердевания. "Плавление" означает переход в жидкое или эластичное состояние, при котором возможно гомогенное внедрение одного компонента в другой. Обычно, один компонент плавится, и другие компоненты растворяются в расплаве, образуя, таким образом, раствор. Плавление обычно предусматривает нагрев выше температуры размягчения фармацевтически приемлемого полимера. Получение расплава можно осуществлять различными способами. Смешивание компонентов можно осуществлять до, во время или после образования расплава. Например, компоненты можно сначала смешивать и затем расплавлять, или одновременно смешивать и расплавлять. Обычно расплав гомогенизируют, чтобы эффективно диспергировать активные ингредиенты. Также, может оказаться удобным сначала расплавлять фармацевтически приемлемый полимер, а затем смешивать и гомогенизировать активные ингредиенты.

Обычно температура расплава находится в диапазоне от 70 до 250°C, предпочтительно от 80 до 180°C, наиболее предпочтительно от 100 до 140°C.

Активные ингредиенты могут применяться сами по себе или в качестве раствора или дисперсии в подходящем растворителе, таком как спирты, алифатические углеводороды или сложные эфиры. Другим растворителем, применение которого возможно, является жидкий диоксид углерода. Растворитель удаляют, например упаривают, после получения расплава.

В расплав могут быть включены различные добавки, например, регуляторы текучести, такие как коллоидный оксид кремния; смазывающие средства, агенты-наполнители (наполнители), дезинтегрирующие средства, пластификаторы, стабилизаторы, такие как антиоксиданты, светостабилизаторы, акцепторы радикалов или стабилизаторы против биохимической активности микроорганизмов.

Плавление и/или смешивание осуществляют в аппарате, обычно применяемом для данной цели. Особенно подходящими являются экструдеры или месилки. Подходящие экструдеры включают одношнековые экструдеры, шнековые экструдеры вытесняющего действия со шнеками, находящимися в зацеплении, или другие многошнековые экструдеры, предпочтительно двухшнековые экструдеры, которые могут вращаться в одном или в разных направлениях, и, при желании, оснащены перемешивающими дисками или другими вращающими элементами для смешивания или диспергирования расплава. Следует принять во внимание, что рабочие температуры также определяются типом экструдера или типом конструкции применяемого экструдера. Часть энергии, необходимой для плавления, смешивания и растворения компонентов в экструдере, можно обеспечить посредством нагревательных элементов. Однако трение и сдвиговая деформация материала в экструдере также могут передавать смеси существенное количество энергии и способствовать образованию гомогенного расплава компонентов.

Экструдат, выходящий из экструдера, варьируется от пастообразного до вязкого. Перед затвердеванием экструдату можно непосредственно придать практически любую требуемую форму. Формовку экструдата можно с удобством осуществлять с помощью каландра с двумя противовращающимися роликами с взаимно соответствующими выемками на их поверхности. Широкий набор форм таблеток может достигаться за счет применения роликов с различными формами выемок. Если на поверхности роликов отсутствуют выемки, можно получать пленки. Альтернативно, экструдату придают требуемую форму литьевым формованием. Альтернативно, экструдат подвергают профилированной экструзии и режут на куски, либо до затвердевания (горячая резка), либо после него (холодная резка).

Кроме того, можно формировать пены, в случае, если экструдат содержит пропеллент, такой как газ, например углекислый газ, или летучее соединение, например углеводород с низким молекулярным весом, или соединение, термически распадающееся с выделением газа. Пропеллент растворяют в экструдате при относительно высоком давлении внутри экструдера, и, когда экструдат выходит из экструзионной головки, происходит резкое падение давления. Таким образом, растворимость пропеллента понижается и/или пропеллент испаряется с образованием пены.

При желании, полученный твердый раствор измельчают или перемалывают с образованием гранул. Затем гранулы можно помещать в капсулы или прессовать. Прессование означает процесс, при котором порошкообразную массу, содержащую гранулы, уплотняют при высоком давлении для получения прессованного продукта с низкой пористостью, например таблетки. Сжатие порошковой массы обычно осуществляют в таблеточном прессе, более конкретно в стальном пуансоне между двумя движущимися штампами.

При прессовании гранул предпочтительно применяют, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из регуляторов текучести, дезинтегрирующих средств, агентов-наполнителей (наполнителей) и смазывающих средств. Дезинтегрирующие средства активизируют быстрое разрушение прессованного продукта в желудке и удерживают высвободившиеся гранулы отдельно друг от друга. Подходящие дезинтегрирующие средства представляют собой поперечносшитые полимеры, такие как поперечносшитый поливинилпирролидон и поперечносшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза. Подходящие агенты-наполнители (также называемые "наполнители") выбираются из лактозы, гидрофосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы (Avicel®), оксида магния, картофельного или кукурузного крахмала, изомальта, поливинилового спирта.

Подходящие регуляторы текучести выбираются из высокодисперсного оксида кремния (Aerosil®) и животных, или растительных жиров, или восков.

Смазывающее средство предпочтительно применяют при прессовании гранул. Подходящие смазывающие средства выбираются из полиэтиленгликоля (например, имеющего молекулярный вес от 1000 до 6000), стеаратов магния и кальция, стеарилфумарата натрия, талька и тому подобных.

Могут применяться различные другие добавки, например красители, такие как азокрасители, органические или неорганические пигменты, такие как оксид алюминия или диоксид титана, или краски натурального происхождения; стабилизаторы, такие как антиоксиданты, светостабилизаторы, акцепторы радикалов или стабилизаторы против биохимической активности микроорганизмов.

Лекарственные формы по настоящему изобретению могут предоставляться в виде лекарственных форм, состоящих из нескольких слоев, например, покрытые оболочкой или многослойные таблетки. Они могут быть как в открытой, так и в закрытой форме. "Закрытые лекарственные формы" представляют собой такие лекарственные формы, в которых один слой полностью окружен, по меньшей мере, одним другим слоем. Многослойные лекарственные формы имеют преимущество, заключающееся в том, что можно подвергать обработке два активных ингредиента, несовместимых друг с другом, или в том, что есть возможность контролировать параметры высвобождения активного ингредиента(ов). Например, можно обеспечивать начальную дозу включением активного ингредиента в один из внешних слоев, и поддерживающую дозу включением активного ингредиента во внутренний слой(и). Многослойные формы таблеток можно получать прессованием двух или более слоев гранул. Альтернативно, многослойные лекарственные формы можно получать способом, известным как "совместная экструзия". В сущности, данный способ включает получение, по меньшей мере, двух разных композиций расплава, как описано выше, и поступление данных расплавленных композиций в совместную коэкструзионную головку. Форма коэкструзионной головки зависит от необходимой формы лекарства. Например, подходят головки с плоской щелью, называемые щелевые экструзионные головки, и головки с кольцевой щелью.

Для облегчения приема такой лекарственной формы млекопитающим, предпочтительно придавать лекарственной форме подходящую форму.

Большие таблетки, удобные для проглатывания, таким образом, предпочтительно имеют вытянутую, а не круглую форму.

Пленочная оболочка таблетки дополнительно способствует легкости, с которой таблетку можно проглотить. Пленочная оболочка также улучшает вкус и обеспечивает приятный внешний вид. При необходимости пленочная оболочка может представлять собой энтеросолюбильную оболочку. Пленочная оболочка обычно включает полимерный пленкообразующий материал, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и акрилатные или метакрилатные сополимеры. Кроме пленкообразующего полимера, пленочная оболочка также может содержать пластификатор, например полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество, например типа Tween®, и, при желании, пигмент, например диоксид титана или оксиды железа. Пленочное покрытие также может содержать тальк в качестве антиадгезива. Пленочная оболочка обычно составляет менее 5 мас.% от массы лекарственной формы.

Лекарственные формы по настоящему изобретению пригодны для лечения пролиферативных нарушений, особенно опухолей или рака. Пролиферативное нарушение может быть выбрано из группы, состоящей из нейрофиброматоза, туберозного склероза, гемангиом и лимфоангиогенеза, рака шейки матки, рака ануса и полости рта, рака глаза, рака желудка, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака прямой кишки, рака печени, рака поджелудочной железы, рака легкого, рака молочной железы, рака шейки матки, рака матки, рака яичника, рака предстательной железы, рака яичка, рака почек, рака мозга, рака центральной нервной системы, рака головы и шеи, рака горла, меланомы кожи, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, саркомы Капоши, базально-клеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы, мелкоклеточного рака легких, хориокарциномы, рабдомиосаркомы, ангиосаркомы, гемангиоэндотелиомы, опухоли Вильмса, нейробластомы, рака ротовой полости/глотки, рака пищевода, рака дыхательного горла, лимфомы, множественной миеломы; гипертрофии сердца, возрастной дистрофии желтого пятна и диабетической ретинопатии.

Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного состояния, подвергающегося лечению, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных средств, которые пациент может принимать, как хорошо известно квалифицированным специалистам в данной области техники.

Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения, но не ограничивают его.

Пример 1: Получение твердых дисперсий

Препараты различных композиций были получены, как показано ниже в Таблице 1. Активный ингредиент (этанолат N-[4-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)фенил]-N'-(2-фтор-5-метилфенил)-мочевины) смешивали в миксере turbula с заранее гранулированной смесью Kollidon VA64 (сополимер 60 мас.% N-винилпирролидона и 40 мас.% винилацетата) и солюбилизатора(ов). Кроме того, добавляли 1% коллоидного диоксида кремния для улучшения текучести. Порошковидную смесь экструдировали в экструдере Leistritz micro 18 GMP при температуре экструзии и скорости вращения, как показано в Таблице 1.

Таблица 1:
Пример	АВТ 869 мас.%	Kollidon VA64 мас.%	Солюбилизатор 1 мас.%	Солюбилизатор 2 мас.%	T (°C)	Об/мин
A	7.5	87.5	Сорбитанмонолаурат 5	нет	130-140	70
B	5	85	Сорбитанмонолаурат 10	нет	140	150
C	5	90	Сорбитанмонолаурат 5	нет	140	150
D	5	92	Сорбитанмонолаурат 3	нет	140-145	150
E	5	90	TWEEN 80 5	нет	140	150
F	5	90	TPGS* 5	нет	140	150
G	5	90	Пропиленгликоля монолаурат** 5	нет	140	150
H	5	85	Пропиленгликоля монолаурат** 6.2	TPGS* 3.8	140	150
I	5	90	Пропиленгликоля монолаурат** 3.1	TPGS* 1.9	140	150
K	5	89	Пропиленгликоля монолаурат** 4	TPGS* 2	140	150
L	5	85	Сорбитанмонолаурат 10	4.81	140	150
M	5	90	Пропиленгликоля монолаурат** 3.1	TPGS* 1.9	140	150
N	5	80	Сорбитанмонолаурат 15	нет	140	150
O	5	80	Сорбитанмонолаурат 15	нет	125	150
P	5	80	TWEEN 80 15	нет	140	150
Q	5	80	TWEEN 80 15	нет	125	150
R	5	80	Пропиленгликоля монолаурат** 10	TPGS* 5	140	150
S	5	80	Пропиленгликоля монолаурат** 10	TPGS* 5	125	150
* токоферил полизтиленгликоль 1000 сукцинат
** Тип 1

Пример 2: Определение биодоступности

Протокол исследований пероральной биодоступности

Для определения биодоступности, экструдаты, полученные как описано в Примере 1, перемалывали и помещали в капсулы. Каждая капсула содержала 25 мг АВТ 869.

Исследования проводились с жидким клиническим препаратом в качестве стандарта (4.0 мас.% АВТ 869 в растворе этанол-поверхностно-активное вещество) в двойном двухпериодном перекрестном исследовании.

Собакам (собаки породы бигль, обоих полов, вес приблизительно 10 кг) обеспечивали сбалансированный рацион с 27% жира и неограниченным количеством воды. Каждая собака получала подкожную дозу гистамина 100 мкг/кг приблизительно за 30 минут до введения дозы лекарства. Каждой собаке вводили однократную дозу, соответствующую 25 мг АВТ 869. После введения лекарства давали приблизительно 10 миллилитров воды. Пробы крови каждого животного брали перед введением лекарства и через 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 часа после введения лекарства. Плазму отделяли от эритроцитов центрифугированием и замораживали (-30°С) до проведения анализа. Концентрации ингибиторов АВТ 869 определяли обращенно-фазной ВЭЖХ с УФ-детектором с малой длиной волны после жидкость-жидкостной экстракции образцов плазмы. Площадь под кривой (AUC) вычисляли методом трапеций за время исследования. Каждую лекарственную форму оценивали в группе, включающей 5-6 собак; приведенные значения являются средними значениями для каждой группы собак.

Таблица 2:
Результаты перекрестных исследований на собаках
Пример	Смакс [мкг/мл]	Тмакс [ч]	Оценка Смакс*	Оценка AUC*
N	0.77	1.1	0.83	0.82
G	0.51	1.0	1.04	1.11
1	0.46	1.4	0.93	1.07
к	0.56	1.9	0.68	0.8
R	0.84	1.1	1.04	1.04
* Значения приводятся как относительная биодоступность в сравнении с биодоступностью жидкого клинического препарата как стандарта.

Пример 3: Производство таблеток

Следуя методике, приведенной в примере 1, экструдат получали из ингредиентов твердой дисперсии, перечисленных ниже в таблице 3. Экструдат охлаждали. Затвердевший экструдат перемалывали, и порошок смешивали с таблеточными наполнителями, перечисленными в таблице 3. Применяли таблеточный пресс для получения таблеток, содержащих 2.5 мг или 10 мг АВТ-869, соответственно.

Таблица 3:
Состав таблетки
Ингредиент	% (вес/вес)
Твердая дисперсия
АВТ-869 этанолат	2.50
Kollidon VA64	39.75
Пропиленгликоля монолаурат (Тип I)	5.00
Витамин E-TPGS	2.50
Коллоидный диоксид кремния, Тип Aerosil 200	0.25
Таблеточные наполнители
Маннит	48.50
Коллоидный диоксид кремния, Тип Aerosil 200	1.00
Стеарилфумарат натрия	0.50

Пример 4: Оценка фармакокинетики у людей

Таблетки, содержащие дозу АВТ-869 этанолата 10 мг, полученные как описано выше, вводили 11 пациентам утром с 240 мл воды, натощак (определяется как отсутствие потребления пищи или питья, за исключением воды и сопутствующих медикаментов, в течение 2 часов до введения лекарства). После введения брали пробы крови, объемом 4 мл, для фармакокинетических анализов в следующие моменты времени: 0 (перед введением), 1, 3, 4, 6, 8, 24 и 48 часов. Данные образцы анализировали на предмет концентрации АВТ-869 в плазме с помощью Жидкостной Хроматографии/Тандемной Масс-спектрометрии (LCMS/MS). Нижний предел количественного определения (LLOQ) для данного анализа составлял 1.1 нг/мл.

Фармакокинетические параметры, включая максимальную наблюдаемую концентрацию в плазме (С_макс), время до достижения С_макс (Т_макс), площадь под кривой концентрация в плазме - время (AUC) от 0 до времени последнего измерения концентрации (AUC_0-48) и AUC от 0 до бесконечности (AUC ), определяли неблочными способами с применением программного обеспечения WinNonlin Professional version 5.2.

AUC_0-48 на мг дозы составил 0.40±0.10 мкг·ч/мл/мг (среднее±СКО), в то время как AUC на мг дозы составил 0.55±0.17 мкг·ч/мл/мг. Было вычислено, что С_макс на мг дозы составил 0.023±0.004 мкг/мл/мг. Таблетка АВТ-869 имеет Т_макс 2.8±0.6 ч. Межличностная вариабельность для таблетки АВТ-869 составила 17% для С_макс и 25% для AUC_0-48.