фармацевтическая противодиабетическая композиция пролонгированного действия

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики диабета в виде твердой лекарственной формы, имеющей оболочку, которая включает в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество метформина гидрохлорида и вспомогательные вещества - гидроксипропилметилцеллюлозу, наполнитель, лубрикант, отличающаяся тем, что содержит дополнительно дисперсию полиакрилата при следующем соотношении, мас.ч.:

Метформина гидрохлорид	500-1000
Дисперсия полиакрилата
(в пересчете на сухое вещество)	6-216

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит в качестве гидроксипропилметилцеллюлозы гипромеллозу типа 2208.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит действующее вещество, дисперсию полиакрилата и гипромеллозу в следующем соотношении, мас.ч.:

Метформина гидрохлорид	500-1000
Дисперсия полиакрилата
(в пересчете на сухое вещество)	6-216
Гипромеллоза	53-114

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки, покрытой оболочкой.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что оболочка выполнена на основе гидроксипропилметилцеллюлозы.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтическому препарату с антидиабетическим действием, и может применяться для лечения и/или профилактики сахарного диабета.

По заключению экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, в настоящее время сахарный диабет является проблемой всех возрастов и всех стран, занимая третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний.

Сахарный диабет - группа метаболических нарушений, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или сочетание обоих этих факторов. Наиболее широко распространен инсулиннезависимый диабет (сахарный диабет 2-го типа), являющийся результатом нарушения секреции инсулина или механизмов его взаимодействия с клетками тканей (ВОЗ, 1999 г.).

Многочисленные исследования во всем мире сосредоточены на поиске эффективных средств лечения сахарного диабета. Доказано, что на каждый процент снижения гликированного гемоглобина риск развития микрососудистых осложнений (ретинопатии, нефропатии) снижается на 35%. Кроме того, контроль гликемии наряду с нормализацией показателей артериального давления значительно снижает риск развития ишемической болезни сердца, цереброваскулярных заболеваний и периферической ангиопатии у больных сахарным диабетом 2 типа. Исходя из этого, основной целью лечения болезни является как можно более полная компенсация нарушений углеводного обмена.

За последнее время спектр применяемых для лечения диабета лекарственных препаратов значительно расширился. Существуют следующие группы пероральных синтетических антидиабетиков:

- Бигуаниды

- Глиниды (меглитиниды)

- Препараты сульфонилмочевины

- Тиазолидиндионы (глитазоны)

- Ингибиторы -глюкозидазы

- Агонисты глюкагон-подобного пептида-1 (эксенатид)

- Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (глиптины)

- Комбинированные препараты

Однако ни один класс пероральных сахароснижающих препаратов не имеет таких эффектов, как метформин, относящийся к группе бигуанидов: доказанное снижение смертности и заболеваемости, нейтральный эффект на вес, отсутствие эпизодов гипогликемии (когда концентрация глюкозы в крови сильно снижается, что приводит к возбуждению, беспокойству, чувству тревоги, страха, потливости, бледности, учащенному сердцебиению), хорошо исследованный и подтвержденный за 50 лет применения профиль безопасности и эффективности.

В исследованиях доказано, что метформин снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, т.к. снижает уровень триглицеридов на 45%, свободных жирных кислот на 17%, количество липопротеидов низкой плотности («плохого» холестерина) на 28%, снижает артериальное давление, препятствует тромбообразованию и атеросклеротическим поражениям, снижает массу тела и препятствует ее увеличению.

Сочетание положительных эффектов привело к тому, что применение метформина стало широко рекомендоваться врачами во всем мире, а сам препарат позиционируется в качестве начальной фармакологической терапии лиц, страдающих сахарным диабетом 2 типа и пациентов, имеющих риск развития этого заболевания. По мнению экспертов, метформин должен назначаться на начальных этапах фармакологического лечения, практически на этапе установления диагноза. Метформин можно комбинировать с препаратами сульфонилмочевины, тиазолидиндионами, эксенатидом, ситаглиптином и инсулином.

В европейском патенте 0283369, 1988 г. описаны таблетки, приготовленные из смеси, содержащей:

метформина гидрохлорида	641,5 г
лактозы	105,0 г
монофосфата калия	17,5 г
лимонной кислоты	16,0 г
бикарбоната натрия	8,4 г
стеарата магния	2,1 г

Однако состав таблеток не подходит для перорального применения, т.к. содержит компоненты, характерные для «шипучих» таблеток, т.е. для приготовления раствора.

В патенте РФ 2241449, 2003 г. описаны таблетки, приготовленные методом влажной грануляции из смеси, содержащей в % от массы действующего вещества:

сорбитола	2,12-8,38
кальция фосфата дигидрата	1,05-6,96
поливинилпирролидона	2,02-10,48
полиэтиленгликоля	1,00-5,00
крахмала	0-6,50
стеариновой кислоты или ее соли	0,50-1,50

Известный состав легко распадается и быстро высвобождает действующее вещество. Это приводит к быстрому достижению пиковых концентраций, не всегда благоприятному для организма, особенно при применении повышенных доз препарата, и последующим резким колебаниям концентрации действующего вещества между приемами.

Применение составов с пролонгированным высвобождением метформина позволяет свести колебания концентраций к минимуму, и, соответственно, снизить вероятность побочных реакций.

В патенте США 6117451, 2000 г. описана композиция, содержащая метформина гидрохлорид, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, наполнитель (микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, дикальция фосфат), глидант (диоксид кремния), лубрикант (стеарат магния).

Этот состав характеризуется замедленным/пролонгированным высвобождением метформина, однако он характеризуется большим разбросом значений показателя высвобождения действующего вещества в разных сериях эксперимента, непригоден для последующего нанесения оболочки и имеет неудовлетворительные стабильность при хранении.

Задача настоящего изобретения заключалась в создании препарата для лечения сахарного диабета на основе метформина в виде твердой лекарственной формы - таблеток, покрытых оболочкой, с модифицированным профилем высвобождения, которые имеют срок годности более 2 лет.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция в виде таблетки, покрытой оболочкой, которая содержит меформин в терапевтически эффективном количестве и вспомогательные вещества - гидроксипропилметилцеллюлозу, наполнитель, глидант, лубрикант, отличающаяся тем, что содержит дополнительно полиакрилат. Предпочтительно композиция включает в качестве гидроксипропилметилцеллюлозы - гипромеллозу типа 2208 и полиакрилат в виде дисперсии.

Действующим веществом в предлагаемой композиции является метформин, предпочтительно метформина гидрохлорид. В рамках изобретения термин «метформин» означает метформина основание или любую фармацевтически приемлемую соль, например, метформина гидрохлорид. Метформин обладает гипогликемическим действием, снижает как исходный уровень глюкозы в плазме крови, так и уровень глюкозы в крови после приема пищи. Применяется при лечении сахарного диабета при неэффективности диетотерапии.

В качестве вспомогательных веществ при получении таблетки-ядра выбраны гидроксипропилметидцеллюлоза, дисперсия полиакрилата, наполнитель, дезинтегрант, глидант и лубрикант. В качестве наполнителя, например, могут использоваться лактоза или микрокристаллическая целлюлоза, или их комбинация, предпочтительнее микрокристаллическая целлюлоза. В качестве глиданта предпочтительно используют кремния диоксид коллоидный, кремния диоксид метили-рованный, тальк или их комбинация, более предпочтительно кремния диоксид коллоидный. В качестве лубриканта предпочтительно используют стеариновую кислоту или соли стеариновой кислоты, более предпочтительно, магния стеарат или кальция стеарат.

Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы, более предпочтительно на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, еще более предпочтительно на основе гидроксипропилметилцеллюлозы типа 2910.

В наиболее предпочтительном варианте оболочка содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, пластификатор - макрогол или глицерол или их комбинация, предпочтительнее комбинация макрогола и глицерола, пигмент - титана диоксид или титана диоксид в комбинации с оксидом железа желтым, и тальк.

Заявленная композиция характеризуется модифицированным высвобождением действующего ингредиента - метформина гидрохлорида. В среду растворения (фосфатный буферный раствор с рН=6,8) переходит через 2 часа - от 30 до 50% действующего вещества, через 4 часа - от 50 до 70%, через 8 часов - от 70 до 90%, через 12 часов - не менее 80%.

Благодаря изобретению повышается эффективность и безопасность лечения пациентов, поскольку уменьшаются побочные действия на организм путем контролирования скорости высвобождения действующего вещества и поддерживания равномерной концентрации его в крови. Повышается удобство применения лекарственного препарата, так как требуется меньшее число доз в сутки по сравнению с обычной лекарственной формой. Заявленная композиция стабильна при хранении и имеет удовлетворительную прочность

Предпочтительное соотношение ингредиентов заявляемой композиции составляет, мас.ч.:

Метформина гидрохлорид - 500 - 1000,

Полиакрилат дисперсия

(в пересчете на сухое вещество) - 6-216,

Гидроксипропилметилцеллюлоза - 53-114,

Наполнитель - 1,8 - 66,

Глидант - 3-89,

Лубрикант - 0,8-21,6.

Новый фармацевтический состав готовят в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно, в виде таблетки, покрытой оболочкой. Изобретение делает возможным изготовление фармацевтической дозированной формы, которая может назначаться один раз в день и создавать при этом почти постоянную концентрацию лекарственного препарата в крови на протяжении всего интервала действия дозы до введения следующей дозы.

Примеры осуществления изобретения представлены в Таблице. Типовой пример (пример 1). Предварительно просеянные порошки субстанции метформина гидрохлорида смешивают с частью глиданта и гранулируют 30%-ной дисперсией полиакрилата, сушат и размалывают. К размолотому грануляту прибавляют гипромеллозу (гидроксипропилметилцеллюлозу), микрокристаллическую целлюлозу, остаток глиданта и лубрикант и готовую массу таблетируют. Получают таблетки-ядра с прочностью 350 - 500 Н.

Таблетки-ядра покрывают пленкообразующим составом на основе гипромеллозы до прироста массы желудочнорастворимой оболочки не более 5% от массы таблетки-ядра.

Полученные таблетки удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение, % высвобождения метформина гидрохлорида в среду растворения - фосфатный буферный раствор с рН=6,8 - через 2 часа (УФ-спектрофотометрия) - от 30 до 50%, через 4 часа - от 50 до 70%, через 8 часов - от 70 до 90%, через 12 часов - не менее 80% (Таблица 2), содержание метформина гидрохлорида в одной таблетке (УФ-спектрофотометрия) - 500,0 мг (дозировка 500 мг), 850,0 мг (дозировка 850 мг) и 1000,0 мг (дозировка 1000 мг). Полученные таблетки имеют срок годности более 2 лет, примесь (дициандиамид) - не обнаружена.

Таблица 1
	Содержание, мас.ч.
	Примеры
1	2	3	4	5	6	7	8	9
Метформина гидрохлорид	500	500	500	850	850	850	1000	1000	1000
Полиакрилат дисперсия (в пересчете на сухое вещество)	36,0	6,0	108,0	61,2	10,2	184,0	72,0	12,0	216,0
Гипромеллоза тип 2208 (вязкость 100000 сПз)	380,0	1100	65	320,0	960,0	53,0	319,0	960,0	53,0
Наполнитель	11,0	33,0	1,8	18,0	54,0	3,0	22,0	66,0	3,5
Кремния диоксид коллоидный	18,0	3,0	50,0	24,4	4,0	73,0	29,7	5,0	89,0
Лубрикант	5,0	0,8	15	6,4	1,1	19,2	7,3	1,2	21,6

Таблица 2
Время, ч	Высвобождение метформина, %
Примеры
1	2	3	4	5	6	7	8	9
2	43	45	42	46	45	45	43	43	45
4	61	62	62	64	64	65	64	64	66
8	84	83	83	85	88	86	83	85	87
12	97	96	96	97	96	97	96	96	98