способы получения соли

Классы МПК:C07C277/08 замещенных гуанидинов
C07C279/14 замещенного карбоксильными группами
C07C279/12 замещенного атомами азота, не входящими в нитро- или нитрозогруппы
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):КОЛГЕЙТ-ПАЛМОЛИВ КОМПАНИ (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-02-06
публикация патента:

Изобретение относится к области химии, конкретно к способу получения аргинина бикарбоната. Способ заключается в реагировании суспензии аргинина с диоксидом углерода при контролируемых температуре и давлении с образованием раствора, включающего в себя аргинин и бикарбонатный анион, и выделение аргинина бикарбоната из раствора. При этом суспензия аргинина содержит аргинин в виде свободного основания или в виде соли и растворитель; давление составляет от 5 фунт/дюйм2 (0,35 кг/см2 ) до 250 фунт/дюйм2 (17,50 кг/см2); суспензию аргинина нагревают до температуры приблизительно от 30°С до приблизительно 80°С и растворитель представляет собой воду. Способ позволяет более быстро получать аргинин бикарбонат, причем со значительно большей концентрацией в растворе. 15 з.п. ф-лы, 4 пр.

Формула изобретения

1. Способ получения аргинина бикарбоната, включающий в себя реагирование суспензии аргинина с диоксидом углерода при контролируемых температуре и давлении с образованием раствора, включающего в себя аргинин и бикарбонатный анион, и выделение аргинина бикарбоната из раствора,

в котором

суспензия аргинина содержит аргинин в виде свободного основания или в виде соли и растворитель;

давление составляет от 5 фунт/дюйм2 (0,35 кг/см 2) до 250 фунт/дюйм2 (17,50 кг/см2 );

суспензию аргинина нагревают до температуры приблизительно от 30 до приблизительно 80°С;

растворитель представляет собой воду.

2. Способ по п.1, в котором аргинин в виде свободного основания или в виде соли присутствует в суспензии от 10 до 90 мас.%.

3. Способ по п.1 или 2, в котором аргинин включает в себя свободное основание.

4. Способ по п.1 или 2, в котором аргинин выбирают из L-аргинина, D-аргинина или из их смеси.

5. Способ по п.1 или 2, в котором аргинин представляет собой соль аргинина.

6. Способ по п.5, в котором аргинин в форме соли выбирают из аргинина гидроксида, аргинина гидрохлорида или из их смеси.

7. Способ по п.1 или 2, в котором диоксид углерода вводят в реакцию в виде твердого вещества.

8. Способ по п.1 или 2, в котором диоксид углерода вводят в реакцию в виде газа под давлением.

9. Способ по п.1 или 2, в котором в течение реакции давление поддерживают большим чем 10 фунт/дюйм 2 (0,7 кг/см2).

10. Способ по п.1 или 2, в котором суспензию аргинина и диоксид углерода выдерживают под давлением в течение от 1 до 120 мин.

11. Способ по п.1 или 2, в котором суспензию аргинина вначале нагревают до температуры от 30 до 80°С в течение периода протекания реакции, затем охлаждают до температуры от 0 до 40°С после завершения реакции.

12. Способ по п.1 или 2, в котором суспензия аргинина имеет температуру от 30 до 80°С, когда диоксид углерода добавляют к суспензии аргинина, и после этого суспензии аргинина дают возможность охладиться до температуры приблизительно от 0 до приблизительно 40°С.

13. Способ по п.1 или 2, в котором суспензия аргинина имеет рН от 10 до 14.

14. Способ по п.1 или 2, в котором раствор аргинина бикарбоната имеет рН от 7 до 10.

15. Способ по п.1 или 2, в котором аргинина бикарбонат выделяют из раствора выпариванием.

16. Способ по п.1 или 2, в котором бикарбонат натрия добавляют в суспензию.

Описание изобретения к патенту

Эта заявка устанавливает приоритет заявки U.S. Ser. No. 61/027,433, зарегистрированной 8 февраля 2008, содержание которой включено в этот документ в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым способам получения аргинина бикарбоната.

Уровень техники

Аргинина бикарбонат находит применение в различных промышленных прикладных технологиях, включая применение в композициях для личной гигиены, например композиции для ухода за полостью рта. См., например, патент США 6,524,558. Поскольку промышленные потребности в аргинине бикарбонате возрастают, то возникает необходимость улучшенных процессов и способов промышленного производства его.

Аргинина бикарбонат может быть получен барботированием газообразного диоксида углерода через насыщенный водный раствор аргинина. Однако эффективность существующего процесса нуждается в улучшении. Существующий процесс является медленным, требующим от 24 до 48 часов для завершения реакции. Диоксид углерода имеет очень ограниченную растворимость в воде, и пропускание газа через раствор дает максимальную концентрацию, приблизительно, 1,2x10-5 M при комнатной температуре и его природном парциальном давлении (3,5x10-4 атмосфер). Растворимость аргинина в воде составляет только, приблизительно, 15% масс./масс. при комнатной температуре. Получение концентрированного раствора аргинина бикарбоната (например приблизительно, 40%) требует непрерывного добавления аргинина в раствор, поэтому возрастает время получения и требуется постоянный контроль реакции. Таким образом, существует необходимость улучшения способов промышленного получения аргинина бикарбоната.

Настоящее изобретение направлено на улучшение способа промышленного получения аргинина бикарбоната. Способ представляет собой значительное улучшение существующих методик, поскольку концентрированный раствор аргинина и бикарбонатных анионов может быть получен за время менее чем, приблизительно, 10 минут (в сравнении с, приблизительно, 24-48 часами при использовании способов известного уровня техники), затем следуют быстрые и простые процессы извлечения соли аргинина бикарбоната из раствора, после чего раствор аргинина бикарбоната с существенно большей концентрацией, например 60% масс./масс., может быть получен.

Настоящее изобретение включает Способ 1.0, способ получения аргинина бикарбоната, включающий в себя (i) реагирование суспензии аргинина с диоксидом углерода при контролируемых температуре и давлении с образованием раствора, включающего а себя аргинин и бикарбонатный анион, и (ii) необязательно, извлечение аргинина бикарбоната из раствора.

Дополнительные способы настоящего изобретения включают Способы:

1.1 Способ 1.0, в котором суспензия аргинина включает в себя аргинин и растворитель;

1.2 Способ 1.1, в котором суспензия аргинина включает в себя от, приблизительно, 10% до, приблизительно, 90 мас.% аргинина, например приблизительно, 50 мас.% в растворителе.

1.3 Способ 1.1-1.2, в котором растворитель представляет собой воду;

1.4 по способу 1.0-1.3, в котором аргинин на стадии (i) включает в себя аргинин в форме свободного основания;

1.5 по способу 1.0-1.4, в котором аргинин представляет собой L-аргинин;

1.6 по способу 1.0-1.5, в котором аргинин на стадии (i) включает в себя соль;

1.7 по какому-либо из вышеприведенных способов, в котором аргинин на стадии (i) включает в себя аргинина гидроксид;

1.8 по какому-либо из вышеприведенных способов, в котором аргинин на стадии (i) включает в себя аргинина гидрохлорид;

1.9 по какому-либо из вышеприведенных способов, в котором аргинин на стадии (i) представляет собой смесь, включающую в себя аргинин в форме свободного основания и соль аргинина;

1.10 по какому-либо из предшествующих способов, в котором диоксид углерода добавляют к суспензии в виде твердого вещества, например сухого льда;

1.11 по способам 1.0-1.9, в котором диоксид углерода добавляют к суспензии в виде газа;

1.12 по какому-либо из предшествующих способов, в котором суспензия аргинина включает в себя от, приблизительно, 10% до, приблизительно, 90% аргинина в форме свободного основания или в форме соли;

1.13 по какому-либо из предшествующих способов, в котором парциальное давление диоксида углерода поддерживают на уровне, большем, чем, приблизительно, 1 фунт/дюйм2 (0,07 кг/см2);

1.14 по какому-либо из предшествующих способов, в котором парциальное давление диоксида углерода поддерживают на уровне, большем, чем, приблизительно, 15 фунт/дюйм2 (1,05 кг/см2), например большем, чем, приблизительно, 30 фунт/дюйм2 (2,10 кг/см 2);

1.15 по какому-либо из предшествующих способов, в котором парциальное давление диоксида углерода составляет, приблизительно, от 5 фунт/дюйм2 (0,35 кг/см2 ) до, приблизительно, 250 фунт/дюйм2 (17,50 кг/см 2), например приблизительно, от 50 фунт/дюйм2 (3,50 кг/см2) до, приблизительно, 150 фунт/дюйм 2 (10,50 кг/см2), например приблизительно, от 60 фунт/дюйм2 (4,20 кг/см2) до, приблизительно 100 фунт/дюйм2 (7,00 кг/см2);

1.16 по какому-либо из предшествующих способов, в котором суспензию аргинина и диоксид углерода выдерживают под давлением в течение периода времени, больше чем, приблизительно, 1 минута, например, приблизительно, от 1 минуты до, приблизительно, 120 минут, например от, приблизительно, 1 минуты до, приблизительно, 30 минут;

1.17 по какому-либо из предшествующих способов, в котором суспензию аргинина нагревают до температуры, приблизительно, от 30°C до, приблизительно, 80°C;

1.18 по какому-либо из предшествующих способов, в котором введение диоксида углерода вызывает охлаждение суспензии аргинина;

1.19 по какому-либо из предшествующих способов, в котором суспензию аргинина охлаждают до температуры, приблизительно, от 0°C до, приблизительно, 40°C, например приблизительно, от 0°C до, приблизительно, 20°C;

1.20 по какому-либо из предшествующих способов, в котором суспензию аргинина и диоксид углерода перемешивают;

1.21 по какому-либо из предшествующих способов, в котором диоксид углерода образует угольную кислоту при растворении в суспензии аргинина;

1.22 по способу 1.20, в котором угольная кислота образует бикарбонатный анион в растворе;

1.23 по какому-либо из предшествующих способов, в котором первоначальная суспензия аргинина имеет значение pH от, приблизительно, 10 до, приблизительно, 14;

1.24 по какому-либо из предшествующих способов, в котором конечный раствор аргинина бикарбоната имеет значение pH от, приблизительно, 7 до, приблизительно, 10;

1.25 по какому-либо из предшествующих способов, в котором аргинина бикарбонат извлекают из раствора путем выпаривания;

1.26 по способу 1.24, в котором выпаривание проводят путем лиофильной сушки;

1.27 по способу 1.24, в котором выпаривание проводят путем распылительной сушки;

1.28 по какому-либо из предшествующих способов, в котором аргинина бикарбонат извлекают из раствора путем осаждения;

1.29 по какому-либо из предшествующих способов, дополнительно включающих в себя добавление спирта к раствору;

1.30 по какому-либо из предшествующих способов, дополнительно включающих в себя добавление бикарбонатной соли, например бикарбоната натрия, к суспензии или раствору;

1.31 по какому-либо из предшествующих способов, в котором карбонат кальция добавляют к суспензии или раствору;

1.32 по способу 1.27, в котором аргинина бикарбонат соосаждают с карбонатом кальция;

1.33 какой-либо из вышеприведенных способов, в котором раствор аргинина бикарбоната применяют при создании композиции продукта без полного извлечения и очистки аргинина бикарбоната;

1.34 какая-либо из вышеприведенных реакций, в которой значение pH раствора доводится до pH от, приблизительно, 8 до, приблизительно, 9;

1.35 какой-либо из вышеприведенных способов, в котором температуру первоначально повышают до значения более чем, приблизительно, 50°C, например от, приблизительно, 50°C, до, приблизительно, 70°C, например до, приблизительно, 55°C (например для увеличения растворимости аргинина), например в течение, приблизительно, от 5 до, приблизительно, 60 минут, затем понижают до значения от, приблизительно, 0°C до, приблизительно, 40°C, например от, приблизительно, 0°C до, приблизительно, 20°C (например, для увеличения растворимости диоксида углерода, проведения реакции до завершения и обеспечения возможности открывания реакционного сосуда без излишнего удаления диоксида углерода из раствора).

1.36 какой-либо из вышеприведенных способов, в котором первоначальное значение pH раствора составляет 12;

1.37 какой-либо из вышеприведенных способов, в котором конечное значение pH раствора составляет от, приблизительно, 8 до, приблизительно 9,0.

Настоящее изобретение включает, как ни удивительно, простую реакцию получения соли аргинина бикарбоната путем реагирования диоксида углерода и суспензии аргинина при контролируемых температуре и давлении с образованием раствора аргинина и бикарбонатного аниона, при которой соль затем извлекается из раствора. Проводимая на начальном этапе реакция является более быстрой, чем существующие способы, приблизительно 10 минут в сравнении с 24 часами, и приводит к получению более концентрированного раствора аргинина и бикарбонатного аниона (приблизительно 60% в сравнении с приблизительно 40%).

Настоящий способ начинается с образования суспензии аргинина, включающей в себя аргинин и растворитель, предпочтительно воду. Поскольку аргинин в форме свободного основания очень слабо растворяется в воде при комнатной температуре, добавление аргинина к воде образует суспензию, в которой большая часть аргинина нерастворима. Любая форма аргинина может применяться для образования суспензии, например аргинин в форме свободного основания (в виде D- или L-формы, обычно L-форма), или аргинин в форме соли. Установлено, что различные соли аргинина, например гидрохлорид и фармацевтически приемлемые соли, могут быть существенно более растворимыми в воде, чем аргинин в форме свободного основания, и это может дать возможность получения более концентрированного раствора аргинина и бикарбонатного аниона. Таким образом, соли могут применяться или смеси свободных оснований и солей могут применяться в комбинации для образования суспензии.

Суспензию получают путем добавления, приблизительно, от 10% до, приблизительно 90 мас.% аргинина к растворителю, например от, приблизительно, 20% до, приблизительно 80%, от, приблизительно, 30% до, приблизительно 70%, от, приблизительно, 40% до, приблизительно 60%. Суспензию затем можно перемешать до образования гомогенной смеси. Первоначальное значение pH суспензии, как правило, составляет, приблизительно, 12 в случае аргинина в форме свободного основания, например, приблизительно, от 10 до, приблизительно,13.

В одном примере осуществления изобретения, суспензия может быть нагрета до температуры, приблизительно, от 30°C до, приблизительно, 80°C, например до, приблизительно, 40°C, до, приблизительно, 50°C, до, приблизительно, 55°C, до, приблизительно, 60°C, до, приблизительно, 65°C, или до, приблизительно, 70°C, для повышения растворимости аргинина.

Реакция между диоксидом углерода и водой хорошо известна из уровня техники, при которой угольная кислота первоначально образуется и диссоциирует на бикарбонатный и водородный ионы. Затем бикарбонат далее диссоциирует на карбонатный и дополнительный водородный ион. В настоящем изобретении диоксид углерода добавляют к суспензии аргинина в герметичном сосуде, выдерживающем давление, с образованием бикарбонатных анионов, получая в результате протонированный аргинин (катион) и бикарбонатный анион в растворе.

Растворимость диоксида углерода в суспензии можно повысить снижением температуры раствора, однако это снижает растворимость аргинина. Таким образом нужно поддерживать точный баланс между растворимостью обоих компонентов. Поэтому в одном примере осуществления изобретения находящийся под давлением сосуд может иметь температурный контроль. Суспензия аргинина должна быть, предпочтительно, при относительно высокой температуре, например от, приблизительно, 30°C до, приблизительно, 80°C, когда диоксид углерода добавляют к суспензии аргинина, и затем суспензии аргинина дают возможность охладиться до относительно низкой температуры, например от, приблизительно, 0°C до, приблизительно, 40°C.

Один способ снижения температуры суспензии аргинина для того, чтобы повысить растворимость диоксида углерода в суспензии заключается в подаче диоксида углерода при более низкой температуре, чем температура суспензии, например, путем введения диоксида углерода в виде сухого льда или в виде охлажденного газа. Предпочтительно, газообразный диоксид углерода применяется в настоящей реакции. Кроме того, можно проводить непосредственное охлаждение суспензии.

Растворимость диоксида углерода в суспензии может быть повышена путем повышения парциального давления диоксида углерода в реакционном сосуде. Таким образом, реакция между диоксидом углерода и суспензией аргинина может протекать при, приблизительно, от 5 фунт/дюйм 2 (0,35 кг/см2) до, приблизительно, 150 фунт/дюйм 2 (10,50 кг/см2), например приблизительно, от 50 фунт/дюйм2 (3,50 кг/см2) до, приблизительно, 60 фунт/дюйм2 (4,20 кг/см2), до, приблизительно, 70 фунт/дюйм2 (4,90 кг/см2), до, приблизительно, 80 фунт/дюйм2 (5,60 кг/см2), до, приблизительно, 90 фунт/дюйм2 (6,30 кг/см2), до, приблизительно 100 фунт/дюйм2 (7,00 кг/см2), до, приблизительно, 110 фунт/дюйм2 (7,70 кг/см2), до, приблизительно, 120 фунт/дюйм2 (8,40 кг/см2) или до, приблизительно, 140 фунт/дюйм2 (9,80 кг/см2).

Реакция между суспензией аргинина и диоксидом углерода в таком случае имеет возможность протекать в течение, приблизительно, от 1 до, приблизительно, 120 минут. Полноту протекания реакции можно проверить путем контроля наличия нерастворенного аргинина в суспензии, так как аргинин в присутствии бикарбонатных анионов является высокорастворимым, в сравнении с аргинином в суспензии. Другой способ контроля реакции заключается в измерении значений рН растворов непосредственно в реакционном сосуде или при отборе образца раствора и измерения его рН в открытой емкости при комнатной температуре.

В связи с завершением реакции, предпочтительно, когда никакого аргинина в виде твердого вещества не остается, и раствор аргинина и бикарбонатного аниона является прозрачным и неокрашенным, дополнительный диоксид углерода может быть добавлен в реакционный сосуд.

Исходя из полученного раствора аргинина бикарбоната, соль аргинина бикарбоната может быть выделена посредством методов, известных специалисту в данной области техники. В одном примере осуществления изобретения растворитель выпаривают, например путем нагревания, распылительной сушки или лиофильной сушки. В другом примере осуществления изобретения соль осаждают из раствора путем добавления спирта.

Настоящие способы могут быть использованы для получения аргинина бикарбоната в разовом периодическом процессе или могут применяться в непрерывном процессе, таком, как в проточных реакторах с мешалками, в реакторах с псевдоожиженным слоем и в реакторах идеального вытеснения.

Как принято везде, диапазоны значений применяют как принятое обозначение для описания всех без исключения значений, которые находятся в пределах диапазона. Какое-либо значение в пределах диапазона может быть выбрано в качестве конечной точки диапазона. Кроме того, все процитированные в этом документе ссылки, таким образом, включены полностью в этот документ как ссылки. В случае конфликта в определении раскрытия предмета настоящего изобретения и цитированной в нем ссылки, настоящее раскрытие предмета изобретения является средством контроля. Следует понимать, что когда составы композиций описывают, их могут описывать терминами их ингредиентов, как это обычно делается в данной области техники, несмотря на то, что эти ингредиенты могут реагировать друг с другом в фактически существующей композиции при ее изготовлении, хранении и применении, и такие продукты подлежат охвату описанными композициями.

Нижеприведенные примеры дополнительно носят иллюстративный характер и описывают варианты осуществления изобретения в рамках объема настоящего изобретения. Примеры приведены только для иллюстрации и не должны истолковываться как ограничения этого изобретения, поскольку много вариантов возможно без отступления от сущности и объема его. Различные модификации изобретения в дополнение к тем, которые показаны и описаны в этом документе, должны быть очевидны для специалиста в данной области техники, и подразумевается, что они подпадают под действие прилагаемых пунктов формулы изобретения.

ПРИМЕР 1

Суспензию, имеющую pH 12, содержащую 50% L-аргинина по массе и 50% воды по массе, готовят смешиванием 85 г L-аргинина с 85 г воды при комнатной температуре. Суспензию нагревают до 55°C при легком перемешивании. Приблизительно 50% L-аргинина оценивают как растворившиеся путем визуального наблюдения.

ПРИМЕР 2

25 грамм сухого льда кусочками добавляют к суспензии, полученной в примере 1, и смесь переносят в герметичный сосуд, выдерживающий давление. Сухому льду дают возможность сублимироваться с целью удаления атмосферного воздуха из сосуда, и затем сосуд закрывают. Давлению в сосуде дают возможность повысится до 80 фунт/дюйм2 (5,60 кг/см2), и раствор выдерживают под давлением в течение 3 минут. Сосуд открывают, небольшое количество непрореагировавшего аргинина наблюдают на дне сосуда.

ПРИМЕР 3

Раствор примера 2 перемешивают лопастной мешалкой для получения суспензии. 10 грамм сухого льда добавляют в сосуд и сосуд закрывают. Давлению дают возможность увеличиться и поддерживают его при 90 фунт/дюйм2 (6,30 кг/см2). Сосуд открывают через 3 минуты, и вязкий прозрачный неокрашенный раствор наблюдают без выпадения осадка. Этот раствор охлаждали до 12°C, получая раствор аргинина бикарбоната, имеющий, приблизительно, 60% концентрацию и конечное значение pH 8,79. Аргинина бикарбоната соль выделяли лиофильной сушкой.

ПРИМЕР 4

Суспензию, полученную в примере 1, переносят в герметичный сосуд, выдерживающий давление, и насыщают газообразным диоксидом углерода до получения парциального давления диоксида углерода 15 фунт/дюйм2 (1,05 кг/см2) в течение 5 минут. Температуру реагентов понижают до 10°C. Образуется раствор аргинина бикарбонатного аниона, и аргинина бикарбоната соль выделяют распылительной сушкой.

Класс C07C277/08 замещенных гуанидинов

способы получения бикарбоната аргинина при низком давлении -  патент 2528051 (10.09.2014)
способы производства высококонцентрированного раствора бикарбоната аргинина при высоком давлении -  патент 2518901 (10.06.2014)
способ получения высокоочищенного дезинфицирующего средства -  патент 2500667 (10.12.2013)
способ получения цвиттер-ионных акрилат- и метакрилатаминогуанидинов -  патент 2466125 (10.11.2012)
способ получения 1-(3, 4-дихлорбензил)-5-октилбигуанида или его соли -  патент 2440978 (27.01.2012)
способ получения амидов креатина -  патент 2428414 (10.09.2011)
цвиттер-ионные акрилат- и метакрилатгуанидины -  патент 2409558 (20.01.2011)
способ кристаллизации солей гуанидиния -  патент 2374224 (27.11.2009)
трисзамещенные производные аминогуанидина, используемые в качестве аналитических реагентов -  патент 2372329 (10.11.2009)
сополимер солей гексаметиленгуанидина и способ его получения -  патент 2330048 (27.07.2008)

Класс C07C279/14 замещенного карбоксильными группами

5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
способы получения бикарбоната аргинина при низком давлении -  патент 2528051 (10.09.2014)
способы производства высококонцентрированного раствора бикарбоната аргинина при высоком давлении -  патент 2518901 (10.06.2014)
производное аминокислоты -  патент 2499790 (27.11.2013)
конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии, спаек кишок, остеоартрита -  патент 2416596 (20.04.2011)
соли алифатических органических аминов, соли аминокислот и соли эфиров аминокислот фосфата комбретастатина а-4 для модулирования роста опухолей или метастазов и роста доброкачественных сосудистых пролиферативных расстройств -  патент 2284331 (27.09.2006)
n-гуанидиноалкиламиды, их получение, их применение и содержащие их фармацевтические препараты -  патент 2253651 (10.06.2005)
(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение в терапии -  патент 2236401 (20.09.2004)
способ получения креатина или моногидрата креатина -  патент 2163233 (20.02.2001)

Класс C07C279/12 замещенного атомами азота, не входящими в нитро- или нитрозогруппы

способы получения бикарбоната аргинина при низком давлении -  патент 2528051 (10.09.2014)
способы производства высококонцентрированного раствора бикарбоната аргинина при высоком давлении -  патент 2518901 (10.06.2014)
способ получения амидов креатина -  патент 2428414 (10.09.2011)
трисзамещенные производные аминогуанидина, используемые в качестве аналитических реагентов -  патент 2372329 (10.11.2009)
соли бис(3-гуанидинопропил)додециламина -  патент 2273632 (10.04.2006)
омега-аминоалкиламиды r-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2272024 (20.03.2006)
аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция на основе аналогов 15- дезоксиспергуалина -  патент 2130015 (10.05.1999)
аналоги 15-деоксиспергуалина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2114823 (10.07.1998)
Наверх