применение производных 5н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида в лечении невропатической боли и неврологических расстройств

Формула изобретения

1. Применение производного 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида, выбранного из ацетата эсликарбазепина, ацетата R-ликарбазепина или смеси ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина в любом соотношении, в изготовлении лекарственного средства для лечения невропатической боли.

2. Применение по п.1 в комбинации с неселективным ингибитором циклооксигеназы (ЦОГ), выбранным из: ацетилсалициловой кислоты, салицилата натрия, холина, трисалицилата магния, салсалата, дифлунизала, сульфасалазина, олсалазина или их комбинаций; ацетаминофена, индометацина, сулиндака или их комбинаций; толметина, диклофенака, кеторолака или их комбинаций; ибупрофена, напроксена, флурбипрофена, кетопрофена, фенопрофена, оксапрозина или их комбинаций; мефенамовой кислоты, меклофенамовой кислоты или их комбинаций; пироксикама, мелоксикама или их комбинаций; и набуметона; с селективным ингибитором ЦОГ, выбранным из: рофекоксиба, целекоксиба, эторикоксиба, парекоксиба, вальдекоксиба, лумиракоксиба, цимикоксиба или их комбинаций; этодолака; и нимесулида; агонистами опиоидных рецепторов, выбранными из морфина, метадона, эторфина, кодеина, гидрокодона, оксикодона, трамадола, леворфанола, меперидина, пропоксифена, фентанила, суфентанила, алфентанила, ремифентанила и их комбинаций; и/или с частичными агонистами опиоидных рецепторов, выбранными из пентазоцина, буторфанола, бупренорфина и их комбинаций, в изготовлении лекарственного средства для лечения невропатической боли.

3. Применение по п.1 или 2, где производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой ацетат эсликарбазепина.

4. Применение по п.1 или 2, где производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой ацетат R-ликарбазепина.

5. Применение по п.1 или 2, где производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой смесь ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина в любом соотношении.

6. Применение по п.5, где производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой рацемат ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина.

7. Применение по любому из пп.1, 2 или 6, где невропатическая боль вызвана фантомной болью, диабетической невропатией и постгерпетической невралгией.

8. Применение по п.3, где невропатическая боль вызвана фантомной болью, диабетической невропатией и постгерпетической невралгией.

9. Применение по п.4, где невропатическая боль вызвана фантомной болью, диабетической невропатией и постгерпетической невралгией.

10. Применение по п.5, где невропатическая боль вызвана фантомной болью, диабетической невропатией и постгерпетической невралгией.

11. Применение производного 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида, выбранного из ацетата эсликарбазепина, ацетата R-ликарбазепина, смеси ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина в любом соотношении, S-ликарбазепина, R-ликарбазепина, и смеси S-ликарбазепина и R-ликарбазепина в любом соотношении, в изготовлении лекарственного средства для лечения неврологических расстройств, включающих как двигательную недостаточность, так и невропатическую боль.

12. Применение по п.11 в комбинации с неселективным ингибитором ЦОГ, выбранным из: ацетилсалициловой кислоты, салицилата натрия, холина, трисалицилата магния, салсалата, дифлунизала, сульфасалазина, олсалазина или их комбинаций; ацетаминофена, индометацина, сулиндака или их комбинаций; толметина, диклофенака, кеторолака или их комбинаций; ибупрофена, напроксена, флурбипрофена, кетопрофена, фенопрофена, оксапрозина или их комбинаций; мефенамовой кислоты, меклофенамовой кислоты или их комбинаций; пироксикама, мелоксикама или их комбинаций; и набуметона; селективным ингибитором ЦОГ, выбранным из: рофекоксиба, целекоксиба, эторикоксиба, парекоксиба, вальдекоксиба, лумиракоксиба, цимикоксиба или их комбинаций; этодолака; и нимесулида; агонистами опиоидных рецепторов, выбранными из морфина, метадона, эторфина, кодеина, гидрокодона, оксикодона, трамадола, леворфанола, меперидина, пропоксифена, фентанила, суфентанила, алфентанила, ремифентанила и их комбинаций; и/или частичными агонистами опиоидных рецепторов, выбранными из пентазоцина, буторфанола, бупренорфина и их комбинаций, в изготовлении лекарственного средства для лечения неврологических расстройств, включающих как двигательную недостаточность, так и невропатическую боль.

13. Применение по п.11 или 12, где производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой ацетат эсликарбазепина.

14. Применение по п.11 или 12, где производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой ацетат R-ликарбазепина.

15. Применение по п.11 или 12, где производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой смесь ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина в любом соотношении.

16. Применение по п.15, где производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой рацемат ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина.

17. Применение по п.11 или 12, где производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой S-ликарбазепин.

18. Применение по п.11 или 12, где производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой R-ликарбазепин.

19. Применение по п.11 или 12, где производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой смесь S-ликарбазепина и R-ликарбазепина в любом соотношении.

20. Применение по п.19, где производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой рацемат S-ликарбазепина и R-ликарбазепина.

21. Применение по любому из пп.11, 12 или 15, где расстройство выбрано из полиневропатий, рассеянного склероза, болезни Паркинсона, заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) (вызванных сосудистыми, опухолевыми и воспалительными процессами) с деэфферентацией, заболевания двигательных нейронов, прогрессирующего супрануклеарного паралича, множественной системной атрофии, кортикобазальной дегенерации, спиномозжечковой атаксии, шейной миелопатии, повреждения спинного мозга и авульсии корешков.

22. Способ лечения невропатической боли, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества производного 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида, выбранного из ацетата эсликарбазепина, ацетата R-ликарбазепина или смеси ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина в любом соотношении.

23. Способ лечения неврологических расстройств, включающих как двигательную недостаточность, так и невропатическую боль, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества производного 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида, выбранного из ацетата эсликарбазепина, ацетата R-ликарбазепина, смесей ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина в любом соотношении, S-ликарбазепина, R-ликарбазепина, смесей S-ликарбазепина и R-ликарбазепина в любом соотношении.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к применению производных 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида в изготовлении различных лекарственных средств для лечения невропатической боли и для лечения неврологических расстройств, включающих как двигательную недостаточность, так и невропатическую боль.

Ацетат эсликарбазепина (ESL, S-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид также известный как BIA 2-093), представляет собой новый блокатор потенциал-зависимых натриевых каналов (VGSC), который имеет общее с карбамазепином (CBZ) дибензазепиновое ядро, несущее 5-карбоксамидный заместитель, но структурно отличается в 10,11-положении (см. BENES, J., PARADA, A., FIGUEIREDO, A.A., ALVES, Р.С., FREITAS, A.P., LEARMONTH, D.A., CUNHA, R.A., GARRETT, J. & SOARES-DA-SILVA, Р (1999), 'Anti-convulsant and sodium channel-blocking properties of novel 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide derivatives', J. Med. Chem., 42, 2582-2587).

Это молекулярное изменение приводит к различиям в метаболизме, а именно посредством предотвращения образования токсичных эпоксидных метаболитов, таких как карбамазепин-10,11-эпоксид, и излишней продукции энантиомеров или диастереоизомеров метаболитов и конъюгатов (см. HATNZL, D., PARADA, A. & SOARES-DA-SILVA, P. (2001), 'Metabolism of two new antiepileptic drugs and their principal metabolites S(+)- and R(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy carbamazepine', Epilepsy Res, 44, 197-206), без утраты фармакологической активности (см. ссылку Benes выше). Было показано, что ESL является эффективным противосудорожным средством у крыс и мышей и оказывает защитные эффекты против судорог при максимальном электрошоке (MES) и множества агентов, вызывающих судороги. В крысиной модели было обнаружено, что ESL особенно активен против MES-индуцированных судорог с противосудорожной активностью, сходной с таковой для CBZ, но более высокой, чем у окскарбазепина (ОХС, см. ссылку Benes выше).

Механистически, по-видимому, ESL не служит препятствием для рецепторов бензодиазепинов, гамма-аминомасляной кислоты (GABA) и глутамата, но ведет себя как мощный блокатор VGSC, конкурентно взаимодействуя с сайтом 2 инактивированной формы канала (см. AMBROSIO, A.F., SILVA, A.P., MALVA, J.O., SOARES-DA-SILVA, P., CARVALHO, А.Р. & CARVALHO, С.М. (2001), 'Inhibition of glutamate release by BIA 2-093 and BIA 2-024, two novel derivatives of carbamazepine, due to blockade of sodium but not calcium channels', Biochem Pharmacol, 61, 1271-1275; AMBROSIO, A.F., SOARES-DA-SILVA, P., CARVALHO, С.М. & CARVALHO, A.P. (2002), 'Mechanisms of action of carbamazepine and its derivatives, oxcarbazepine, BIA 2-093, and BIA 2-024', Neurochem Res, 27, 121-130; и ссылку Benes выше). Его сродство к этой форме канала сходно с таковым CBZ, хотя сродство к каналу в состоянии покоя было приблизительно в 3 раза меньше, чем таковое CBZ. Эта краткая характеристика может наводить на мысль об усиленной ингибирующей селективности ESL в отношении быстрых возбужденных нейронов по сравнению с таковыми, демонстрирующими обычную активность (см. BONIFACIO, M.J., SHERIDAN, R.D., PARADA, A., CUNHA, R.A., PATMORE, L. & SOARES-DA-SILVA, P. (2001), Interaction of the novel anticonvulsant, BIA 2-093, with voltage-gated sodium channels: comparison with carbamazepine', Epilepsia, 42, 600-608).

Человеческий метаболит окскарбазепина также известен как ликарбазепин и демонстрирует противоэпилептическую активность, сравнимую с исходным лекарственным средством (Benes et al., 1999; Schutz et al., 1986). Было описано применение этого метаболита в качестве противоэпилептического лекарственного средства, но фактически его не используют. Было также обнаружено, что этот метаболит, хиральный по природе, не образуется полностью стереоселективным образом у людей, и S-ликарбазепин (S-Lic) и R-ликарбазепин (R-Lic) образуются в соотношениях приблизительно 80% к 20%, соответственно. Точные соотношения этих энантиомеров, более того, являются субъект-зависимыми. Их метаболизм происходит, кроме того, с различной скоростью, и они образуют различные энантиомеры и многочисленные диастереоизомеры метаболитов и конъюгатов, с возможно совершенно разными фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами, а также побочными эффектами.

С механистической точки зрения противосудорожные эффекты окскарбазепина рассматривают как результат блокады потенциал-зависимых натриевых каналов (VGSC) посредством конкурентного взаимодействия с сайтом 2 инактивированной формы канала (Ambrosio et al., 2001; Ambrosio et al., 2002: Benes et al., 1999). Тем не менее, несмотря на данные, наводящие на мысль, что терапевтические эффекты окскарбазепина у людей связаны с эффектами его основного метаболита (Baruzzi et al., 1994; Leppik, 1994; Lloyd et al., 1994; May et al., 1996), взаимодействие S-ликарбазепина и R-ликарбазепина не было оценено подробно.

Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложено применение производного 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида, выбранного из ацетата эсликарбазепина, ацетата R-ликарбазепина или смеси ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина в любом соотношении, в изготовлении лекарственного средства для лечения невропатической боли.

В одном воплощении производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой рацемат ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложено применение производного 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида, выбранного из ацетата эсликарбазепина, ацетата R-ликарбазепина или смеси ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина в любом соотношении, в комбинации с неселективным ингибитором циклооксигеназы (ЦОГ), выбранным из ацетилсалициловой кислоты, салицилата натрия, трисалицилата магния холина, салсалата, дифлунизала, сульфасалазина, олсалазина или их комбинаций; ацетаминофена, индометацина, сулиндака или их комбинаций; толметина, диклофенака, кеторолака или их комбинаций; ибупрофена, напроксена, флурбипрофена, кетопрофена, фенопрофена, оксапрозина или их комбинаций; мефенамовой кислоты, меклофенамовой кислоты или их комбинаций; пироксикама, мелоксикама или их комбинаций; и набуметона, селективным ингибитором ЦОГ, выбранным из рофекоксиба, целекоксиба, эторикоксиба, парекоксиба, вальдекоксиба, лумиракоксиба, цимикоксиба или их комбинаций; этодолака; и нимесулида; агонистами опиоидных рецепторов, выбранными из морфина, метадона, эторфина, кодеина, гидрокодона, оксикодона, трамадола, леворфанола, меперидина, пропоксифена, фентанила, суфентанила, алфентанила, ремифентанила и их комбинаций; и/или частичными агонистами опиоидных рецепторов, выбранными из пентазоцина, буторфанола, бупренорфина и их комбинаций, в изготовлении лекарственного средства для лечения невропатической боли.

В одном воплощении производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой ацетат эсликарбазепина.

В одном воплощении производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой ацетат R-ликарбазепина.

В другом воплощении производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой смесь ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина в любом соотношении.

В одном воплощении производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой рацемат ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предложено применение производного 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида, выбранного из ацетата эсликарбазепина, ацетата R-ликарбазепина, смеси ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина в любом соотношении, S-ликарбазепина, R-ликарбазепина, смеси S-ликарбазепина и R-ликарбазепина в любом соотношении, окскарбазепина и карбамазепина, в изготовлении лекарственного средства для лечения неврологических расстройств, включающих как двигательную недостаточность, так и невропатическую боль.

В одном воплощении производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой рацемат ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина.

В другом воплощении производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой рацемат S-ликарбазепина и R-ликарбазепина.

Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения предложено применение производного 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида, выбранного из ацетата эсликарбазепина, ацетата R-ликарбазепина, смеси ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина в любом соотношении, S-ликарбазепина, R-ликарбазепина, смеси S-ликарбазепина и R-ликарбазепина в любом соотношении, окскарбазепина и карбамазепина, в комбинации с неселективным ингибитором ЦОГ, выбранным из: ацетилсалициловой кислоты, салицилата натрия, трисалицилата магния холина, салсалата, дифлунизала, сульфасалазина, олсалазина или их комбинаций; ацетаминофена, индометацина, сулиндака или их комбинаций; толметина, диклофенака, кеторолака или их комбинаций; ибупрофена, напроксена, флурбипрофена, кетопрофена, фенопрофена, оксапрозина или их комбинаций; мефенамовой кислоты, меклофенамовой кислоты или их комбинаций; пироксикама, мелоксикама или их комбинаций; и набуметона; селективным ингибитором ЦОГ, выбранным из рофекоксиба, целекоксиба, эторикоксиба, парекоксиба, вальдекоксиба, лумиракоксиба, цимикоксиба или их комбинаций; этодолака; и нимесулида; агонистами опиоидных рецепторов, выбранными из морфина, метадона, эторфина, кодеина, гидрокодона, оксикодона, трамадола, леворфанола, меперидина, пропоксифена, фентанила, суфентанила, алфентанила, ремифентанила и их комбинаций; и/или частичными агонистами опиоидных рецепторов, выбранными из пентазоцина, буторфанола, бупренорфина и их комбинаций, в изготовлении лекарственного средства для лечения неврологических расстройств, включающих как двигательную недостаточность, так и невропатическую боль.

В одном воплощении производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой ацетат эсликарбазепина.

В другом воплощении производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой ацетат R-ликарбазепина.

В одном воплощении производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой смесь ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина в любом соотношении.

В другом воплощении производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой рацемат ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина.

В одном воплощении производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой S-ликарбазепин.

В другом воплощении производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой R-ликарбазепин.

В одном воплощении производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой смесь S-ликарбазепина и R-ликарбазепина в любом соотношении.

В другом воплощении производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой рацемат S-ликарбазепина и R-ликарбазепина.

В одном воплощении производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой окскарбазепин.

В другом воплощении производное 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида представляет собой карбамазепин.

В одном воплощении расстройство выбрано из полиневропатий, рассеянного склероза, болезни Паркинсона, заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) (вызванных сосудистыми, опухолевыми и воспалительными процессами) с деэфферентацией, заболевания двигательных нейронов, прогрессирующего супрануклеарного паралича, множественной системной атрофии, кортикобазальной дегенерации, спиномозжечковой атаксии, шейной миелопатии, повреждения спинного мозга и авульсии корешков.

Согласно пятому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения невропатической боли, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества производного 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида, выбранного из ацетата эсликарбазепина, ацетата R-ликарбазепина или смеси ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина в любом соотношении.

Согласно шестому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения неврологических расстройств, включающих как двигательную недостаточность, так и невропатическую боль, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества производного 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида, выбранного из ацетата эсликарбазепина, ацетата R-ликарбазепина, смесей ацетата эсликарбазепина и ацетата R-ликарбазепина в любом соотношении, S-ликарбазепина, R-ликарбазепина, смесей S-ликарбазепина и R-ликарбазепина в любом соотношении, окскарбазепина и карбамазепина.

Невропатическая боль и расстройства, связанные с невропатической болью, включают невралгию тройничного нерва, фантомную боль, диабетическую невропатию и постгерпетическую невралгию.

Другое неврологическое расстройство представляет собой двигательную недостаточность. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что ESL, ацетат R-Lic, S-Lic и R-Lic вызывают значительно меньшую двигательную недостаточность и более эффективны в лечении невропатической боли, чем CBZ и ОХС. Таким образом, ESL, ацетат R-Lic, смесь ESL и ацетата R-Lic в любом соотношении, S-Lic, R-Lic и смесь S-Lic и R-Lic в любом соотношении обеспечивают улучшенную эффективность при лечении неврологических расстройств, включающих как невропатическую боль, так и двигательную недостаточность. Рацемат ESL и ацетата R-Lic представляет собой пример смеси ESL и ацетата R-Lic в любом соотношении. Рацемат S-Lic и R-Lic представляет собой пример смеси S-Lic и R-Lic в любом соотношении.

Авторы изобретения обнаружили, что ESL особенно полезен в лечении неврологических расстройств, включающих как двигательную недостаточность, так и невропатическую боль. Неврологические расстройства, включающие как невропатическую боль, так и двигательную недостаточность, включают полиневропатии, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, заболевания ЦНС (вызванные сосудистыми, опухолевыми и воспалительными процессами) с деэфферентацией, заболевание двигательных нейронов, прогрессирующий супрануклеарный паралич, множественную системную атрофию, кортикобазальную дегенерацию, спиномозжечковую атаксию, шейную миелопатию, повреждение спинного мозга и авульсию корешков.

При использовании здесь выражение «неврологические расстройства, включающие как двигательную недостаточность, так и невропатическую боль» и подобные выражения включают «неврологические расстройства, вызывающие как двигательную недостаточность, так и невропатическую боль».

При использовании здесь термин "лечение" и варианты, такие как «лечить» или «лечение», относятся к режиму, способному приносить пользу человеку или животному, не являющемуся человеком. Лечение может представлять собой лечение существующего состояния или может быть профилактическим (превентивное лечение). Лечение может включать лечебные, облегчающие и профилактические эффекты.

Другое неожиданное преимущество производных 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида по настоящему изобретению состоит в том, что они не вызывают чрезмерный седативный эффект в качестве побочного действия. Это имеет место особенно тогда, когда в лекарственном средстве используют следующие производные 5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида: ESL, ацетат R-ликарбазепина, смеси ESL и ацетата R-ликарбазепина в любом соотношении (включая рацемат ESL и ацетата R-ликарбазепина), R-Lic, S-Lic и смеси S-Lic и R-Lic в любом соотношении (включая рацемат S-Lic и R-Lic).

Также было неожиданно обнаружено, что степень взаимодействия S-ликарбазепина и R-ликарбазепина с сайтом 2 потенциал-зависимых натриевых каналов приблизительно в 2,5 раза меньше таковой для окскарбазепина, что указывает на то, что болеутоляющие эффекты S-ликарбазепина и R-ликарбазепина или их смесей могут не быть обусловлены, как для окскарбазепина, блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов.

Сделана ссылка на прилагаемые графические материалы, в которых на Фиг.1 продемонстрирован эффект ацетата эсликарбазепина (ESL) и карбамазепина (CBZ) на время лизания в формалиновом тесте на лапах у мышей; обозначения представляют собой средние 10 животных на группу; вертикальные линии указывают значения стандартной ошибки среднего (S.E.M.);

на Фиг.2 продемонстрирован эффект ацетата эсликарбазепина (ESL) и карбамазепина (CBZ) на время, затраченное в тесте с вращающимся стержнем; обозначения представляют собой средние 15-30 животных на группу; вертикальные линии указывают значения S.E.M.;

на Фиг.3 продемонстрирован эффект окскарбазепина (OXC), S-ликарбазепина (S-Lic) и R-ликарбазепина (R-Lic) на вытеснение [³H]-батрахотоксинин А 20-альфа-бензоата ([³H]-BTX) из сайта связывания в целых мембранах головного мозга; обозначения представляют собой средние 4-5 независимых экспериментов на группу; вертикальные линии указывают значения S.E.M.; существенно отличаются от контрольных значений (* Р<0,05) и значений для S-Lic (# Р<0,05) и R-Lic (# Р<0,05).

Далее, изобретение будет описано со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.

Лечение невропатической боли

Известно, что невропатическая боль может быть оценена формалиновым тестом лизания лап и двигательная недостаточность может быть оценена тестом с вращающимся стержнем. Оба теста проводили с использованием ESL, CBZ, R-Lic и ОХС, как подробно описано далее.

Материалы и методы

Формалиновый тест на лапах

Способ, которым выявляют болеутоляющую/противовоспалительную активность, следует таковому, описанному Wheeler-Aceto et al. (см. WHEELER-АСЕТО, Н. & А., С. (1991), 'Standardization of the rat paw formalin test for the evaluation of analgesics', Psychopharmacology, 104, 35-44). Мышам (NMRI) делали внутриподошвенную инъекцию 5% формалина (25 мкл) в левую заднюю лапу. Такая обработка вызывала лизание лап у контрольных животных. Время лизания подсчитывали в течение 15 минут, начиная с 15 минут после инъекции формалина. Изучали 10 мышей на группу. Тест проводили слепым методом. ESL и CBZ тестировали в дозах 10, 30, 100 и 300 мг/кг перорально, и ОХС и R-Lic тестировали в дозах 100 и 300 мг/кг перорально, вводимых за 60 минут до теста (то есть за 45 минут до формалина), и сравнивали с группой контроля наполнителем в каждом эксперименте. Морфин (64 мг/кг, перорально), вводимый в тех же экспериментальных условиях, будут использовать в качестве эталонного вещества.

Тест с вращающимся стержнем

Обычная мышь может сохранять равновесие на вращающемся стержне в течение длительных периодов. Мышей обследовали на двигательную токсичность в аппарате с вращающимся стержнем (Accelerator Rota-Rod [Jones & Roberts] 7650; Ugo Basile). Двигательное поведение не подвергнутых воздействию мышей (самцов Charles River с массой тела от 30 до 35 г) оценивали через 15 минут после введения подлежащих тестированию соединений. Животных помещали на вращающийся со скоростью 15 оборотов в минуту стержень. У мыши, подвергнутой воздействию лекарственных средств, на неврологическое расстройство указывала неспособность животного сохранять равновесие в течение 1 минуты в каждом из трех опытов. ESL, CBZ, ОХС и R-Lic растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) (2 мл/кг) и вводили внутрибрюшинно (см. ROGAWSKI, M.A., YAMAGUCHI, S., JONES, S.M., RICE, K.C., THURKAUF, A. & MONN, J.A. (1991). Anticonvulsant activity of the low-affinity uncompetitive N-methyl-D-aspartate antagonist (+-)-5-aminocarbonyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine (ADCI): comparison with the structural analogs dizocilpine (MK-801) and carbamazepine. J. Pharmacol Exp Ther, 259, 30-37).

Результаты

ESL и CBZ

Время лизания (в секундах) у мышей, которым вводили наполнитель, составило 81,0±13,8 (n=10). Как ESL, так и CBZ снижали время лизания дозозависимым образом (Фиг.1) со значениями ED₅₀ (в мг/кг) 69,7 и 38,2 соответственно. В дозе 300 мг/кг оба соединения ликвидировали лизание в формалиновом тесте.

Седативный эффект наблюдали у 1/10 и 10/10 мышей, которым вводили 300 мг/кг ESL и 300 мг/кг CBZ соответственно. Морфин (64 мг/кг), вводимый в тех же экспериментальных условиях, полностью ингибировал лизание (-100%, р<0,01).

Введение возрастающих доз ESL и CBZ внутрибрюшинно придавало дозозависимую двигательную недостаточность в тесте с вращающимся стержнем, которая была значительно более заметна для последнего. На Фиг.2 показана кривая доза - ответ в тесте с вращающимся стержнем с ED₅₀ 139,1 и 29,7 мг/кг, соответственно, для ESL и CBZ.

Принимая во внимание индекс «эффективность - (двигательный) риск» (время лизания лап в формалиновом тесте/ED₅₀ в тесте с вращающимся стержнем) в качестве меры терапевтической переносимости, эти данные показывают, что ESL переносим лучше, чем CBZ.

Время лизания лап в формалиновом тесте (с) при 100 мг/кг и значения ED₅₀ (в мг/кг) в тесте с вращающимся стержнем измеряли для CBZ, ESL, ОХС и R-Lic для сравнения индексов «эффективность - (двигательный) риск» (время лизания лап в формалиновом тесте (с) при 100 мг/кг/значения ED₅₀ (в мг/кг) в тесте с вращающимся стержнем) и индексов «эффективность - риск (седативного эффекта)» (время лизания лап в формалиновом тесте (с) при 100 мг/кг/седативный эффект (%) при 300 мг/кг) для всех соединений. На основании этих значений вычисляли общий индекс «эффективность - риск (двигательный × седативного эффекта)» (таблица 1), то есть индекс «эффективность - (двигательный) риск»/% седативного эффекта.

Таблица 1
Индекс «эффективность - (двигательный) риск», индекс «эффективность - риск (седативного эффекта)» и индексы «эффективность - риск (двигательный × седативного эффекта)»
	CBZ	ESL	Oxc	R-Lic
Время лизания лап в формалиновом тесте (с) при 100 мг/кг	5,3	33,6	1	36,7
Значения ED50 (в мг/кг) в тесте с вращающимся стержнем	29,7	139,1	50,2	97,4
Индекс «эффективность - (двигательный) риск»	0,18	0,24	0,02	0,38
Преимущество в безопасности по сравнению с окскарбазепином	9,0	12,1	1,0	18,9
Преимущество в безопасности по сравнению с карбамазепином	1	1,4	0,1	2,1
Седативный эффект (%) при 300 мг/кг	100	10	90	20
Индекс «эффективность - риск (седативного эффекта)»	0,05	3,36	0,01	1,84
Преимущество в безопасности по сравнению с окскарбазепином	4,8	302,4	1,0	165,2
Преимущество в безопасности по сравнению с карбамазепином	1,0	63,4	0,2	34,6
Индекс «эффективность - риск (двигательной недостаточности × седативного эффекта)»	0,002	0,024	0,000	0,019
Преимущество в безопасности по сравнению с окскарбазепином	8,1	109,1	1,0	85,1
Преимущество в безопасности по сравнению с карбамазепином	1,0	13,5	0,1	10,6

Обсуждение

(1) ESL и CBZ

Как показано на Фиг.1, CBZ действовал в формалиновом тесте на лапах незначительно сильнее, чем ELS. В тесте с вращающимся стержнем было обнаружено, что CBZ в низких дозах вызывает существенную двигательную недостаточность, что не имело место с ESL. Индекс «эффективность - (двигательный) риск» для ESL был в 1,4 раза больше такового, наблюдаемого для CBZ, что указывает на то, что ESL придает улучшенную по сравнению с CBZ общую эффективность лечению состояний, сопровождающихся болью. Без желания быть связанными теорией полагают, что этот неожиданный эффект может быть связан с селективностью ESL в отношении быстрых возбужденных нейронов по сравнению с таковыми, демонстрирующими обычную активность.

R-Lic и ОХС

В тесте с вращающимся стержнем было обнаружено, что окскарбазепин в низких дозах вызывает существенную двигательную недостаточность, что не имело место с R-ликарбазепином. Индекс «эффективность - (двигательный) риск» для R-ликарбазепина был в 18,9 раза больше такового, наблюдаемого для окскарбазепина, что указывает на то, что R-ликарбазепин придает улучшенную по сравнению с окскарбазепином эффективность лечению состояний, сопровождающихся болью. Без желания быть связанными теорией полагают, что этот неожиданный эффект может быть связан со сниженным сродством R-ликарбазепина в отношении потенциал-зависимых натриевых каналов.

ESL, CBZ, R-Lic и ОХС

При рассмотрении лечения невропатической боли и уменьшения двигательной недостаточности R-Lic особенно эффективен в лечении невропатической боли и сдерживании двигательной недостаточности. ESL также эффективен, но в меньшей степени. Оба являются более эффективными, чем ОХС и CBZ.

При рассмотрении лечения невропатической боли без индуцирования седативного эффекта в качестве побочного эффекта ESL является наиболее эффективным. R-Lic также эффективен в этом отношении, но в меньшей степени, чем ESL. Оба являются более эффективными, чем ОХС и CBZ.

Общее положение при рассмотрении лечения невропатической боли без индуцирования седативного эффекта и в то же время уменьшения двигательной недостаточности состоит с том, что ESL является наиболее эффективным.

Метаболизм окскарбазепина у мышей (Hainzl et al., 2001) идентичен таковому, описанному у людей (Almeida et al., 2005), и по этой причине мышей следует рассматривать как наиболее подходящий вид для оценки преимуществ и рисков, относящихся к применению окскарбазепина. Особенно значимо наблюдение, что мыши при введении S-ликарбазепина или R-ликарбазепина не превращают эти вещества обратно в окскарбазепин (Hainzl et al., 2001). В противоположность этому, введение окскарбазепина мышам приводит, как у людей, к превращению окскарбазепина в смесь S- и R-ликарбазепина, также известную как MHD. Это превращение окскарбазепина в S- и R-ликарбазепин не является полным, и уровни окскарбазепина в кровообращении и головном мозге являются измеримыми в течение значительного периода времени. Без желания быть связанными теорией полагают, что присутствие окскарбазепина самого по себе в головном мозге является причиной его сниженной переносимости при лечении боли.

Невропатическая боль вызвана повреждением соматочувствительных афферентных нервных волокон в периферической или центральной нервной системе. Часто боль не может быть удовлетворительно излечена нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами. В зависимости от лежащего в основе механизма с точки зрения лечения интересно рассмотреть комбинированное введение ESL, S-ликарбазепина, R-ликарбазепина или их смесей, снижающих возбуждение нейронов, и лекарственных средств, действующих на различных уровнях вышеупомянутых систем. Они включают комбинированное введение ESL, ацетата R-Lic, смесей ESL и ацетата R-Lic в любом соотношении (включая рацемат ESL и ацетата R-Lic), S-Lic, R-Lic, смесей S-Lic и R-Lic в любом соотношении (включая рацемат S-Lic и R-Lic), ОХС и CBZ или их смесей и одного или более из лекарственных средств, выбранных из одного или более классов лекарственных средств, перечисленных в таблице 2.

Таблица 2
ESL и комбинации болеутоляющих лекарственных средств, представляющие терапевтический интерес
Неселективные ингибиторы ЦОГ	Производные салициловой кислоты (ацетилсалициловая кислота, салицилат натрия, трисалицилат магния холина, салсалат, дифлунизал, сульфасалазин и/или олсалазин)
Производные пара-аминофенола (ацетаминофен)
Индол- и инденуксусные кислоты (индометацин и/или сулиндак)
Гетероарилуксусные кислоты (толметин, диклофенак и/или кеторолак)
Арилпропионовые кислоты (ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, фенопрофен и/или оксапрозин)
Антраниловые кислоты (мефенамовая кислота и/или меклофенамовая кислота)
Еноловые кислоты (пироксикам и/или мелоксикам)
Алканоны (набуметон)
Селективные ингибиторы ЦОГ	Диарилзамещенные производные (рофекоксиб, целекоксиб, эторикоксиб, парекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб и/или цимикоксиб)
Индолуксусные кислоты (этодолак)
Сульфонанилиды (нимесулид)
Агонисты опиоидных рецепторов	Морфин, метадон, эторфин, кодеин, гидрокодон, оксикодон, трамадол, леворфанол, меперидин, пропоксифен, фентанил, суфентанил, алфентанил и/ или ремифентанил
Частичные агонисты опиоидных рецепторов	Пентазоцин, буторфанол и/или бупренорфин

Блокада потенциалчувствительных натриевых каналов посредством ОХС, S-Lic и R-Lic

Материалы и методы

Связывание [³H]ВТХ

Блокаду потенциалчувствительных натриевых каналов изучали посредством исследования вытеснения [³H]-батрахотоксинина А 20-R-бензоата ([³Н]ВТХ), связывающего целые мембраны головного мозга. Животных подвергали декапитации и быстро удаляли их головной мозг. Приготовление мембран и анализы связывания проводили, главным образом, как описано ранее (Shimidzu et al., 1997). Головной мозг (без мозжечка) гомогенизировали в 10 объемах 0,32 М сахарозы, 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (BSA), 5 мМ N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновой кислоты (HEPES)/трис-гидроксиметиламинометана (TRIS), pH 7,4, с использованием гомогенизатора Teflon (8 ударов при 400 об/мин). После центрифугирования в течение 10 минут при 1000 g надосадочные жидкости центрифугировали в течение 20 минут при 39000 g и осадки в пробирках гомогенизировали с 20 объемами или 40 объемами буфера, свободного от Na⁺, соответственно для анализов связывания [³Н]-батрахотоксинина А 20-альфа-бензоата ([³ Н]-ВТХ). Буфер, свободный от Na⁺, имел следующий состав (в мМ): 130 хлорид холина, 0,8 MgSO₄, 5,4 KCl, 5,5 D-глюкозы, 50 HEPES/TRIS, pH 7,4. Гомогенат центрифугировали в течение 20 минут при 39000 g и получаемые осадки в пробирках ресуспендировали в буфере, свободном от Na⁺. Концентрацию белка в препаратах мембран определяли с применением BioRad Protein Assay (BioRad) с использованием стандартной кривой BSA (50-250 мкг/мл). В экспериментах анализа связывания [³Н]-ВТХ препараты мембран (200 мкг белка) инкубировали в течение 1 часа при 37°C с 10 нМ (эксперименты ингибирования) или 1-200 нМ (эксперименты насыщения) [³Н]-ВТХ в буфере, свободном от Na⁺, содержащем 2 мкМ токсина скорпиона, 1 мкМ тетродотоксина и 1 мг/мл BSA, в 96-луночных планшетах для иммуноферментного анализа (EIA)/радиоиммунного анализа (RIA) (COSTAR). В экспериментах ингибирования реакционный буфер содержал также 3-1000 мкМ тестируемые лекарственные средства. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 300 мкМ вератридина. Неспецифическое связывание составляло 26±2% от общего связывания при 10 нМ [³ Н-ВТХ]. После инкубации реакцию останавливали вакуум-фильтрацией (коллектор Brandel 96) через стекловолоконные фильтры (Wallac). Фильтры промывали 3 раза ледяным буфером для промывания (1 мг/мл BSA, 130 мМ хлорида холина, 0,8 мМ MgSO₄, 1,8 мМ CaCl ₂, 5 мМ HEPES/TRIS, pH 7,4). Фильтры сушили, пропитывали сцинтилляционной смесью MeltiLex A (Wallac), помещали в пластиковые мешочки для образцов (Wallac) и определяли радиоактивность в счетчике Microbeta 1224-510 (Wallac).

Результаты

Улучшенные характеристики R-ликарбазепина по сравнению с окскарбазепином в лечении невропатической боли обратно коррелируют с активностью R-Lic в отношении взаимодействия сайта 2 потенциал-зависимых натриевых каналов, на что указывает его сниженная способность вытеснять [³Н]-батрахотоксинин А 20-альфа-бензоат ([³Н]-ВТХ) из его сайта связывания в целых мембранах головного мозга (Фиг.3). Таким образом, без желания быть связанными теорией, наиболее вероятное объяснение состоит в том, что скорее побочные эффекты, а не терапевтическое преимущество в облегчении боли, могут быть обусловлены блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов головного мозга.

Следует понимать, что изобретение может быть модифицировано в объеме приложенной формулы изобретения.