диклофенаковый гель

Формула изобретения

1. Композиция для лечения боли или для лечения остеоартрита у объекта, страдающего от суставной боли, которая содержит:

(i) фармацевтически приемлемую соль нестероидного противовоспалительного лекарственного вещества (NSAID), которая представлена диклофенаком натрия составляющим 0,1-10 мас.%;

(ii) диметилсульфоксид (DMSO), составляющий 25-60 мас.%;

(iii) этанол;

(iv) пропиленгликоль;

(v) глицерин, составляющий 0-12 мас.%;

(vi) загуститель, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы и полимеров-карбомеров; где если указанный загуститель является полимером-карбомером, то присутствует глицерин; и (vii) воду,

причем композиция имеет вязкость, равную 500-5000 сП.

2. Композиция по п.1, в которой указанный диклофенак натрия составляет 1-5 мас.%; DMSO составляет 30-60 мас.%; этанол составляет 1-50 мас.%; пропиленгликоль составляет 1-15 мас.%; загуститель является гидроксипропилцеллюлозой, а вода добавляется до 100 мас.%.

3. Композиция по п.2, в которой диклофенак натрия составляет 2 мас.%; DMSO составляет 45,5 мас.%; этанол составляет 23-29 мас.%; пропиленгликоль составляет 11 мас.%; загуститель является гидроксипропилцеллюлозой (HY119), а вода добавляется до 100 мас.%, причем указанная композиция обладает вязкостью около 1000-5000 сП.

4. Композиция по п.1, в которой диклофенак натрия составляет 1,5 или 2,0 мас.%.

5. Композиция по п.2, в которой диклофенак натрия составляет 1, 2, 3, 4 или 5 мас.%.

6. Лекарственное средство для лечения боли, содержащее композицию по любому из пп.1-5.

7. Лекарственное средство для лечения остеоартрита у объекта, страдающего от суставной боли, содержащее композицию по любому из пп.1-5.

8. Применение фармацевтически приемлемой соли нестероидного противовоспалительного лекарственного вещества (NSAID), представленной диклофенаком натрия, для производства лекарственного средства для лечения остеоартрита в объекте, страдающем от суставной боли, где указанное лекарственное средство является композицией по любому из пп.1-5, и где указанное лекарственное средство предназначено для топического нанесения терапевтически эффективного количества композиции на пораженную область сустава указанного объекта.

9. Применение по п.8, в котором указанная композиция содержит 1-5% глицерина, и при нанесении на кожу как скорость высыхания, так и трансдермальный перенос выше, чем у сравнительного жидкого состава, состоящего из 1,5% диклофенака натрия, 45,5% диметилсульфоксида, 11,79% этанола, 11,2% пропиленгликоля, 11,2% глицерина и воды.

10. Применение по п.8, в котором указанная композиция наносится два раза в день.

11. Применение фармацевтически приемлемой соли нестероидного противовоспалительного лекарственного вещества (NSAID), представленной диклофенаком натрия, для производства лекарственного средства для лечения боли, где указанное лекарственное средство содержит композицию по любому из пп.1-5.

12. Композиция для лечения боли или для лечения остеоартрита у объекта, страдающего от суставной боли, содержащая фармацевтически приемлемую соль нестероидного противовоспалительного лекарственного вещества (NSAID), представленной раствором диклофенака, и, по меньшей мере, один загуститель, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы и полимера-карбомера, где если указанный загуститель является полимером-карбомером, то присутствует глицерин, где указанный раствор диклофенака включает:

(i) диклофенак натрия, составляющий 0,1-10 мас.%;

(ii) DMSO, составляющий 25-60 мас.%;

(iii) этанол;

(iv) пропиленгликоль;

(v) при необходимости глицерин, составляющий 0-12%; и

(vi) воду,

причем указанная композиция обладает вязкостью 500-5000 сП.

13. Композиция по п.12, в которой диклофенак натрия составляет 1-5 мас.%; DMSO составляет 30-60 мас.%; этанол составляет 1-50 мас.%; пропиленгликоль составляет 1-15 мас.%; загуститель является гидроксипропилцеллюлозой, а вода добавляется до 100 мас.%, причем композиция обладает вязкостью 1000-5000 сП.

Описание изобретения к патенту

Ссылки на родственные заявки

Настоящая заявка претендует на приоритет от Предварительной заявки США от 17 октября 2006 г., положения которой включены в настоящее изобретение путем ссылки во всей полноте для всех целей.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение, в общем, касается композиций и способов лечения остеоартрита.

Уровень техники

1. Остеоартрит

Остеоартрит (ОА), иначе артрозоартрит - это хроническое заболевание суставов, которое характеризуется прогрессирующей дегенерацией суставного хряща. Симптомы включают боли в суставах и нарушение движений. ОА является одной из главных причин инвалидности во всем мире и представляет большое финансовое бремя для систем здравоохранения. По оценкам им поражено свыше 15 млн взрослых в одних только США. См. Boh L.E. Osteoarthritis. In: DiPiro J.T., Talbert R.L., Yee G.C. et al., editors. Pharmacotherapy: a pathophysiological approach. 4th ed. Norwalk (CT): Appleton & Lange, p.1441-59 (1999).

Основным средством при лечении ОА являются пероральные нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIDs). Они обладают анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим действием и применяются для уменьшения боли и воспаления. Однако NSAIDs связаны с потенциально серьезными побочными эффектами, включая тошноту, рвоту, язвенную болезнь, желудочно-кишечные кровоизлияния и сердечно-сосудистые явления.

Топические препараты NSAID дают возможность достижения локальной лечебной пользы вместе с уменьшением или устранением риска системных побочных эффектов. Имеется всеобщая заинтересованность в этом подходе к лечению ОА, но данные в подтверждение эффективности местного применения NSAIDs при лечении ОА пока ограничены. Например, в исследовании с контролем на плацебо из 13 рандомизированных испытаний различных топических препаратов NSAID, протестированных конкретно на применение при лечении ОА, пришли к выводу, что они в общем неэффективны для хронического применения при ОА (Lin et al., Efficacy of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomized controlled trials, BMJ, doi: 10.1136/bmj.38159.639028.7C (2004)).

В общем для измерения эффективности лечения ОА имеется три показателя: боль, физическая функция и глобальная оценка пациента. См. Bellamy N., Kirwan J., Boers M., Brooks P., Strand V., Tugwell P. et al. Recommendations for a core set of outcome measures for future phase III clinical trials in knee, hip and hand osteoarthritis. Consensus development at OMERACT III., J Rheumatol, 24: 799-802 (1997). Чтобы быть пригодной для хронического применения, терапия в общем должна проявлять эффективность по этим трем показателям в течение длительного периода времени. В США, к примеру, Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) требует, чтобы терапия ОА превосходила действие плацебо на протяжении 12 недель. Несмотря на значительный потенциал топических препаратов NSAID при лечении ОА ко времени подачи настоящей заявки ни один не был разрешен для такого применения в США.

В патентах США № 4575515 и 4652557 раскрыты топические композиции NSAID, одна из которых, содержащая 1,5% диклофенака натрия, 45,5% диметилсульфоксида, 11,79% этанола, 11,2% пропиленгликоля, 11,2% глицерина и воду, оказалась эффективной при лечении хронического ОА. См. Towheed, Journal of Rheumatology 33:3 567-573 (2006), а также публикацию Oregon Evidence Based Practice Center под названием "Comparative Safety and Effectiveness of Analgesics for Osteoarthritis", AHRQ Pub. No. 06-EHC009-EF. Эта конкретная композиция будет именоваться как "сравнительная жидкая композиция" или "сравнительная" в разделе Примеры. Однако у композиций из этих предшествующих изобретений есть недостатки в том, что они медленно сохнут и растекаются. К тому же для достижения эффективности при ОА они требуют частого применения, по 3-4 раза в день, что повышает воздействие потенциальных раздражающих кожу веществ и повышает риск раздражения кожи.

В общем смысле неспособность топических препаратов NSAID выполнять свое предназначение при ОА может быть частично обусловлена трудностями, связанными со введением молекулы через кожу в количестве, достаточном для выполнения лечебного эффекта, и таким способом, чтобы само лечение было переносимым. Обычно считается, что клиническая эффективность при ОА требует всасывания активного ингредиента и его проникновения в достаточном количестве в нижележащие воспаленные ткани, включая синовиальные оболочки и синовиальную жидкость суставов. См. Rosenstein, Topical agents in the treatment of rheumatic disorders, Rheum. Dis. Clin. North Am., 25: 899-918 (1999).

Однако кожа является существенным барьером для проникновения лекарств, поэтому, несмотря на почти четыре десятилетия широких исследований, успешность трансдермального введения лекарств в общем остается весьма ограниченной, а коммерчески доступно лишь небольшое число трансдермальных лекарственных препаратов.

В связи с нанесением топических дозовых форм на кожу может происходить целый ряд взаимодействий, в том числе типа носитель-кожа, носитель-препарат и препарат-кожа. Каждое из них может влиять на высвобождение активного агента из топической дозовой формы (Roberts M.S., Structure-permeability considerations in percutaneous absorption. In: Prediction of Percutaneous Penetration, ed. by R.C.Scott et al., vol. 2, p.210-228, IBC Technical Services, London, 1991). При этом на скорость всасывания и глубину проникновения могут повлиять различные факторы, включая активный ингредиент, носитель, рН и относительную растворимость активного агента в носителе по сравнению с кожей (Ostrenga J. et al., Significance of vehicle composition I: Relationship between topical vehicle composition, skin penetrability, and clinical efficacy. Journal of Pharmaceutical Sciences, 60: 1175-1179 (1971)). В частности, такие свойства препарата, как растворимость, размер и заряд, а также такие свойства носителя, как скорость растворения препарата, растекаемость, прилипчивость и способность к изменению мембранной проницаемости, могут оказать значительное влияние на проницаемость.

При этом наблюдается значительная вариабельность при весьма незначительных изменениях композиции. Например, в работе Naito отмечена значительная вариабельность в проникновении между топическими препаратами NSAID просто при замене гелеобразующего средства, используемого в композиции (Naito et al., Percutaneous absorption of diclofenac sodium ointment. Int. Jour. of Pharmaceutics, 24: 115-124 (1985)). Также и в работе Но отмечена значительная вариабельность в проникновении при изменении долей спирта, пропиленгликоля и воды (Но et al., The influence of cosolvents on the in-vitro percutaneous penetration of diclofenac sodium from a gel system, J. Pharm. Pharmacol., 46:636-642 (1994)). Отмечено, что эти изменения влияют на три разных параметра: (i) растворимость препарата в носителе, (ii) коэффициент распределения и (iii) эффекты на изменение структуры кожи.

Но et al. (1994) также отметили, что (i) рН носителя, (ii) растворимость препарата и (iii) вязкость матрикса геля могут влиять на проникновение из гелеобразной дозовой формы. Значение рН влияет на баланс между ионизированной и неионизированной формами препарата, которые обладают различными свойствами проникновения (Obata, International Journal of Pharmaceutics, 89: 191-198 (1993)). Вязкость может влиять на диффузию препарата из матрикса геля и его высвобождение из носителя в кожу. Растворимость препарата в носителе влияет на коэффициент распределения препарата между лекарственной формой и мембраной/тканью реципиента (Но et al. 1994).

Одним из средств обратимого понижения кожного барьера являются химические усилители проникновения. Другие методы включают ионтофорез, ультразвук, электропорацию, нагревание и микроиглы. Как минимум 250 химикатов идентифицированы как усилители, способные повысить проницаемость кожи. Базовые категории составляют пирролидоны, жирные кислоты, сложные эфиры и спирты, сульфоксиды, эфирные масла, терпены, оксазолидины, поверхностно-активные вещества, полиоли, азопроизводные и эпидермальные ферменты.

Механизмы, посредством которых усилители проникновения понижают барьерную функцию кожи, плохо изучены (см. Williams and Barry "Penetration Enhancers" Advanced Drug Delivery Reviews 56: 603-618 (2004)), однако предполагается, что эти механизмы можно классифицировать на три широкие категории: разрушение липидов, повышение проницаемости корнеоцитов и усиление распределения препарата в ткани.

Проблема с применением химических усилителей проникновения состоит в том, что лишь немногие из них могут вызвать значительное или терапевтическое усиление транспорта лекарственного вещества в удовлетворительной степени. Это происходит потому, что само разрушение кожного барьера создает возможность раздражения кожи. Чем больше разрушение, тем сильнее будет раздражение кожи. Это особенно вызывает проблемы при топических способах лечения ОА, целью которых является проникновение активного агента в ткани сустава, причем препарат нужно применять на долгосрочной основе из-за природы заболевания. Изобретатели разработали способы и композиции, доставляющие больше активного ингредиента на единицу дозы, чем ранее известные композиции, поэтому ожидается, что это приведет к снижению степени раздражения кожи.

В композициях изобретения применяется диклофенак натрия, который является широко распространенным NSAID. Диклофенак образует 4 разные соли, проявляющие значительную вариабельность в степени перехода в раствор при различных растворителях. К примеру, Minghetti полагает, что для топического применения лучше всего подходят соли диклофенака с органическими основаниями (Minghetti et al., Ex vivo study of transdermal permeation of four diclofenac salts from different vehicles. Jour. of Pharm. Sci, DOI 10.1002/jps.20770 (2007)).

Другие исследования указывают на микроэмульсии как на средство доставки диклофенака натрия (Kantarci et al., In vitro permeation of diclofenac sodium from novel microemulsion formulations through rabbit skin. Drug Development Research, 65:17-25 (2005); and Sarigullu I. et al., Transdermal delivery of diclofenac sodium through rat skin from various formulations, APS PharmSciTech, 7(4) Article 88, E1-E7 (2006)).

Другие топические композиции диклофенака раскрыты в ряде патентов, включая патенты США № 4543251, 4670254, 5374661, 5738869, 6399093 и 6004566. В патентной заявке США No. 20050158348 указано, что для получения гелей широко используются различные растворители, но отмечается, что их потенциал ограничен вследствие раздражения кожи. В этой работе также отмечается, что композиции гелей связаны с быстрым прекращением действия, так как активный агент выпадает из раствора в верхних слоях кожи, что ограничивает противовоспалительное действие в более глубоких тканях. Гели настоящего изобретения предназначены для противоположного, то есть для продолжительного действия и противовоспалительного действия в более глубоких тканях.

2. Гелеобразные композиции диклофенака

Ни в одной из предшествующих работ не изложены композиции изобретения или их применение при лечении ОА. Наоборот, в этих работах подчеркивается значительная, но неудовлетворенная потребность в отношении топических способов лечения ОА для хронического применения и сложность трансдермального транспорта вообще, при этом наблюдается значительная вариабельность проницаемости при изменении элементов композиции или их относительных пропорций.

В свете вышесказанного имеется значительная потребность в усовершенствовании при разработке топических форм NSAID, пригодных для долгосрочного применения при лечении ОА. Проблема состоит в том, чтобы разработать оптимальную композицию, которая должна доставлять активное вещество в нижележащие ткани в достаточной концентрации для лечения ОА на долгосрочной основе, и в то же время уменьшить или свести к минимуму степень недопустимого раздражения кожи, вызванного разрушением кожного барьера, и при этом получить такую лекарственную форму и дозировку, которые будут способствовать содействию пациентов. Настоящее изобретение удовлетворяет эти и другие потребности.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение преодолевает недостатки предшествующего уровня техники, предоставляя гелеобразные лекарственные формы (композиции) диклофенака натрия для лечения остеоартрита, которые проявляют лучшую продолжительность высыхания, большую вязкость, повышенный трансдермальный перенос и большее фармакокинетическое всасывание in vivo по сравнению с ранее описанными композициями. Более того, предпочтительные гелеобразные композиции диклофенака натрия по настоящему изобретению обеспечивают и другие преимущества, включая подходящую стабильность в течение 6 месяцев, судя по отсутствию каких-либо существенных изменений вязкости, отсутствию разделения фаз и кристаллизации при низких температурах и низкому уровню примесей. Кроме того, данные гелеобразные композиции хорошо пристают к коже, легко размазываются, быстрее сохнут и проявляют большее всасывание in vivo по сравнению с ранее описанными композициями. Таким образом, гелеобразные композиции по настоящему изобретению обеспечивают превосходное средство доставки диклофенака натрия через кожу для лечения остеоартрита по сравнению с ранее описанными композициями.

Итак, в одном воплощении настоящего изобретения представлена гелеобразная композиция, содержащая, состоящая в основном из или состоящая из:

(i) диклофенака натрия;

(ii) DMSO;

(iii) этанола;

(iv) пропиленгликоля;

(v) загустителя;

(vi) необязательно глицерина; и

(vii) воды.

В другом воплощении настоящего изобретения представлен способ лечения остеоартрита у субъекта, страдающего болью в суставах, который включает топическое нанесение на пораженную область сустава у субъекта терапевтически эффективного количества гелеобразной композиции, содержащей, состоящей в основном из или состоящей из:

(i) диклофенака натрия;

(ii) DMSO;

(iii) этанола;

(iv) пропиленгликоля;

(v) загустителя;

(vi) необязательно глицерина; и

(vii) воды;

при этом происходит лечение остеоартрита.

В следующем воплощении предусматривается применение диклофенака натрия при получении медикамента для лечения боли, причем медикамент включает гелеобразную композицию, содержащую, состоящую в основном из или состоящую из:

(i) диклофенака натрия;

(ii) DMSO;

(iii) этанола;

(iv) пропиленгликоля;

(v) загустителя;

(vi) необязательно глицерина; и

(vii) воды.

В следующем воплощении настоящего изобретения представлена гелеобразная композиция, содержащая, состоящая в основном из или состоящая из раствора диклофенака натрия и по меньшей мере одного загустителя, который может быть выбран из полимеров целлюлозы, полимеров карбомеров, производных карбомеров, производных целлюлозы, поливинилового спирта, полиоксамеров, полисахаридов и их смесей.

В одном аспекте этого воплощения раствор диклофенака натрия содержит, состоит в основном из или состоит из:

(i) диклофенака натрия;

(ii) DMSO;

(iii) этанола;

(iv) пропиленгликоля;

(v) необязательно глицерина; и

(vi) воды.

В одном аспекте вышеприведенных воплощений загуститель может быть выбран из полимеров целлюлозы, полимеров карбомеров, производных карбомеров, производных целлюлозы, поливинилового спирта, полиоксамеров, полисахаридов и их смесей.

В одном аспекте вышеприведенных воплощений геля диклофенак натрия составляет 1-5% массы, как то 1, 2, 3, 4 или 5% массы; DMSO составляет 30-60% массы; этанол составляет 1-50% массы; пропиленгликоль составляет 1-15% массы; глицерин составляет 0-15% массы; загуститель находится в таком количестве, что конечная вязкость геля составляет от 10 до 50000 сантипуаз; а вода добавляется до 100% массы. В других аспектах глицерин составляет 0-4% массы. В следующих аспектах глицерин отсутствует.

В другом аспекте вышеприведенных воплощений диклофенак натрия составляет 2%; DMSO составляет 45,5% массы; этанол составляет 23-29% массы; пропиленгликоль составляет 10-12% массы; гидроксипропилцеллюлоза (HY119) составляет 0-6% массы; глицерин составляет 0-4%; а вода добавляется до 100% массы. В других аспектах глицерин в гелеобразной композиции отсутствует. В следующих аспектах конечная вязкость геля составляет 500-5000 сантипуаз.

Особенность вышеприведенных гелеобразных композиций состоит в том, что при нанесении их на кожу скорость высыхания и трансдермальный перенос будут выше, чем у ранее описанных композиций, таких как приведенные в патентах США № 4575515 и 4652557. Другие особенности предпочтительных композиций включают снижение деградации диклофенака натрия, который разлагается меньше, чем на 0,04% за 6 месяцев при рН 6,0-10,0, например при рН 9,0.

В некоторых воплощениях гелеобразные композиции по изобретению содержат 1-5% глицерина, а при нанесении их на кожу скорость высыхания и трансдермальный перенос будут выше, чем у сравнительной жидкой композиции. В некоторых аспектах скорость высыхания приводит к образованию остатка не более 50% от исходного количества через 24 часа, а трансдермальный перенос в 1,5 или более раз выше, чем у сравнительной жидкой композиции при определении по методике с использованием ячейки Франца при ограниченном или неограниченном дозировании или том и другом.

В других воплощениях гелеобразные композиции и способы их применения обеспечивают уменьшение боли за 12 недель при топическом их применении. В различных аспектах гелеобразные композиции применяются по два раза в день, а боль может быть вызвана остеоартритом.

Эти и другие цели, воплощения и преимущества станут более понятными после прочтения вместе с фигурами подробного описания, которое следует ниже.

Краткое описание фигур

На фиг.1 представлена гистограмма скорости переноса у гелей, полученных с помощью НЕС и PVP. В диффузионные ячейки Франца вносили по 15 мг на ячейку.

На фиг.2 представлена гистограмма скорости переноса у гелей, полученных с помощью Carbopol 981 и Ultrez 10. В диффузионные ячейки Франца вносили по 200 мкл на ячейку.

На фиг.3 представлена гистограмма скорости переноса у гелей, полученных с помощью Carbopol 971 и Carbopol 981. В диффузионные ячейки Франца вносили по 50 мкл на ячейку.

На фиг.4 представлена гистограмма скорости переноса у различных гелей и сравнительной жидкой композиции. В ячейки Франца вносили по 10 мг на ячейку.

На фиг.5 представлена гистограмма, иллюстрирующая влияние рН на скорость переноса у различных гелей и сравнительной жидкой композиции. В диффузионные ячейки Франца вносили по 7 мг на ячейку.

На фиг.6 представлена гистограмма скорости переноса у различных гелей. В ячейки Франца вносили по 7 мг на ячейку.

На фиг.7 представлена гистограмма скорости переноса у различных композиций диклофенака. Сравнительную жидкую композицию (1,5% диклофенака натрия) вносили по 20 мг на ячейку Франца, препарат Solaraze® (коммерчески доступный гель с 3% диклофенака натрия) вносили по 10 мг на ячейку Франца, а композицию по изобретению, F14/2, вносили по 15 мг на диффузионную ячейку Франца. При таком дозировании во все ячейки попадало одинаковое количество диклофенака натрия.

На фиг.8 представлена гистограмма скорости переноса в мультидозовых экспериментах. Сравнительную жидкую композицию вносили по 0,9 мг на ячейку Франца через 0, 4, 8 и 12 ч. Композицию по изобретению, F14/2, вносили по 1,5 мг на ячейку Франца через 0 и 6 ч.

На фиг.9 представлена гистограмма скорости переноса у различных композиций диклофенака. В ячейки Франца вносили по 20 мг на ячейку.

На фиг.10 представлена гистограмма данных по скорости переноса диклофенака из гелей, приведенных в Baboota et al., и гелей настоящего изобретения. В ячейки Франца вносили по 4 мг на ячейку.

На фиг.11 представлен профиль высыхания по времени у трех гелеобразных и одной жидкой композиции диклофенака натрия.

На фиг.12 представлены стационарные концентрации диклофенака натрия в плазме in vivo после применения жидкой либо гелеобразной композиции.

Раскрытие сущности изобретения

I. Определения

Термин "трансдермальный" в настоящем изобретении обычно применяется для обозначения процессов, совершающихся через кожу. Термины "трансдермальный" и "чрескожный" применяются взаимозаменяемым образом по всему описанию.

Термин "топическая лекарственная форма (композиция)" в настоящем изобретении обычно применяется для обозначения таких композиций, которые можно наносить на кожу или слизистые. Топические композиции, к примеру, могут применяться для оказания терапевтической пользы пациенту или косметической пользы клиенту. Топические формы могут использоваться как для топического, так и трансдермального введения субстанций.

Термин "топическое введение" в настоящем изобретении обычно применяется для обозначения доставки субстанций, как то терапевтически активных веществ, на кожу или в локализованную область организма.

Термин "трансдермальное введение" в настоящем изобретении обычно применяется для обозначения введения через кожу. Трансдермальное введение часто применяется тогда, когда требуется системное введение активного вещества, хотя оно может использоваться и для доставки активного вещества в лежащие под кожей ткани при минимальном системном всасывании.

Термин "усилитель проникновения" в настоящем изобретении обычно применяется для обозначения веществ, улучшающих транспорт таких молекул, как активные вещества (напр., лекарства), в или через кожу. Различные заболевания могут возникать в разных местах организма либо на коже, либо под кожей, что вызывает потребность в прицельной доставке соединений. Например, при лечении остеоартрита может потребоваться доставка активного вещества в лежащие относительно глубоко ткани суставов для достижения терапевтической пользы. Таким образом, "усилитель проникновения" может применяться для усиления доставки активного вещества непосредственно в кожу или нижележащую ткань либо косвенным образом в пораженное заболеванием место через системное распределение. Усилитель проникновения может представлять собой чистое вещество или может содержать смесь различных химических образований.

Термин "ограниченное дозирование" в настоящем изобретении обычно применяется для обозначения применения ограниченного резервуара активного вещества. Резервуар активного вещества со временем истощается, что ведет к плавному снижению скорости всасывания активного вещества после достижения максимальной скорости всасывания.

Термин "неограниченное дозирование" в настоящем изобретении обычно применяется для обозначения применения большого резервуара активного вещества. Резервуар существенно не истощается со временем, что обеспечивает долгосрочный непрерывный стационарный уровень всасывания активного вещества.

В настоящем изобретении термин "сравнительная жидкая композиция" или "сравнительная" относится к такой композиции, которая описана в патентах США № 4575515 и 4652557 и состоит из 1,5% диклофенака натрия, 45,5% диметилсульфоксида, 11,79% этанола, 11,2% пропиленгликоля, 11,2% глицерина и воды.

II. Гелеобразные композиции

1. Компоненты гелеобразных композиций

В стремлении получить гелеобразную композицию диклофенака натрия с улучшенными параметрами продолжительности высыхания, повышенным трансдермальным переносом и большим фармакокинетическим всасыванием in vivo, большей вязкостью, хорошим прилипанием к коже и способностью легко размазываться при сохранении стабильности во времени авторы изобретения открыли, что для получения гелеобразных композиций настоящего изобретения можно использовать неожиданно выгодную комбинацию из следующих компонентов.

Настоящим изобретением предусмотрены гелеобразные композиции, содержащие активное вещество, предпочтительно нестероидный противовоспалительный препарат или его фармацевтически приемлемую соль. Более предпочтительно нестероидное противовоспалительное средство представляет собой диклофенак, который может существовать в виде различных солей, включая соли натрия, калия и диэтиламина. В предпочтительном воплощении используется натриевая соль диклофенака. Диклофенак натрия может составлять приблизительно от 0,1% до 10%, как то 1, 2, 3, 4 или 5% массы. Как известно, при использовании натриевой соли возникают проблемы со стабильностью водного геля, состоящие в том, что высокие концентрации соли могут вызвать разрушение матрикса геля при взаимодействии с некоторыми загустителями.

В другом воплощении настоящего изобретения содержится усилитель проникновения. Усилителем проникновения может быть диметилсульфоксид ("DMSO") или его производные. DMSO может содержаться в количестве от 1% до 70% массы, более предпочтительно от 25% до 60%, как то 25, 30, 40, 45, 50, 55 или 60% массы. Предпочтительно в настоящем изобретении DMSO используется в концентрации от 40 до 50% массы, как то 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47,48, 49 и 50% и все дробные части между ними, как то 44, 44,5, 45, 45,5, 46, 46,5% и т.д.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения содержится низший спирт-алканол, как то метанол, этанол, пропанол, бутанол или их смеси. В некоторых воплощениях алканол составляет от 1 до 50% массы. Предпочтительно используется этанол в количестве 1-50% массы, как то 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50% массы и все дробные части между ними.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения содержится многоатомный спирт, как то гликоль. К подходящим гликолям относятся этиленгликоль, пропилен-гликоль, бутиленгликоль, дипропиленгликоль, гексантриол и их комбинации. Предпочтительно используется пропиленгликоль в количестве 1-15% массы, как то 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15% массы и все дробные части между ними.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения содержится глицерин (также именуется глицеролом) в концентрации 0-12% массы. Предпочтительно глицерин используется в количестве 0-4% массы, как то 0, 1, 2, 3 или 4% массы и все дробные части между ними. В некоторых воплощениях глицерин в композициях не содержится.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения представлена композиция, включающая раствор диклофенака и по меньшей мере один загуститель для образования геля. Этот по меньшей мере один загуститель настоящего изобретения может представлять собой акриловый полимер (например, полимер Carbopol, поликарбофил Noveon или полимерный эмульгатор Pemulen, которые коммерчески доступны из фирмы Noveon Inc. of Cleveland, Ohio), производное акрилового полимера, полимер целлюлозы, производное полимера целлюлозы, поливиниловый спирт, полиоксамер, полисахарид или их смесь. Предпочтительно этим по меньшей мере одним загустителем является гидроксипропилцеллюлоза (НРС), которая используется таким образом, чтобы конечная вязкость составляла от 10 до 50000 сантипуаз. Более предпочтительно конечная вязкость составляет от 500 до 20000 сантипуаз.

Настоящая гелеобразная композиция может необязательно включать по меньшей мере один антиоксидант и/или одно хелатирующее вещество.

Предпочтительные антиоксиданты для использования в настоящем изобретении могут быть выбраны из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), бутилированного гидроксианизола (ВНА), аскорбиллинолеата, аскорбилдипальмитата, аскорбилтокоферолмалеата, аскорбата кальция, каротеноидов, койевой кислоты, тиогликолевой кислоты, токоферола, токоферола ацетата, токоферета-5, токоферета-12, токоферета-18, токоферета-80 и их смесей.

Предпочтительные хелатирующие вещества могут быть выбраны из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), двуаммониевой соли EDTA, двукалиевой соли EDTA, кальций-двунатриевой соли EDTA, HEDTA, TEA-EDTA, четырехнатриевой соли EDTA, трикалиевой соли EDTA, тринатрийфосфата, диаммоний-цитрата, галактаровой кислоты, галактуроновой кислоты, глюконовой кислоты, глюкуроновой кислоты, гуминовой кислоты, циклодекстрина, цитрата калия, калиевой соли EDTMP, цитрата натрия, натриевой соли EDTMP и их смесей.

Кроме того, топические композиции настоящего изобретения также могут содержать рН-регулирующие вещества. В одном конкретном воплощении рН-регулирующим веществом является основание. К подходящим рН-регулирующим веществам относятся бикарбонаты, карбонаты и гидроксиды, как то гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов, а также гидроксиды переходных металлов. С другой стороны, рН-регулирующим веществом может быть и кислота, соль кислоты или их смеси. Кроме того, рН-регулирующим веществом может быть и буфер. К подходящим буферам относятся буферы на основе цитрата/лимонной кислоты, ацетата/уксусной кислоты, фосфата/фосфорной кислоты, формиата/муравьиной кислоты, пропионата/пропионовой кислоты, лактата/молочной кислоты, карбоната/угольной кислоты, аммония/аммиака и т.п. рН-регулирующее вещество содержится в количестве, достаточном для доведения значения рН композиции в интервале от рН 4,0 до 10,0, более предпочтительно от рН 7,0 до 9,5. В некоторых воплощениях незарегулированное значение рН смешанных компонентов составляет от 8 до 10, как то 9, без необходимости добавления каких-либо рН-регулирующих веществ.

2. Характеристики гелеобразных композиций

а) Трансдермальный перенос

Как представлено ниже в Примерах, настоящим изобретением предусмотрена гелеобразная лекарственная форма диклофенака натрия, которая проявляет неожиданно эффективную скорость трансдермального переноса в сравнении с ранее описанными композициями.

Соответственно, в одном воплощении данная гелеобразная лекарственная форма, содержащая нестероидное противовоспалительное средство и по меньшей мере один загуститель, имеет скорость переноса, при определении методом ограниченного дозирования в ячейке Франца, равную или большую, чем скорость переноса у сравнительной жидкой композиции. Предпочтительно скорость переноса превышает скорость переноса у сравнительной жидкой композиции. Более предпочтительно скорость переноса по меньшей мере в 1,5 раза больше, чем у сравнительной жидкой композиции. Иными словами, соотношение между: (i) скоростью переноса у гелеобразной композиции, содержащей нестероидное противовоспалительное средство и по меньшей мере один загуститель, и (ii) скоростью переноса у сравнительной жидкой композиции предпочтительно превышает 1,0, более предпочтительно составляет по меньшей мере 1,5.

В другом воплощении настоящего изобретения еще предусмотрена гелеобразная композиция диклофенака натрия, содержащая раствор диклофенака и по меньшей мере один загуститель, у которой скорость переноса, при определении методом ограниченного дозирования в ячейке Франца, по меньшей мере равна скорости переноса у самого раствора диклофенака. Предпочтительно скорость переноса у гелеобразной композиции диклофенака натрия по меньшей мере в 2,0 раза больше, чем скорость переноса у самого раствора диклофенака натрия. Более предпочтительно предусмотренная настоящим изобретением гелеобразная композиция диклофенака натрия имеет скорость переноса, по меньшей мере в 4,0 раза большую, чем у самого раствора диклофенака натрия. Иными словами, соотношение между: (i) скоростью переноса у гелеобразной композиции диклофенака натрия и (ii) скоростью переноса у раствора диклофенака натрия составляет по меньшей мере 1,0, предпочтительно по меньшей мере 2,0, более предпочтительно по меньшей мере 4,0.

В следующем воплощении настоящего изобретения предусмотрена гелеобразная композиция диклофенака натрия, содержащая диклофенак натрия и по меньшей мере один загуститель, у которой скорость переноса, при определении методом множественного ограниченного дозирования в ячейке Франца (дозирование при 2,5 мг/см² через 0 и 6 часов), составляет по меньшей мере 0,1 мкг/ч/см ² через 24 часа, предпочтительно по меньшей мере 0,2 мкг/ч/см ² через 24 часа.

b) Вязкость

В следующем воплощении настоящего изобретения предусмотрена гелеобразная композиция, содержащая нестероидное противовоспалительное средство (NSAID) и по меньшей мере один загуститель, у которой вязкость составляет по меньшей мере 100 сП. Предпочтительно вязкость гелеобразной композиции составляет по меньшей мере 500 сП. Более предпочтительно вязкость гелеобразной композиции составляет по меньшей мере 1000 сП. В других воплощениях вязкость составляет 5000-10000, 10000-15000 или 15000-20000 сП.

В следующем воплощении настоящего изобретения предусмотрена гелеобразная композиция диклофенака, содержащая раствор диклофенака и по меньшей мере один загуститель, у которой вязкость составляет около 1000 сП, а скорость переноса - по меньшей мере 0,2 мкг/см²/ч при определении методом множественного ограниченного дозирования (2,5 мг/см² через 0 и 6 часов) в ячейке Франца через 24 часа.

c) Стабильность

Стабильность композиции лекарственного препарата может иметь значительное влияние на продолжительность и стоимость разработки препарата, характер исследований, необходимых для подтверждения заявок в регулятивных органах, безопасность и окончательное одобрение.

Важно, к примеру, свести к минимуму количество примесей или продуктов деградации, образующихся со временем вследствие взаимодействий между различными ингредиентами в композиции. Это может быть особенно важным для композиций, предназначенных для повышения проницаемости кожи.

Так, в некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрена гелеобразная композиция диклофенака натрия, которая разлагается менее чем на 1% за 6 месяцев при комнатной температуре. Более предпочтительно скорость разложения составляет менее 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или менее 0,1% и все дробные части между ними за 6 месяцев при комнатной температуре.

d) Продолжительность высыхания

В сравнении с ранее раскрытыми композициями, такими как в патентах США № 4575515 и 4652557 (которые в настоящем изобретении именуются как "сравнительные жидкие композиции" или "сравнительные"), композиции по изобретению высыхают быстрее и в то же время достигают большего трансдермального переноса препарата. Удивительно, что можно одновременно достичь большей скорости переноса и большей скорости высыхания, поскольку известно, что увлажнение кожи вызывает повышение трансдермального переноса или проникновения. Подсыхание кожи, вызванное быстрым испарением, должно уменьшить трансдермальный транспорт препарата, остающегося на коже. Различия в продолжительности высыхания проявляются при нанесении равного количества двух препаратов на противоположные конечности. За тридцать (30) минут композиции по изобретению почти полностью высыхают, тогда как еще остается значительное количество ранее описанной жидкой композиции.

Для более количественного сравнения продолжительности высыхания проводили параллельные определения. С этой целью авторы изобретения измеряли остаточный вес композиций, помещая равные количества (100 мг) композиции предшествующего уровня техники и композиций по изобретению на чашки весов площадью 10 см ² и взвешивая остающееся количество по времени. По этой методике сразу же отмечаются различия, которые становятся очень сильными через 4 часа (табл.11 и фиг.10).

е) Фармакокинетика

Проводили сравнение всасывания диклофенака натрия из композиций по изобретению и сравнительных композиций из патентов США № 4575515 и 4652557 на животных. Гели по изобретению проявляли лучшее всасывание в пересчете на дозу, чем сравнительные жидкие композиции из этих патентов. В абсолютных величинах клиническая доза гелей по изобретению давала максимальную наблюдавшуюся в плазме концентрацию (C_max) в стационарном состоянии 81 нг/мл и площадь под кривой (AUC) 584 нг/мл по сравнению с 12 нг/мл и 106 нг/мл у сравнительных композиций.

Эти результаты подчеркивают свойства носителя при доставке активного вещества. Большие цифры у геля наблюдались даже при том, что композицию раствора наносили четыре (4) раза в день (в сумме 5,2 мл) в сравнении с двумя (2) разами в день (в сумме 4,0 мл) для гелей.

III. Получение гелеобразных композиций

В следующем воплощении настоящего изобретения предусмотрен способ получения гелеобразных композиций диклофенака натрия. Гелеобразные композиции по настоящему изобретению предпочтительно получают путем выполнения следующих операций: (i) диспергирования загустителя, его производного и/или смеси в диметилсульфоксиде и перемешивания в течение 1 часа; (ii) растворения диклофенака натрия в водно-спиртовой смеси (напр., смеси этанол/вода); (iii) диспергирования пропиленгликоля и глицерина в растворе NSAID по п. (ii); и (iv) внесения полученного раствора NSAID в смесь загуститель/диметилсульфоксид и перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре. С другой стороны, гелеобразные композиции по настоящему изобретению можно получить путем выполнения следующих операций: (i) растворения NSAID (напр., диклофенака натрия) в спиртовом растворе DMSO (напр., смеси этанол/ диметилсульфоксид); (ii) диспергирования загустителя, его производного и/или смеси в растворе вода/пропиленгликоль/глицерин и перемешивания в течение 1 часа; (iii) внесения раствора NSAID по п. (i) в смесь загустителя по п. (ii) и перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре. Также при этих процессах смешивания можно использовать нагревание, что будет способствовать образованию геля.

Диклофенак натрия может содержаться в пределах от 0,1% до 10% массы, как то 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0 и 9,0% массы.

IV. Способы применения

Композиции изобретения особенно подходят для применения при хроническом лечении остеоартрита (ОА). Они также могут оказаться полезными для лечения других хронических заболеваний суставов, характеризующихся болью в суставах, дегенерацией суставного хряща, нарушением движений и ригидностью. К подходящим суставам относятся колени, локти, кисти рук, запястья и бедра.

Вследствие большей скорости переноса и большего всасывания in vivo предполагается, что композиции настоящего изобретения можно вводить при меньшей дозировке, чем ранее описанные формы. В частности, предусматривается, что композиции по изобретению можно применять по схеме два раза в день или раз в день при лечении ОА. Это будет означать существенное улучшение, так как уменьшение дозировки ассоциируется с лучшим содействием пациентов, что является важным фактором при лечении хронических заболеваний.

Подходящее количество для нанесения за один раз в общем зависит от размеров сустава, которые колеблются в зависимости от индивидуума и от сустава, тем не менее подходящее количество может составлять от 0,5 мкл/см ² до 4,0 мкл/см². Предпочтительно это количество составляет от 2,0 до 3,0 мкл/см².

Композиции настоящего изобретения, если нужно, могут быть помещены во флакон или банку либо иной контейнер, одобренный FDA, который может содержать одну или несколько стандартных дозовых форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка или дозатор могут быть снабжены уведомлением, связанным с контейнером, в форме, предписанной правительственным учреждением, регулирующим изготовление, применение или продажу фармацевтических препаратов, в котором отмечено разрешение учреждения на применение данной формы композиций для людей или для ветеринарного применения. Такое уведомление, к примеру, может представлять собой маркировку, одобренную Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лекарств, отпускаемых по рецепту, или вкладыш установленной формы. Композиции, содержащие препараты по изобретению, заключенные в совместимый фармацевтический носитель, также могут быть изготовлены, помещены в соответствующий контейнер и маркированы для лечения указанного заболевания.

Следующие примеры приводятся для иллюстрации, а не для ограничения данного изобретения.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Пример 1. Материалы и методы

В табл.1 представлен перечень материалов, используемых в нижеприведенных примерах.

Таблица 1
Материалы
Сокращение	Наименование	Мол. масса	Фирма	Кат. №	CAS
ВНА	Бутилированный гидроксианизол	180,24	Sigma	B1253	25013-16-5
ВНТ	Бутилированный гидрокситолуол	220,36	Spectrum	BH110-07	128-37-0
Carb940	Carbopol 940		Noveon	Carbopol 940	9003-01-4
Carb971	Carbopol 971		Noveon	Carbopol 971	9003-01-4
Carb974	Carbopol 974		Noveon	Carbopol 974	9003-01-4
Carb981	Carbopol 981		Noveon	Carbopol 981	9003-01-4
Саrb1342	Carbopol 1342		Noveon	Carbopol 1342	9003-01-4
Diclo	Диклофенак натрия	318,1	Labochim		15307-79-6
DMSO	Диметилсульфоксид (USP)	78,1	Gaylord	EM-2951	67-68-5
EDTA	Na2-EDTA·2H2O		VWR	MK139504	6381-92-6
EtOH	Этанол (USP)	46,1	Spectrum	G1015	64-17-5
Gly	Глицерин (USP)	92,1	Proctor &Gamble	Superol V	56-81-5
Guar	Смола гуаровая		Spectrum	G1044	9000-30-0
НЕС	Гидроксиэтилцеллюлоза Natrasol 250 М		Hercules	Natrasol 250 M	9004-62-0
HPMC	Гидроксипропилметилцеллюлоза		Dow Chemical	Methocel E4M	9004-65-3
HY117	Гидроксипропилцеллюлоза	95,0	Spectrum	HY117	9004-64-2
HY119	Гидроксипропилцеллюлоза	370,0	Spectrum	HY119	9004-64-2
Locu	Смола рожкового дерева		Spectrum	L1135	9000-40-2
Peg300	Полиэтиленгликоль 300 (USP)	~300	Spectrum	PO108	25322-68-3
PG	Пропиленгликоль (USP)	76,1	Dow Chemical		57-55-6
PVA	Поливиниловый спирт	44,1	Sigma	81386	9002-89-5
PVP	Поливинилпирролидон	360,0	Sigma	81440	9003-39-8
Р407	Полиоксамер 407		Spectrum	P1126	9003-11-6
Ultrez 10	Ultrez 10		Noveon	Ultrez 10	9003-01-4

Общая методология для подготовки каждого из приведенных примеров имеет следующий вид, если только не указано иначе.

Конечный вес каждой композиции составлял 25 г при приготовлении в стеклянных флаконах на 50 мл. Для перемешивания гелей использовали вибрационные или магнитные мешалки.

Вязкость измеряли при 22°С на программируемом реометре Brookfield DV-111 Ultra с насадкой LV Spindle #31 при 10 об/мин. Для проверки на стабильность гели хранили при комнатной температуре или в инкубаторе при 50°С. Оценивали изменения окраски или внешнего вида по времени, включая разделение фаз.

Концентрация DMSO была одинаковой во всех экспериментах (45,5% массы). Пропиленгликоль составлял 11 либо 11,2% массы. Концентрация этанола колебалась от 11% до 30% массы. Концентрация глицерина колебалась от 0 до 11,2% массы. Концентрация диклофенака натрия составляла 1,5% либо 2% массы. Для компенсации количества неактивных веществ, загустителей и диклофенака натрия в растворе использовали воду.

Для анализа скорости переноса диклофенака натрия из различных гелеобразных композиций через мембрану субстрата ставили опыты в диффузионных ячейках Франца. Диффузионные ячейки Франца являются распространенным и хорошо известным методом измерения скорости трансдермального переноса. Общая методика применения ячейки Франца описана в Franz T.J., Percutaneous absorption: on the relevance of in vitro data. J. Invest. Derm. 64: 190-195 (1975). В настоящих Примерах использовали следующую методику.

Ячейки Франца с приемным отсеком объемом 3 мл использовали вместе с расщепленным лоскутом трупной кожи (0,015''-0,018'', AlloSource). Донорный отсек имел площадь ~0,5 см². Приемные отсеки заполняли изотоническим физраствором с фосфатным буфером (PBS) с добавлением 0,01% азида натрия. Кромки ячеек Франца покрывали вакуумной смазкой, чтобы обеспечить полную герметичность, и прижимали с равномерным давлением с помощью зажима (SS #18 VWR 80073-350). После сборки ячеек Франца кожный лоскут увлажняли в течение 45 мин с помощью PBS. Затем PBS удаляли, а на лоскут наносили соответствующее количество композиции. Уровень дозирования составлял от 2 мг/см² (что считается ограниченной дозой) до 200 мг/см² (что считается неограниченной дозой). Затем донорный отсек закрывали крышкой, чтобы исключить испарение. Приемные отсеки ячеек Франца поддерживали при 37°С (температура на поверхности кожи составляет ~31°С) в сухом блоке с непрерывным перемешиванием на магнитной мешалке. Из приемных отсеков отбирали пробы через различные промежутки времени. Измерения проводили в 6-кратных повторах. Концентрацию диклофенака в пробах определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Композиции по изобретению давали лучшие результаты, чем сравнительная композиция в рамках ограниченного дозирования - ограниченное дозирование оказалось значительно лучшим способом прогнозирования показателей композиции в ситуации in vivo, чем неограниченное дозирование.

А. ГЕЛЕОБРАЗНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, ПОЛУЧЕННЫЕ НА ОСНОВЕ РАСТВОРА СРАВНИТЕЛЬНОЙ ЖИДКОЙ КОМПОЗИЦИИ

Пример 2. Гелеобразные композиции с различными загустителями на основе раствора сравнительной жидкой композиции

Сначала протестировали различные загустители, включая карбомеры, поливинил-пирролидон, смолу рожкового дерева, полимеры целлюлозы и поливиниловый спирт, на предмет эффективности при образовании геля диклофенака натрия, используя в качестве основы раствор сравнительной жидкой композиции. В гелеобразных композициях настоящего примера сначала готовили раствор сравнительной жидкой композиции, а затем прямо в эту основу добавляли загуститель. Для того чтобы облегчить внедрение загустителя, применяли ультразвуковую обработку и нагревание (при 60°С) вместе с энергичной обработкой на вибромешалке и гомогенизацией.

Некоторые загустители, в особенности гуаровая смола, смола рожкового дерева, метоцель (НРМС), поливиниловый спирт и полиоксамер 407, оказались неспособными образовать стабильные гели. В частности, отмечалось немедленное разделение фаз, неэффективное загустевание и нерастворимость загустителей. Гели, исходно проявлявшие стабильность, были получены с некоторыми полимерами целлюлозы, включая гидроксиэтилцеллюлозу (Natrosol HHX) и гидроксипропилцеллюлозу (HY119). Исходно устойчивые гели образовывали и другие загустители - PVP и акриловые полимеры.

Ниже представлены особенности получения гелеобразных композиций по каждому загустителю.

Загустители из НЕС. Низкомолекулярную гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС) (конкретно гидроксиэтилцеллюлоза типа 250 М Pharm (Natrosol®)) диспергировали в смеси диметилсульфоксида, пропиленгликоля, глицерина и воды и оставляли набухать в течение примерно 1 часа. Диклофенак натрия растворяли в этаноле и вносили в смесь растворителей с НЕС, получая окончательный состав. Хотя гели на основе НЕС и образуются сравнительно легко и проявляют хороший профиль переноса, но они имеют желтоватую окраску и подвержены разделению фаз при продолжительных сроках хранения. В табл.2 приведен состав этих композиций, а на фиг.1 представлены полученные значения переноса у этих композиций в сравнении со сравнительной жидкой композицией.

Загустители из PVP. PVP добавляли вплоть до 8% после смешивания всех других компонентов основы сравнительной жидкой композиции. Гели на основе PVP прозрачны по природе, но страдают нежелательной липкостью при высыхании. В табл.2 и на фиг.1 приведен состав и данные по переносу для этого геля. В данном примере в диффузионные ячейки Франца вносили по 15 мг на ячейку. Как видно из фиг.1, гели на основе PVP проявляют весьма хорошие показатели, но их нежелательные эстетические качества не делают их идеальными для коммерческого применения.

Таблица 2
Компоненты гелей на основе НЕС и PVP, использовавшихся для получения данных по скорости переноса, представленных на фиг.1
Название композиции	Hec1b	Hec2b	PVP1b	PP54	Сравнительная
Содержание в %	мас.%	мас.%	мас.%	мас.%	мас.%
Вода	18,81	18,81	18,81	18,31	18,81
Диметилсульфоксид	45,50	45,50	45,50	45,50	45,50
Пропиленгликоль	11,20	11,20	11,20	11,20	11,20
Этанол	11,79	11,79	11,79	11,79	11,79
Глицерин	11,20	11,20	11,20	11,20	11,20
Диклофенак натрия	1,50	1,50	1,50	2,00	1,50
Загуститель	НЕС	НЕС	PVP	Carb971	нет
добавлено в раствор, % масса/объем	1,10	1,30	8,00	1,00

Карбополовые загустители. Гели на основе карбопола получали посредством: (1) диспергирования акрилового полимера в смеси воды, глицерина и пропиленгликоля с последующим перемешиванием в течение 1 часа; (2) приготовления второго раствора из 1,5% диклофенака натрия, растворенного в этаноле и DMSO; (3) внесения раствора диклофенака в карбополовую фазу. Альтернативный способ получения карбополовых гелей заключается в следующем: (1) диспергировании карбопола в диметилсульфоксиде и перемешивании в течение 1 часа; (2) растворении диклофенака натрия в смеси этанол/вода/пропиленгликоль; (3) диспергировании глицерина в растворе диклофенака; и (4) внесении раствора диклофенака в смесь полимера с диметилсульфоксидом и перемешивании в течение 1 часа при комнатной температуре. Эти способы получения смесей могут выполняться при комнатной температуре или при повышенной температуре, если нужно. Для получения гелей использовали различные карбополи, включая Carbopol 1342, 941, 971, 981, 974 и Ultrez 10 (Noveon, Inc.). Все карбополовые гели были прозрачными и оказались устойчивыми и к циклическому замораживанию-оттаиванию, и к инкубации при повышенной температуре (50°С) в течение 1 месяца и обладали хорошими характеристиками текучести. В табл.2, 3 и 4 приведен состав этих гелей, а на фиг.1, 2 и 3 представлены относительные скорости переноса. Устойчивый и прозрачный гель можно было получить при концентрации карбопола ~ >0,3% массы при получении гелей с 1,5% диклофенака натрия. При 2% диклофенака натрия для получения устойчивых гелей требовалось ~ >0,9% мас. карбопола. Точное количество карбопола, необходимое для получения геля, зависело от используемого типа карбопола.

Для композиций из табл.3 в диффузионные ячейки Франца вносили по 200 мкл геля на ячейку. Карбополовые гели одинаково проявляли более высокие скорости переноса, чем сравнительная композиция (см. фиг.2). Более густые гели (т.е. гели с большим содержанием карбопола по массе) проявляли чуть меньшую скорость переноса, чем композиции с меньшим содержанием одного и того же карбопола.

Таблица 3
Компоненты гелей на основе Carbopol 981 и Ultrez 10, использовавшихся для получения данных по скорости переноса, представленных на фиг.2
Название композиции	PUA	PUB	PUC	P981a	P981b	P981c	Сравнительная
Содержание в %	мас.%	мас.%	мас.%	мас.%	мас.%	мас.%	мас.%
Вода	18,81	18,81	18,81	18,81	18,81	18,81	18,81
Диметилсульфоксид	45,50	45,50	45,50	45,50	45,50	45,50	45,50
Пропиленгликоль	11,20	11,20	11,20	11,20	11,20	11,20	11,20
Этанол	11,79	11,79	11,79	11,79	11,79	11,79	11,79
Глицерин	11,20	11,20	11,20	11,20	11,20	11,20	11,20
Диклофенак натрия	1,50	1,50	1,50	1,50	1,50	1,50	1,50
Загуститель	Ultrez	Ultrez	Ultrez	Carb981	Carb981	Carb981	нет
добавлено в раствор, % масса/объем	0,90	1,03	1,16	0,90	1,06	1,22

В гели на основе карбопола, НЕС или PVP также можно добавить антиоксиданты и хелаторы. Добавление EDTA в карбополовые гели само по себе ведет к появлению легкой мутности. Гели с ВНА меняли окраску при инкубации при повышенной температуре. Смесь ВНТ и EDTA в карбополовых гелях не вызывала изменения окраски, и гели оставались прозрачными. Для композиций из табл.4 в диффузионные ячейки Франца вносили по 50 мкл на ячейку. На фиг.3 представлены скорости переноса для этих гелей. Добавление хелаторов и консервантов не оказывало влияния на скорости переноса.

Таблица 4
Компоненты гелей на основе Carbopol 971 и Carbopol 981, использовавшихся для получения данных по скорости переноса, представленных на фиг.3
Название композиции	РР51	PP52	PP53	Сравнительная 2%
Содержание в %	мас.%	мас.%	мас.%	мас.%
Вода	qs	qs	qs	18,31
Диметилсульфоксид	45,50	45,50	45,50	45,50
Пропиленгликоль	11,20	11,20	11,20	11,20
Этанол	11,79	11,79	11,80	11,79
Глицерин	11,20	11,20	11,20	11,20
Диклофенак натрия	2,00	2,00	2,00	2,00
ВНТ	0,10		0,10
EDTA	0,05		0,05
Загуститель	Carb971	Carb971	Carb981	нет
добавлено, % мас.	1,00	1,00	0,90

В. СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ

Пример 3. Сравнение трансдермального переноса у различных гелеобразных композиций с DMSO и сравнительной жидкой композиции

Готовили ряд гелеобразных композиций диклофенака, в которых раствор основы был переделан из основы сравнительной композиции. В частности, варьировали массовую долю пропиленгликоля, этанола, глицерина, воды и диклофенака. В этих новых композициях массовая доля химических компонентов составляла: 45,5% DMSO, 20-30% этанола, 10-12% пропиленгликоля, 0-4% глицерина, 2% диклофенака натрия, а загуститель и воду добавляли до 100% массы.

В этом новом растворе основы протестировали несколько загустителей. Многие из этих загустителей не смогли образовать устойчивые гели; в частности, карбополовые гели оказались неустойчивыми. Но целлюлозные загустители были одинаково эффективными при гелеобразовании. Самыми эстетически приятными из них были гели, полученные с гидроксипропилцеллюлозой (HY117, HY119, HY121). Эти гели легко размазываются, однородны по природе, быстро высыхают и проявляют хорошую текучесть.

Гидроксипропилцеллюлозные гели получали путем смешивания всех составных частей, а затем добавления загустителя под конец с последующим перемешиванием. Эти гели также могут быть получены путем диспергирования гидроксипропилцеллюлозы в водной фазе перед добавлением растворителя. Для усиления гелеобразования можно применять нагревание. Гидроксипропилцеллюлозные гели были прозрачными и легко растекались. Они оставались устойчивыми в течение по меньшей мере 6 месяцев, не проявляли разделения фаз и проявляли незначительное смещение рН и низкое содержание продуктов деградации (<0,04%). Представленные на фиг.4-9 данные по композициям из табл.5-10 свидетельствуют, что гидроксипропилцеллюлозные гелеобразные композиции диклофенака натрия по настоящему изобретению также обеспечивают почти в 4 раза большую скорость трансдермального переноса, чем сравнительная жидкая композиция.

Проводили опыты по определению относительного трансдермального переноса у различных гелеобразных композиций диклофенака по настоящему изобретению в сравнении со сравнительной жидкой композицией из патентов США № 4575515 и 4652557 ("сравнительная" в табл.5-10). Соответственно, для сравнения скорости переноса диклофенака у различных гелеобразных композиций диклофенака и сравнительной жидкой композиции применяли описанную выше методику с ячейкой Франца.

Для композиций из табл.5 в ячейки Франца вносили по 10 мг на ячейку. Новый гель (F14/2) с переделанным раствором основы из сравнительной жидкой композиции проявлял большую скорость высыхания и лучшую кинетику переноса (см. фиг.4). Скорость переноса у этих гелей была не столь высока, как у карбополовых гелей (F971), но скорость высыхания была существенно выше.

Таблица 5
Компоненты различных гелей и сравнительной жидкой композиции, использовавшихся для получения данных по скорости переноса, представленных на фиг.4
Название композиции	Сравнительная	F14/2 гель 2,5%	F14/2 гель 4,0%	F971
Содержание в %	мас.%	мас.%	мас.%	мас.%
Вода	18,31	12,50	12,50	17,16
Диметилсульфоксид	45,50	45,50	45,50	45,50
Пропиленгликоль	11,20	11,00	11,00	11,20
Этанол	11,79	26,50	25,00	11,79
Глицерин	11,20			11,20
Диклофенак натрия	1,50	2,00	2,00	2,00
Загуститель	нет	HY119	HY119	Carb971
добавлено, % мас.		2,50	4,00	1,15

Для композиций из табл.6 в диффузионные ячейки Франца вносили по 7 мг на ячейку. Снижение рН вызывало заметное повышение скорости переноса (см. фиг.5).

Таблица 6
Компоненты различных гелей и сравнительной жидкой композиции, использовавшихся для получения данных по скорости переноса, представленных на фиг.5
Название композиции	Сравнительная	F14/2 гель 2,5%	F14/2 гель 4,0%	F971	F14/2 гель 2,5%+HCl
Содержание в %	мас.%	мас.%	мас.%	мас.%	мас.%
Вода	18,81	12,50	12,50	17,16	12,50
Диметилсульфоксид	45,50	45,50	45,50	45,50	45,50
Пропиленгликоль	11,20	11,00	11,00	11,20	11,00
Этанол	11,79	26,50	25,00	11,79	26,50
Глицерин	11,20			11,20
Диклофенак натрия	1,50	2,00	2,00	2,00	2,00
конц. HCl					*** до рН 5,3
рН	9,00	9,43	9,67	6,77	5,30
Загуститель	нет	HY119	HY119	Carb971	HY119
добавлено, % мас.		2,50	4,00	1,15	2,50

Для композиций из табл.7 в ячейки Франца вносили по 7 мг на ячейку. Полученные скорости переноса для этих композиций представлены на фиг.6.

Таблица 7
Компоненты различных гелей, использовавшихся для получения данных по скорости переноса, представленных на фиг.6
Название композиции	Сравнительная	F14/2 гель 2,5%	НаСа2	НаСа	F14/2гель рН 5,3
Содержание в %	мас.%	мас.%	мас.%	мас.%	мас.%
Вода	18,81	12,50	22,30	26,30	12,50
Диметилсульфоксид	45,50	45,50	45,50	45,50	45,50
Пропиленгликоль	11,20	11,00	11,20	11,20	11,00
Этанол	11,79	26,50	12,00	12,00	26,50
Глицерин	11,20
Диклофенак натрия	1,50	2,00	2,00	2,00	2,00
конц. HCl					*** до рН 5,3
pH	9,00	9,43	6,80	6,71	5,30
Загуститель	нет	HY119	Carb971	Carb971	HY119
добавлено, % мас.		2,50	1,00	1,00	2,50

Для композиций из табл.8 в диффузионные ячейки Франца вносили сравнительную жидкую композицию (1,5% диклофенака натрия) по 20 мг на ячейку, препарат Solaraze® (коммерчески доступный гель с 3% диклофенака натрия) по 10 мг на ячейку и F14/2 по 15 мг на ячейку. При таком дозировании во все ячейки попадало одинаковое количество диклофенака натрия. F14/2 опять давал лучшие показатели по сравнению с другими композициями (см. фиг.7).

Таблица 8
Компоненты различных композиций диклофенака, использовавшихся для получения данных по скорости переноса, представленных на фиг.7
Название композиции	Сравнительная	Solaraze®	F14/2 гель 2,5%
Содержание в %	мас.%	мас.%	мас.%
Вода	18,81		12,50
Диметилсульфоксид	45,50		45,50
Пропиленгликоль	11,20		11,00
Этанол	11,79		26,50
Глицерин	11,20
Диклофенак натрия	1,50	3,00	2,00
Загуститель	нет		HY119
добавлено, % мас.			2,50

Для композиций из табл.9 в ячейки Франца вносили сравнительную жидкую композицию по 0,9 мг на ячейку через 0, 4, 8 и 12 ч. F14/2 вносили по 1,5 мг на ячейку через 0 и 6 ч. Интегральная доза из геля была значительно выше, чем у сравнительного раствора, обеспечивая повышение переноса в ~1,5 раза (см. фиг.8).

Таблица 9
Компоненты композиций, использовавшихся в опытах с многократным дозированием из фиг.8
Название композиции	Сравнительная	F14/2 гель 2,5%	F14/2 гель рН 8,5
Содержание в %	мас.%	мас.%	мас.%
Вода	18,81		45,50
Диметилсульфоксид	45,50		11,00
Пропиленгликоль	11,20		26,50
Этанол	11,79		12,50
Глицерин	11,20
Диклофенак натрия	1,50	3,00	2,00
конц. HCl			*** до рН 8,5
Загуститель	нет	HY119	HY119
добавлено, % мас.		2,50	2,50

Для композиций из табл.10 в ячейки Франца вносили по 20 мг на ячейку. Полученные скорости переноса для этих композиций представлены на фиг.9.

Таблица 10
Данные по переносу у различных композиций диклофенака. В ячейки Франца вносили по 20 мг на ячейку.
Название композиции	F14/2 гель 2,5%	F14/2 раствор	F971	Сравнит. 2,0%	Сравнительная
Содержание в %	мас.%	мас.%	мас.%	мас.%	мас.%
Вода	12,50	12,50	17,16	18,31	18,81
Диметилсульфоксид	45,50	45,50	45,50	45,50	45,50
Пропиленгликоль	11,00	11,00	11,20	11,20	11,20
Этанол	25,50	29,00	11,79	11,79	11,79
Глицерин			11,20	11,20	11,20
Диклофенак натрия	2,00	2,00	2,00	2,00	1,50
Загуститель	HY119	нет	Carb971	нет	нет
добавлено, % мас.	3,50	4,00	1,10

Пример 4. Сравнительные данные по трансдермальному переносу у различных гелей диклофенака

Проводили опыты по определению относительного трансдермального переноса у гелеобразных композиций диклофенака по настоящему изобретению в сравнении с ранее описанными композициями, как то гелеобразной композицией диклофенака диэтиламина, описанной в Baboota et al. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 28: 109-114 (2006). Соответственно, для сравнения скорости переноса у трех композиций диклофенака, описанных в работе Baboota, и у носителя геля по настоящему изобретению применяли описанную выше методику с ячейкой Франца. В качестве активного вещества использовали диэтиламиновую форму диклофенака, так как именно она использовалась в работе Baboota. Точный состав композиций, использовавшихся в этих опытах, приведен ниже в табл.11. Композиции Baboota обозначены как FY1, FY2 и FY3, а гелеобразные композиции с использованием носителя по настоящему изобретению и диклофенака диэтиламина в качестве активного вещества обозначены как G14/2_m. Также в это исследование была включена сравнительная жидкая композиция ("сравнительная"). Одним из главных отличий между составом композиций Baboota и композиций, раскрытых в настоящем изобретении, является более высокая концентрация DMSO в композициях настоящего изобретения (45,5% массы против 10% массы).

Как видно из данных, представленных на фиг.10, несмотря на то, что композиции Baboota тоже представляют собой гель, носитель настоящего изобретения обеспечивает значительно большую скорость переноса. Через 12 часов гель настоящего изобретения дает интегральную дозу в 26,8 мкг/см² против 8,9 мкг/см² у самого лучшего из гелей Baboota. Таким образом, гель настоящего изобретения имеет почти в 3 раза большую скорость переноса и накопления диклофенака, чем аналогичный гель, описанный в работе Baboota. Отметим, что эти опыты проводились при ограниченном дозировании, которое лучше соответствует клинической дозировке незамкнутой композиции, которая наносится периодически, но не должна постоянно контактировать с кожей. Кроме того, гели Baboota к тому же имеют большее содержание активного вещества, 3,4% массы по сравнению с 2% у композиций с носителем по изобретению.

Наблюдались и другие преимущества, включая консистенцию и устойчивость геля по настоящему изобретению в сравнении с гелем Baboota. В отличие от ровной и однородной консистенции геля по изобретению гелеобразные композиции Baboota были мутными и комковатыми, то есть они не сохраняли гелеобразную консистенцию. По этой причине следует ожидать, что у композиций Baboota будут проблемы с устойчивостью и короткие сроки годности.

Таким образом, хотя обе эти композиции и являются гелеобразными, но при непосредственном сравнении по методике ограниченного дозирования композиция настоящего изобретения значительно более эффективна при трансдермальной доставке активного вещества диклофенака в сравнении с другой гелеобразной формой, описанной Baboota et al. Более того, как видно из фиг.7, композиция настоящего изобретения также проявляла себя лучшим образом при сравнении с гелем диклофенака Solaraze® - препаратом, который сейчас имеется в продаже. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает гелеобразную композицию диклофенака натрия, обладающую неожиданно превосходными свойствами (напр., в отношении таких параметров, как скорость трансдермального переноса, благоприятная консистенция композиции и большая устойчивость и срок годности) в сравнении с приведенной ранее гелеобразной композицией диклофенака диэтиламина, описанной в работе Baboota, или композицией диклофенака натрия, представленной гелем Solaraze®.

Для композиций из табл.11 в диффузионные ячейки Франца ограниченно вносили по 4 мг на ячейку.

Таблица 11
Компоненты гелей диклофенака диэтиламина, использовавшихся для получения данных по скорости переноса, представленных на фиг.10
Название композиции	FY1	FY2	FY3	G14/2_m	Сравнительная
Содержание в %	мас.%	мас.%	мас.%	мас.%	мас.%
Диметилсульфоксид	10,00	10,00	10,00	45,50	45,50
Этанол	25,00	25,00	25,00	26,50	11,79
PEG 400	15,00	15,00	15,00
Пропиленгликоль	15,00	15,00	15,00	11,00	11,20
Триэтаноламин	0,50	0,50	0,50
DMSO
Вода	qs	qs	qs	12,50	18,81
Карбоксиметилцеллюлоза натриевая			6,00
Глицерин					11,20
Загуститель	Carb940	PVA	Carb940	HY119	нет
добавлено, % мас.	1,00	20,0	0,50	2,50
Активное: диклофенак диэтиламина, % мас.	3,40	3,40	3,40	2,00	1,50

Пример 5. Сравнение времени высыхания/остаточного веса у раствора сравнительной жидкой композиции и соответствующего геля

Для того чтобы оценить продолжительность высыхания у раствора сравнительной жидкой композиции в сравнении с соответствующим гелем проводили опыт, описанный в настоящем примере. Делали одинаковые навески (100 мг) раствора сравнительной жидкой композиции или гелеобразной композиции диклофенака натрия на пластиковых чашках весов и размазывали по ним площадью в 10 см², а затем оставляли подвергаться воздействию окружающей среды. Через заданные промежутки времени снова взвешивали пластиковые чашки весов, чтобы определить массу остающейся на чашках весов композиции. Как видно из данных, приведенных в табл.12 и на фиг.11, неожиданно оказалось, что даже после высыхания в течение 24 часов почти вся масса (почти 90%) первоначально нанесенной композиции сравнительной жидкой формы оставалась на чашке весов. Таким образом, масса сравнительной жидкой композиции менялась очень мало за приведенные промежутки времени, а это значит, что высыхание жидкой композиции происходит очень медленно.

Напротив, уже за первые 5 минут три гелеобразные композиции проявляли более быстрое высыхание, чем жидкая композиция. После высыхания в течение 4 часов у двух гелей, содержащих 2% или 4% НРС, осталось 70% массы по сравнению с более чем 90% остающейся жидкой композиции. К 24 часам это отличие стало еще более выраженным, так как у двух гелеобразных композиций, содержащих 2% или 4% НРС, осталось свыше 20% и 30% массы соответственно и чуть меньше 60% массы у геля F971, по сравнению с почти 90% остающейся жидкой композиции. Этот результат неожидан, так как следовало бы ожидать, что жидкая композиция будет терять вес быстрее и поэтому будет иметь меньшую продолжительность высыхания, чем полутвердая гелеобразная композиция. Таким образом, этот пример показывает, что гелеобразные композиции настоящего изобретения проявляют лучшие характеристики высыхания, чем сравнимая жидкая композиция.

Так, в некоторых воплощениях настоящего изобретения представлена композиция, имеющая такую продолжительность высыхания, что после высыхания в течение 24 часов от исходного количества остается не более 50% массы в виде остатка, предпочтительно после высыхания в течение 24 часов от исходного количества остается 30-40% или меньше массы в виде остатка.

Улучшение продолжительности высыхания у гелеобразных композиций настоящего изобретения обеспечивает большее удобство применения и должно вести к лучшему содействию пациентов. Таким образом, настоящее изобретение предоставляет гелеобразную композицию с улучшенными характеристиками высыхания, а также обеспечивает улучшенную доставку лекарственного препарата, о чем свидетельствуют положительные данные по трансдермальному переносу, представленные в вышеприведенных примерах.

Таблица 12
Продолжительность высыхания у гелей и раствора сравнительной жидкой композиции
Название композиции	Сравнительная	F14/2 гель 2,5%	F14/2 гель 4,0%	F971
Содержание в %	мас.%	мас.%	мас.%	мас.%
Вода	18,81	12,50	12,50	17,16
Диметилсульфоксид	45,50	45,50	45,50	45,50
Пропиленгликоль	11,20	11,00	11,00	11,20
Этанол	11,79	26,50	25,00	11,79
Глицерин	11,20			11,20
Диклофенак натрия	1,50	2,00	2,00	2,00
Загуститель	нет	HY119	HY119	Carb971
добавлено, % мас.	3,50	2,50	4,00	1,15

Продолжительность высыхания. Делали одинаковые навески каждой композиции на пластиковых чашках весов и размазывали по ним. Затем регистрировали вес каждой остающейся композиции по времени. Гели настоящего изобретения проявляли более быструю кинетику высыхания, чем сравнительная жидкая композиция, причем F14/2 проявлял наибольшую скорость высыхания. Эти гели также обладали лучшими характеристиками "размазывания", что, по всей вероятности, способствовало такому улучшению скорости высыхания.

	Осталось, %
Время (ч)	Сравнительная	F14/2 гель 2,5%	F14/2 гель 4,0%	F971
0,000	100	100	100	100
0,083	98,1	93,0	92,6	100,3
0,167	96,7	92,9	91,8	100,3
0,333	95,7	92,7	93,0	100,2
0,500	95,6	92,7	93,3	100,0
0,750	95,5	92,1	92,3	99,8
1,000	95,9	92,0	91,8	99,7
4,000	93,0	71,0	70,7	86,8
24,000	88,7	32,4	23,5	58,8

Пример 6. Сравнение характеристик устойчивости сравнительной жидкой композиции и гелеобразных композиций диклофенака натрия

В этом примере представлено сравнение устойчивости композиций настоящего изобретения при тестировании на фоне эталонных композиций при комнатной температуре на протяжении 6 месяцев. Неожиданно оказалось, что несмотря на то, что композиции по изобретению содержат более высокую концентрацию активного вещества, они на деле давали меньшую примесь продукта деградации, чем эталонные. К тому же неожиданно оказалось, что композиции с использованием гидроксипропилцеллюлозы (НРС) в качестве гелеобразующего вещества содержали значительно меньшее количество этой примеси, чем композиции, полученные с использованием карбомеров в качестве гелеобразующего вещества.

В этом опыте образцы тестируемых композиций помещали в пластиковые флаконы с винтовыми крышками, которые герметически закрывали и хранили при 25°С и влажности 60% в течение 6 месяцев. После 6-месячного хранения образцы тестировали на содержание примесей методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Активное вещество - диклофенак натрия - выходило из колонки HPLC примерно через 11 минут. А после 6-месячного хранения обнаруживалась примесь, названная "примесь А", которая выходила из колонки примерно через 6,6 минут в различных количествах у различных композиций, как представлено ниже в табл.13.

Таблица 13
Состав композиции	Содержание "примеси А" после 6-месячного хранения (% мас.)
1,5% диклофенака натрия в растворе сравнительной жидкой формы	0,034%
2,0% диклофенака натрия в геле с 0,9% карбопола	0,09%
2,0% диклофенака натрия в геле с 3,5% НРС	0,02%

Таким образом, как показывают данные в табл.13, несмотря на более высокую концентрацию активного вещества - диклофенака натрия, гелеобразные композиции настоящего изобретения, содержащие 3,5% НРС, проявляют большую степень устойчивости, что отражается в меньшем содержании "примеси А", чем у сравнительной жидкой композиции. Приведенные в табл.13 данные также показывают, что гелеобразная композиция на основе НРС более устойчива, чем сравнимая гелеобразная композиция, содержащая 0,9% карбопола, так как гелеобразная композиция на основе НРС проявляет по меньшей мере 4-кратное снижение уровня примеси А. Таким образом, гелеобразная композиция настоящего изобретения обеспечивает лучшую устойчивость активного вещества, чем эталонные композиции, о чем свидетельствует то, что она разлагается меньше чем на 0,034% или 0,09% за 6 месяцев, как это наблюдалось у эталонных композиций. Более того, содержание "примеси А" в гелеобразной композиции настоящего изобретения после 6-месячного хранения будет соответствовать такому уровню воздействия, который намного ниже тех пределов, при которых требуется дополнительное неклиническое тестирование этой примеси.

Пример 7. Сравнение впитывания через кожу in vivo жидких и гелеобразных композиций

Проводили исследование для сравнения системного всасывания после топического применения (что также именуется впитыванием через кожу) сравнительного раствора с гелем по изобретению. Использовали параллельную схему по 6 свиней Landrace на группу. Препарат наносили на протяжении 7 дней с дополнительной дозой на 8 день. В 1-й день брали пробы крови для определения исходного уровня; на 6, 7 и 8 день брали пробы для проверки стационарного состояния, а на 7 день брали дополнительные пробы через 0, 2, 5, 7, 12, 15 и 24 часа для определения стационарного профиля за 24 часа; и пробы, взятые на 8-13 день, использовали для определения профиля выведения.

В этом исследовании использовали следующие дозы. Группа сравнительного раствора получала 3,85 мг диклофенака натрия на животное за один раз по 4 раза в день, а группа геля получала 8,08 мг диклофенака натрия на животное за один раз по 2 раза в день; площадь нанесения составляла 5 см × 10 см на животное. Эти дозы пересчитаны из соответствующих клинических доз для человека.

У каждого животного во время отбора проб брали достаточно крови, чтобы после обработки получить по меньшей мере 2 мл Li-гепариновой плазмы, которую разделяли на две порции по 1 мл. Кровь брали у всех животных, как показано в табл.14.

Таблица 14
Схема отбора проб крови
День опыта	Время отбора проб	Кол-во проб	Кол-во порций
1	0 (перед первым нанесением)	24	48
6	0 (перед первым нанесением)	24	48
7	0 (перед первым нанесением),	168	336
2 ч после первого нанесения,
5 ч после первого нанесения (перед вторым нанесением для группы 1), 7 ч после первого нанесения, 10 ч после первого нанесения (перед третьим нанесением для группы 1 и вторым нанесением для групп 2, 3 и 4), 12 ч после первого нанесения, 15 ч после первого нанесения (перед четвертым нанесением для группы 1)
8-13	0 (перед нанесением), 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96 и 120 ч после нанесения	216	432
Общее число проб		432	864

Фармакокинетическую обработку данных по плазме проводили с помощью программы TopFit 2.11. Для расчета времени полувыведения и площади под кривой (AUC) использовали модель без деления на отсеки. Константу скорости выведения (K_el) и время полувыведения из плазмы (t _1/2) рассчитывали методом линейной регрессии из log/линейной части индивидуальных графиков концентрации в плазме от времени (с = концентрация, t = время). Время полувыведения определяли по формулам:

t_1/2=ln2/K_el [ч],

dc/dt=(K_el)(c) [ч].

Значения площади под кривой (AUC) рассчитывали линейным методом трапеций и экстраполировали к бесконечному времени путем деления последней измеримой концентрации в плазме на константу скорости выведения. За концентрацию в точке 0 принимали значение в пробе перед дозированием на 8 день тестирования. Площадь под кривой (AUC) рассчитывали по формуле:

AUC=[ cdt] (нг/мл)(ч) с интегрированием от 0 до бесконечности.

Рассчитывали следующие фармакокинетические параметры для диклофенака натрия:

AUC_0-24 (на 7 день опыта),

AUC_0-t (на 8 день опыта),

AUC_0-inf (на 8 день опыта),

T_max (на 7, 8 день опыта) (время достижения C _max),

C_max (на 7, 8 день опыта) (максимальная отмеченная концентрация в плазме),

C_min (на 7, 8 день опыта) (минимальная отмеченная концентрация в плазме),

C_(trough) (на 6, 7 и 8 день опыта) (самая низкая концентрация в плазме),

K_el (константа скорости выведения),

T_1/2 (время полувыведения из плазмы).

Достижение стационарного состояния определяли методом ANOVA для повторных измерений с логарифмами самых низких концентраций на 6, 7 и 8 день опыта в качестве зависимой переменной, временем в качестве независимой переменной, субъектом в качестве случайного эффекта и днем опыта в качестве фиксированного эффекта.

Данные представлены на фиг.12 и в табл.16 и 17. Композиции изобретения проявляли значительно большее впитывание диклофенака натрия при измерении по средним значениям AUC. Этот результат остается неизменным даже с поправкой на дозу.

Таблица 15
Дозировка на свиньях
	Диклофенак натрия (% мас.)	Площадь нанесения (см2)	Доза препарата на 1 раз (мл)	Диклофенак натрия на 1 дозу (мг)	Кол-во доз на 1 день	Диклофенак на 1 день (мг)
Гель	2,0	50	0,40	8,08	2 раза	16,2
Сравнит. раствор	1,5	50	0,24	3,85	4 раза	15,4

Таблица 16
Фармакокинетический профиль в стационарном состоянии на 7 день
Обработка	Субъект	Tmax (ч)	Cmax (пг/мл)	AUC0-24 (пг·ч/мл)
Гель	13	12	15379	239818
	14	10	8570	175862
	15	5	6014	104122
	16	5	4827	63842
	17	15	434829	2689765
	18	24	14484	231494
	Среднее	12	80684	584151
	SD	7	173549	1033866
Сравнительный раствор	1	10	8302	107122
	2	10	24709	133521
	3	15	14743	160294
	4	0	4350	44267
	5	24	9552	112460
	6	12	8628	77881
	Среднее	12	11714	105924
	SD	8	7185	40865

Таблица 17
Относительная биодоступность и экспозиция сравнительной жидкой композиции в сравнении с соответствующим гелем в стационарном состоянии
	Отношение гель/сравнительный раствор (%)
Cmax	167,7
C max/доза	161,5
AUC0-24	241,1
AUC0-24 /доза	232,2

Пример 8. Клинические испытания диклофенакового геля при лечении остеоартрита

Клинические испытания проводятся для оценки безопасности и эффективности гелеобразной лекарственной формы настоящего изобретения на субъектах с симптомами первичного остеоартрита (ОА) колена. Конкретно проводится 2-групповое, двойное слепое, с контролем на плацебо, рандомизированное, 12-недельное клиническое испытание фазы III на 300 субъектах, получающих случайным образом либо гелеобразную композицию диклофенака, либо гель-плацебо (носитель геля, не содержащий диклофенака). Субъектам наносят по 2 мл исследуемого геля на пораженное ОА колено.

Первичные параметры для оценки эффективности - оценка боли и физической функции по шкале WOMAC LK3.1 и общая оценка здоровья пациента. Вторичные параметры - оценка ригидности по шкале WOMAC и глобальная оценка пациента. Первичный анализ эффективности заключается в сравнении изменений от исходного состояния до заключительной оценки первичных параметров эффективности для субъектов в группе геля диклофенака натрия и в группе геля-плацебо.

В частности, эффективность геля диклофенака на симптомы ОА колена измеряется по субъективной реакции субъектов, что определяется при помощи анкеты параметров эффективности, которая включает индекс ОА WOMAC LK3.1 (боль, физическая функция и степень ригидности), общую оценку здоровья пациента и глобальную оценку пациента (см. Bellamy N., WOMAC Osteoarthritis Index User's Guide IV, Queensland, Australia (2003)).

Анкеты WOMAC LK3.1, общей оценки здоровья пациента и глобальной оценки пациента основаны на 5-балльной шкале Ликерта (Likert). Численные значения по шкале WOMAC LK3.1, шкале глобальной оценки пациента и шкале общей оценки здоровья пациента получают следующим образом.

Общая оценка здоровья пациента, глобальная оценка пациента и WOMAC LK3.1

Нет симптомов=0	Очень хорошо=0
Легкая степень=1	Хорошо=1
Средняя степень=2	Неплохо=2
Тяжелая степень=3	Плохо=3
Очень тяжелая=4	Очень плохо=4

Индекс ОА WOMAC LK3.1 представляет собой разделенный, многомерный, оцениваемый самостоятельно показатель с тремя независимыми измерениями: боли, ригидности и физической функции, причем он используется в качестве параметра эффективности в этом исследовании.

В предпочтительном воплощении изобретения применение гелеобразной композиции по изобретению при топическом нанесении приводит к уменьшению боли или улучшению физической функции по шкале WOMAC по меньшей мере на 1 балл шкалы Ликерта за 12-недельный период. Еще более предпочтительно происходит улучшение на 2, 3 или 4 балла шкалы Ликерта. Наиболее предпочтительно применение гелеобразной композиции по изобретению приводит к полному устранению боли и полному или почти полному восстановлению физической функции.

Для оценки безопасности проводится регистрация частоты неблагоприятных эффектов, составляется наихудшая оценка раздражения кожи и оцениваются изменения основных показателей состояния организма и лабораторных параметров.

Вышеприведенное изложение изобретения представлено в целях иллюстрации и описания. Вышеизложенное не предназначается для ограничения изобретения только теми формами, которые в нем приведены. Несмотря на то что описание изобретения включало описание одного или нескольких воплощений и некоторых вариантов и модификаций, в рамках изобретения возможны и другие варианты и модификации, напр., в пределах квалификации и познаний специалистов в этой области, после постижения смысла настоящего изложения. Предусматривается получение прав, охватывающих альтернативные воплощения в допустимой степени, включая альтернативные, взаимозаменяемые и/или эквивалентные структуры, функции, пределы или операции по отношению к заявленным, независимо от того, изложены такие альтернативные, взаимозаменяемые и/или эквивалентные структуры, функции, пределы или операции в настоящем изобретении или нет, и без намерения передавать в общественное пользование любой патентуемый предмет обсуждения.

Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в настоящем изобретении, включены в него путем ссылки во всей полноте в одинаковой степени, как если бы каждая индивидуальная публикация, патент или патентная заявка была конкретно и индивидуально указана как включенная путем ссылки во всей полноте.