способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов

Формула изобретения

1. Способ получения 17 -(3-гидроксипропил)-17 -гидроксистероидов формулы I,



включающий следующие стадии:

а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III



где R³ может означать водород или группу



где R³⁰, R³¹, R³² могут означать водород;

R⁵ может означать гидроксил или вместе с R⁶ может означать двойную связь;

R⁶ может означать вместе с R⁵ двойную связь; или вместе с R⁷ может означать -СН₂ группу;

R⁷ может означать водород или вместе с R⁶ может означать -СН₂ группу;

R¹⁰ может означать водород, метил или этил;

R¹³ может означать метил, этил;

R¹⁵ может означать вместе с R ¹⁶ может означать -СН₂ группу;

R¹⁶ может означать вместе с R¹⁵ может означать -СН₂ группу, в присутствии основания,

с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV



где R⁴⁰, R⁴¹, R⁴² означают водород,

с получением соединений общей формулы V

;

b) осуществление полного каталитического гидрирования алкинной функции соединения V,

и

c) удаление бензиловой защитной группы.

2. Способ по п.1, где на стадии а) используют соединения формулы III, где

R⁵ означает гидроксил;

R⁶ означает вместе с R⁷ -СН₂ группу;

R⁷ означает вместе с R⁶ -СН₂ группу;

R¹⁰ означает метил или этил;

R¹³ означает метил, этил;

R¹⁵ означает вместе с R¹⁶ -СН₂ группу;

R¹⁶ означает вместе с R¹⁵ означает -СН₂ группу.

3. Способ по п.1 получения соединения Iа



где на стадии а) соединение IIIа



вводят в реакцию с получением соединения Va



где R⁴⁰, R⁴¹, R ⁴² означают водород,

и далее проводят реакции на стадиях b) и с) с получением соединения Iа.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии а) проп-1-ин-3-оловый эфир представляет собой соединение формулы IVa

.

5. Способ по п.1 получения соединений Iа,



где на стадии а) соединение IIIа



вводят в реакцию в присутствии основания,

с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IVa



с получением соединения Vb



и далее проводят реакции на стадиях b) и с) с получением соединения Iа.

6. Промежуточные соединения формулы V



где радикалы R³, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹³, R¹⁵, R¹⁶, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² имеют значения, идентичные указанным в п.1.

7. Промежуточные соединения по п.6, а именно соединения формулы Va



где радикалы R³, R⁴⁰ , R⁴¹ и R⁴² имеют значения, идентичные указанным в п.1.

8. Промежуточные соединения по п.6, а именно соединения формулы Vb

9. Промежуточное соединение по одному из пп.6-8, а именно 6 ,7 ;15 ,16 -диметилен-17 -(3-бензилоксипропинил)андростан-3 ,5 ,17 -триол.

10. Способ получения промежуточных соединений формулы V



включающий следующую стадию

а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III



в присутствии основания,

с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV



где радикалы R³, R⁵, R ⁶, R⁷, R¹⁰, R¹³, R ¹⁵, R¹⁶, R⁴⁰, R⁴¹ и R ⁴² имеют значения, идентичные указанным в п.1.

11. Применение промежуточных соединений формулы V по п.6 для получения соединений формулы I.

12. Применение промежуточных соединений Va по п.7 для получения дроспиренона.

13. Применение промежуточных соединений Vb по п.8 для получения дроспиренона.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение касается способа получения 17 -(3-гидроксипропил)-17 -гидроксистероидов, промежуточных соединений способа как таковых, способа их получения и применения промежуточных соединений для получения стероидных 21,17-спиролактонов, в частности дроспиренона.

17 -(3-Гидроксипропил)-17 -гидроксистероиды формулы I

служат в качестве исходных веществ для синтеза фармакологически активных стероидных 21,17-карболактонов, таких как, например, эплеренон (9 ,11 -эпокси-7 -метоксикарбонил-3-оксо-17 -прегн-4-ен-21,17-карболактон), дроспиренон (6 ,7 ; 15 , 16 -диметилен-3-оксо-17 -прегн-4-ен-21,17-карболактон), спиронолактон (7 -ацетилтио-3-оксо-17 -прегн-4-ен-21,17-карболактон), канренон (3-оксо-17 -прегна-4,6-диен-21,17-карболактон) и пропенон (6 ,7 -метилен-3-оксо-17 -прегн-4-ен-21,17-карболактон). Синтез таких стероидных 21,17-спиролактонов проводят путем окисления соответствующих 17 -(3-гидроксипропил)-17 -гидроксистероидов

с использованием пригодных окислителей, таких как хромовая кислота (Sam и др. J. Med. Chem. 1995, 38, 4518-4528), хлорохромат пиридиния (ЕР 075189), дихромат пиридиния (Bittler и др.; Angew. Chem. 1982, 94, 718-719; Nickisch и др. Liebigs Ann. Chem. 1988, 579-584), бромат калия в присутствии рутениевого катализатора (ЕР 918791), или гипохлоритом щелочного или щелочноземельного металла в присутствии катализатора TEMPO (WO 2007/009821); и, необязательно, последующей катализируемой кислотой элиминации воды.

17-(3-Гидроксипропил)-17-гидроксистероиды могут быть получены путем гидрирования 17-(3-гидрокси-1-пропинил)-17-гидроксистероидов. Синтез 17-(3-гидрокси-1-пропинил)-17-гидроксистероидов проводят путем индуцируемого основанием присоединения проп-1-ин-3-ола к соответствующим 17-кетостероидам [Bittler и др.; Angew. Chem. 1982, 94, 718-719; Nickisch и др.; J. Med. Chem. 1987, 30, 1403-1409; ЕР 075189 В1].

Недостаток применения проп-1-ин-3-ола (пропаргилового спирта) в качестве функционализированной С3 структурной единицы состоит в резко выраженном образовании побочных продуктов (в частности, 17-этинилстероидов), вызванном его неустойчивостью к основаниям.

Неустойчивость пропаргилового спирта в итоге приводит к трудностям выделения чистого продукта и к уменьшению выхода.

Вследствие этого цель настоящего изобретения состоит в разработке доступного альтернативного способа получения 17 -(3-гидроксипропил)-17 -гидроксистероидов формулы I из соответствующих 17-кетостероидов формулы III, который обеспечивает возможность получения целевых соединений с более высоким выходом и чистотой.

В соответствии с изобретением эта цель достигается с помощью способа получения 17 -(3-гидроксипропил)-17 -гидроксистероидов формулы I,

включающего следующие стадии:

а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III

где R³ может означать водород или группу

где

R³⁰, R ³¹, R³² независимо друг от друга могут означать водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С ₄-алкокси;

R⁵ может означать водород, гидроксил или вместе с R⁶ может

означать двойную связь;

R⁶ может означать водород, вместе с R⁵ или R⁷ может означать

двойную связь; или вместе с R⁷ может означать или -СН₂

группу;

R⁷ может означать водород, С₁-С₄ -алкил, С₁-С₄-алкоксикарбонил,

С₁-С₄-тиоацил; вместе с R⁶ может означать двойную связь или

или -СН₂ группу;

R¹⁰ может означать водород, метил или этил;

R ¹³ может означать метил, этил;

R¹⁵ может означать водород, C₁-C₄-алкил или вместе с R¹⁶ может

означать -СН ₂ группу или двойную связь;

R¹⁶ может означать водород или вместе с R¹⁵ может означать -СН₂

группу или двойную связь,

в присутствии основания,

с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV

где

R⁴⁰, R ⁴¹, R⁴² независимо друг от друга могут означать водород, C₁-C₄-алкил или С₁-С ₄-алкокси;

с получением соединений общей формулы V

b) осуществление полного каталитического гидрирования алкинной

функции соединения V

и

c) удаление бензиловой защитной группы.

Пригодными основаниями для присоединения пропинолового эфира (стадия а) являются алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов. Метилаты, этилаты и трет-бутилаты щелочных металлов являются предпочтительными. Трет-бутилат калия (KOtBu) в ТГФ в качестве растворителя обладает проверенными особенно предпочтительными свойствами. Присоединение предпочтительно проводят в температурном интервале от 0°С до 50°С.

Для того чтобы полностью завершить гидрирование алкинной функции, соединения формулы V вводят в реакцию с водородом в виде раствора или суспензии в соответствии с известными методиками в присутствии катализатора на основе переходного металла [V. Jäger и Н.G. Viehe в "Methoden der organischen Chemie" [Методы органической химии] (Houben-Weyl), т. V/2a, с. 693-700]. Продукт гидрирования затем может быть дебензилирован с помощью водорода, без необходимости выделения или очистки, либо в присутствии, например, Pd на угле [Larcheveque и др., Tetrahedron; 1988, 44, 6407-6418], либо путем восстановления по Берчу [Itoh и др., Tetrahedron Lett.; 1986; 27, 5405-5408] с получением соединений формулы I.

Катализатор, используемый для гидрирования алкинной функции предпочтительно является никелем Ренея или палладием на различных веществах-носителях.

Каталитическое дебензилирование проводят в присутствии пригодных катализаторов гидрирования на переходных металлах, предпочтительно Pd на угле или Pd(OH)₂ на угле. Особенно пригодными растворителями для этой стадии являются протоносодержащие растворители, такие как, например, этанол.

Альтернативно дебензилированию при гидрировании удаление бензильной группы также может быть проведено с помощью восстановления по Берчу. Для этого продукт гидрирования вводят в реакцию в смеси инертных растворителей с щелочными металлами (литий, натрий, калий) или щелочноземельными металлами (кальций). Предпочтительно используемым растворителем является смесь жидкого NН₃ или первичного амина и эфирного растворителя (тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, диглим и т.д.). В качестве восстановителя является предпочтительным литий или натрий.

В соответствии с изобретением восстановление по Берчу особенно предпочтительно проводят литием в смеси растворителей - жидком NН₃ и диметоксиэтане.

Выход соединений формулы I при восстановлении по Берчу сопоставим с таковым при каталитическом дебензилировании.

Кроме того, настоящее изобретение также касается соединений формулы V в качестве промежуточных соединений и способа их получения, а именно способа получения соединений формулы V

включающего следующие стадии:

а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III

где R³ может означать водород или группу

где

R³⁰, R ³¹, R³² независимо друг от друга могут означать водород, C₁-C₄-алкил или С₁-С ₄-алкокси;

R⁵ может означать водород, гидроксил или вместе с R⁶ может

означать двойную связь;

R⁶ может означать водород, вместе с R⁵ или R⁷ может означать

двойную связь; или вместе с R⁷ может означать или -CH₂

группу;

R⁷ может означать водород, С₁-С₄ -алкил, С₁-С₄-алкоксикарбонил,

С₁-С₄-тиоацил; вместе с R⁶ может означать двойную связь или

или -СН₂ группу;

R¹⁰ может означать водород, метил или этил;

R¹³ может означать метил, этил;

R¹⁵ может означать водород, С₁-С₄-алкил или вместе с R¹⁶ может

означать -CH₂ группу или двойную связь;

R¹⁶ может означать водород или вместе с R¹⁵ может означать -СН ₂

группу или двойную связь,

в присутствии основания,

с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV

где

R⁴⁰, R ⁴¹, R⁴² независимо друг от друга могут означать водород, C₁-C₄-алкил или С₁-С ₄-алкокси.

В соответствии с настоящим изобретением способ, в котором 17-кетостероиды формулы III вводят в реакцию с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV,

где

R⁴⁰, R⁴¹, R⁴² независимо друг от друга означают водород,

а именно с бензиловым эфиром проп-1-ин-3-ола IVa

является предпочтительным.

Способ в соответствии с изобретением получения соединений формулы I, в котором используют соединения формулы III,

где

R⁵ означает водород или гидроксил;

R⁶ означает водород или вместе с R ⁷ означает или -CH₂ группу;

R⁷ означает водород или или -CH₂ группу;

R¹⁰ означает водород, метил или этил;

R¹³ означает метил, этил;

R¹⁵ означает водород, С₁-С₄-алкил или вместе с R¹⁶ означает -CH₂ группу;

R¹⁶ означает водород или вместе с R¹⁵ означает -СН ₂ группу,

является особенно пригодным и поэтому предпочтителен.

Особенно предпочтительным способом в соответствии с настоящим изобретением является способ получения соединений Ia,

в котором на стадии а) соединение IIIa

вводят в реакцию с получением Va

и далее проводят реакции на стадиях b) и с).

Наиболее предпочтительным способом в соответствии с настоящим изобретением является способ получения соединений Iа,

в котором на стадии а) соединение IIIa

вводят в реакцию в присутствии основания,

с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IVa

с получением соединения Vb

и далее проводят реакции на стадиях b) и с) с получением соединения Ia.

Таблица 1
Сравнение выходов продуктов способа в соответствии с изобретением и способов известного уровня техники
Способ/реагент на стадии а)	Выход (% от теории)
IIIa Vb	Vb Iа	Общий (IIIa Ia)
способ в соответствии с изобретением/ IVa	92	99	91
ЕР75189/проп-1-ин-3-ол	75*	99	74
*17 -(3-гидроксил-1-пропинильное) производное

Соединение la получается высокочистым с общим выходом 91% от теории, и его можно ввести в последующую реакцию без дополнительной очистки в соответствии с известными методиками с получением соединения IIа (дроспиренон) [ЕР 075189 В1, ЕР 918791 В1, WO 2007/009821].

Ссылка прямо здесь дается на пример Н на с.5, I. 25-32 в ЕР 075189 В1; примеры на с.5, I. 56-58 - с.6, I. 1-22 в ЕР 0918791 В1 и примеры на с. 12-15 и все содержание раскрытия в WO 2007/009821. Способы осуществления реакции соединения Ib с получением дроспиренона (соединение IIа), описанные в данных документах, входят в содержание раскрытия настоящей заявки на патент.

Путем применения промежуточных соединений Va или Vb для получения дроспиренона общий выход дроспиренона увеличивается по меньшей мере на 15%. Высокая чистота промежуточного соединения Ia, полученного в способе в соответствии с изобретением, приводит к дополнительным преимуществам способа (отсутствие необходимости выделения промежуточного соединения).

Способы получения

Общая методика 1 (ОМ1): Синтез соединений формулы V

606.1 ммоль алкоголята щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно трет-бутилата калия, растворяют в 120 мл тетрагидрофурана. В полученную смесь при температуре от -20 до 50°С, предпочтительно от 0 до 5°С, дозируют раствор или суспензию 121.2 ммоль соединения формулы I или II и 133.3 ммоль пропинолового эфира формулы III в 520 мл тетрагидрофурана. После завершения реакции реакционную смесь обрабатывают 280 мл воды и затем доводят до нейтральной реакции путем добавления кислоты, предпочтительно уксусной кислоты. Водную фазу отделяют и отбрасывают.

Сырые продукты, полученные после упаривания тетрагидрофурана, перекристаллизовывают из пригодного растворителя и сушат.

Пример 1

6 , 7 ; 15 , 16 -Диметилен-17 -(3-

бензилоксипропинил)андростан-3 , 5 , 17 -триол (Vb):

В соответствии с ОМ1 100 г (0.303 моль) 3 , 5 -дигидрокси-6 , 7 ; 15 , 16 -диметиленандростан-17-она вводили в реакцию с 48.7 г (0.333 моль) бензилового эфира проп-1-ин-3-ола.

Сырой продукт перекристаллизовывали из 700 мл толуола. Было получено 133 г (0.279 моль) 6 , 7 ; 15 , 16 -диметилен-17 -(3-бензилоксипропинил)андростан-3 , 5 , 17 -триола=92% от теории.

[ ]_D ²⁰=-70.1° (СНСl₃, 12.15 мг в 1 мл раствора, Т=20°С, d=100 мм).

¹ H-ЯМР (400 МГц, СОСl₃): =0.37-0.42(1H-m, Н-30 экзо*), 0.63 (1Н, td, J=9.0 Гц и 5.1 Гц, Н-31 эндо), 0.78 (1Н, q, J=5.1 Гц, Н-31 эндо), 0.82-0.88 (1Н, m, Н-6), 0.85 (3Н, s, Н-19), 0.91 (3Н, s, Н-18), 1.13 (1Н, tt, J=8.4 Гц и 4.3 Гц, Н-7), 1.15-1.27 (4Н, m, Н-30 экзо, Н-1, Н-9, Н-11), 1.39-1.44 (1Н, m, Н-2 ), 1.46-1.54 (3Н, m, Н-11, Н-12 , Н-15), 1.57 (1Н, dt, J=13.6 Гц и 2.9 Гц, Н-2 ), 1.66-1.74 (3Н, m, Н-12 , Н-16, Н-8), 1.84 (1Н, td, J=14.5 Гц и 2.9 Гц, Н-1 ), 1.96-2.01 (1Н, m, Н-4 ), 2.04 (1Н, dd, J=12.1 Гц и 3.7 Гц, Н-1), 2.23 (1Н, dd, J=15.0 Гц и 3.3 Гц, Н-4 ), 2.15-2.35, 2.55-2.70, 3.25-3.50 (3Н, сильно уширенный, 3 раза ОН), 4.03 (1Н, s, br., H-3), 4.30 (2H, s, H-22), 4.64 (2H, s, H-23), 7.29-7.38 (5H, m, H-25, Н-26, Н-27, Н-28, Н-29)

¹³С-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): =8.97 (CH₂, C-30), 11.69 (CH₂, C-31), 15.20 (CH, С-7), 16.67 (CH, C-15), 18.26 (СН₃, С-18), 19.04 (СН₃, С-19), 21.79 (CH₂, C-11), 25.34 (CH, C-6), 26.81 (CH₂, C-1), 27.06 (CH, C-16), 27.69 (CH₂, C-2), 34.20 (CH, C-8), 38.62 (CH₂ , C-12), 40.42 (С, С-10), 42.65 (С, С-13), 43.04 (CH₂ , С-4), 44.59 (CH, С-9), 52.88 (CH, C-14), 57.63 (CH₂ , С-22), 67.09 (CH, C-3), 71.59 (CH₂, С-23), 74.84 (С, С-5), 79.80 (С, С-17), 82.06 (С, С-21), 88.99 (С, С-20), 127.93 (CH, С-27), 128.06 (CH, С-26, С-28), 128.44 (CH, С-25, С-29), 137.40 (С, С-24)

МС (Cl): m/e=476 (M+NH ₄-H₂O)⁺, 459 (М+Н-H₂O) ⁺, 441 (459-H₂O), 348 (M+NH₄-С ₁₀Н₁₀O)⁺, 331 (476-С₁₀ Н₉O), 313 (331-Н₂O), 295 (313-Н₂ O), 164 (C₁₁H₁₆O⁺), 91 (С ₇Н₇ ⁺)

ИК: =3390 (O-Н, валентные колебания спиртов), 3088, 3018 (С-Н, валентные колебания ароматического и олефинового углеводородов), 2937, 2867 (С-Н, валентные колебания алифатического углеводорода), 2225 (С/С, валентные колебания алкина), 1052 (С-O, валентные колебания спиртов), 739 (=С-Н, деформационные колебания ароматического или олефинового углеводорода)

Пример 2

15 , 16 -Метилен-17 -(3-бензилоксипропинил)андрост-6-ен-3 , 5 , 17 -триол:

В соответствии с ОМ1 100 г (0.317 моль) 3 , 5 -дигидрокси-15 , 16 -метилен-андрост-6-ен-17-она вводили в реакцию с 50.9 г (0,349 моль) бензилового эфира проп-1-ин-3-ола.

Сырой продукт перекристаллизовывали из 700 мл толуола. Было получено 134.5 г (0.291 моль) 15 , 16 -метилен-17 -(3-бензилоксипропинил)андрост-6-ен-5 , 17 -диола=92% от теории.

[a]_D ²⁰=-120.3° (СНСl₃, 12.15 мг в 1 мл раствора, Т=20°С, d=100 мм).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): =0.35-0.42 (1Н, m, Н-30 экзо), 0.95 (3Н, s, H-18), 0.96 (3H, s, H-19), 1.14 (1H, ddd J=6.8 Гц, 3.7 Гц и 3.5 Гц, Н-30 эндо*), 1.28-1.35 (1H, m, H-11 ), 1.38-1.42 (1H, m, H-15), 1.45-1.51 (2Н, m, H-1 , H-2), 1.50 -1.60 (3H, m, H-12 , H-11 , H-9), 1.60-1.65 (1H, m, H-2), 1.67-1.73 (2Н, m, H-16, H-12 ), 1.83-1.89 (1H, m, H-1 ), 1.88-1.97 (3Н, m, оба Н-4, Н-14), 2.15-2.19 (1H, m, Н-8), 2.25-2.40, 2.90-3.10, 3.05-3.25 (3Н, сильно уширенный, 3 раза ОН), 4.04-4.07 (1H, m, H-3), 4.28 (2Н, s, H-22), 4.62 (2Н, s, H-23), 5.49 (1 H, dd J=10.0 Гц и 2.8 Гц, Н-6), 5.68 (1H, dd J=10.0 Гц и 1.8 Гц, Н-7), 7.29-7.36 (5Н, m, Н-25, Н-26, Н-27, Н-28, Н-29)

¹³С-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃): =8.90 (СН₂, С-30), 16.25 (СН, С-15), 18.05 (СН ₂, С-19), 18.28 (СН₂, С-18), 21.12 (СН₂ , С-11), 24.73 (СН₂, С-1), 27.31 (СН, С-16), 27.89 (СН₂, С-2), 36.53 (СН, С-8), 38.77 (СН₂ , С-12), 39.12 (С, С-10), 40.68 (СН₂, С-4), 42.86 (С, С-13), 43.99 (СН, С-9), 51.27 (СН, С-14), 57.59 (CH₂ , C-22), 67.31 (СН, С-3), 71.56 (СН₂, С-23), 75.93 (С, С-5), 79.71 (С, С-17), 82.13 (С, С-21), 88.88 (С, С-20), 127.93 (СН, С-27), 128.02 (СН, С-7), 128.05 (СН, С-26, С-28), 128.44 (СН, С-25, С-29), 134.52 (СН, С-6), 137.35 (С, С-24)

МС (Cl): m/e=480 (M+NH₄)⁺, 462 (480-H₂O), 445 (M+H)⁺, 427 (445-Н ₂О), 334 (480-С₁₀Н₁₀О), 317 (462-С ₁₀Н₉О), 299 (317-H₂O), 281 (299-H ₂O), 244 (С₁₇Н₂₄O⁺), 164 (C₁₁H₁₆O⁺), 91 (С₇ Н₇ ⁺)

ИК: =3480, 3425 см^-1 (O-Н); 3119, 3025 см^-1 (С-Н, валентные колебания ароматического и олефинового углеводородов); 2950 см^-1 (С-Н, валентные колебания алифатического углеводорода); 2225 см^-1 (С/С, валентные колебания алкина);

1055 см^-1 (С-O, валентные колебания спиртов).

Общая методика 2 (ОМ2): Гидрирование и восстановление по Берчу соединений формулы V до соединений формулы I

277 ммоль соединения формулы V растворяют в 924 мл диметоксиэтана и обрабатывают 1.7 мас.% Pd/C (10%). Смесь сначала вводят в реакцию с водородом при 20°С и давлении 3 бар. После завершения абсорбции водорода реакционную смесь нагревают до 50°С и перемешивают до окончания абсорбции газа. Катализатор удаляют с помощью фильтрования. Фильтрат дозируют при -40°С в раствор, приготовленный из 396 мл диметоксиэтана, 699 мл NН₃ и, по меньшей мере, 1664 ммоль лития. Затем добавляют порциями 406 мл метанола. После нагревания реакционной смеси до 20°С последнюю добавляют к раствору 76 мл уксусной кислоты в 1320 мл воды и смесь нейтрализуют путем добавления дополнительной уксусной кислоты и затем освобождают от диметоксиэтана и метанола путем перегонки в вакууме. Осажденное твердое вещество отделяют, промывают водой и сушат при 50°С.

Общая методика 3 (ОМ3): Гидрирование и дебензилирование при гидрировании соединений формулы V до соединений формулы I

Фильтрат, приготовленный в соответствии с ОМ2, полностью освобождают от растворителя путем перегонки. Остаток, полученный при перегонке, помещают в 660 мл этанола и добавляют 2 мас.% Pd(OH)₂ /С (15-20%). Смесь вводят в реакцию с водородом при 20°С и давлении 3 бар. После завершения абсорбции водорода катализатор отделяют с помощью фильтрования. После добавления 660 мл воды этанол удаляют путем перегонки. Осажденное твердое вещество отделяют, промывают водой и сушат при 50°С.

Пример 3

6 , 7 ; 15 , 16 -Диметилен-17 -(3-гидроксипропил)андростан-3 , 5 , 17 -триол (Ia):

100 г (0.210 моль) 6 , 7 ; 15 , 16 -диметилен-17 -(3- бензилоксипропинил)андростан-3 , 5 , 17 -триола вводили в реакцию в соответствии с ОМ2 или ОМ3. Было получено 81.1 г (0.208 моль) 6 , 7 ; 15 , 16 -диметилен-17 -(3-гидроксипропил)андростан-3 , 5 , 17 -триола=99% от теории.

МС (Cl): m/e=389 (М-Н)⁺, 373 (М+Н-H₂O)⁺, 355 (373-H₂O), 337 (355-Н₂О), 319 (337-H ₂O).