способ получения n-(1-адамантил)ацетамида

Формула изобретения

Способ получения N-(1-адамантил)ацетамида формулы



взаимодействием 1-хлорадамантана с ацетонитрилом, отличающийся тем, что реакцию проводят в водной среде в присутствии марганецсодержащих катализаторов, выбранных из ряда: MnCl ₂, MnBr₂, Mn(асас)₂, Mn₂ (СО)₁₀, при температуре 130°С в течение 2-3 ч, при мольном соотношении реагентов [Ad-Cl]:[CH₃CN]:[H ₂O]:[Mn]=100:300-400:100:3.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-(1-адамантил)ацетамида.

N-(1-адамантил)ацетамид (1) находит применение в синтезе ряда замещенных адамантанов, перспективных в отношении биологической активности и труднодоступных другими способами, а также служит исходным сырьем для синтеза лекарственных препаратов, используемых для лечения и профилактики гриппа, болезни Паркинсона, воспаления легких и т.д. Амиды адамантанкарбоновой кислоты, замещенные по азоту, оказывают выраженное седативное действие и используются в качестве антиаллергического средства (Багрий Е.И. Адамантаны, получение, свойства, применение. М.: Наука. - 1989. - 264 с. /1/ К.Gerson, Е.Krumkalns, R.Brindle, F.Marshall and М.Root. J. Med. Chem., v.6, 760 (1963) /2/ B.A.Ермохин, П.П.Пурыгин, Ю.П.Зарубин. Вестник Самарского университета. Естественно-научная серия. № 9 (49), 92 (2006) /3/).

Азотсодержащие производные ряда адамантана получают чаще всего обычными методами, основанными на использовании соединений, уже содержащих в качестве заместителя бром, хлор и гидроксигруппу.

Описано превращение адамантилгалогенидов и адамантилметиловых эфиров в N-(1-адамантил)ацетамид (1) под действием нитронийтетрафторбората в сухом ацетонитриле в токе азота за 1-1.5 часа при 20°C с последующей обработкой водой. В случае экзотермической реакции (R=I, Br, OMe) реакцию проводят 15 минут при 0°C и затем 1-6 часов при 20°C. По реакционной способности галогениды и эфиры адамантана образуют ряд: AdI>AdBr> AdOMe>>AdH>AdCl>AdF (R.D.Bach, J.W.Holubka, T.A.Taffee. J. Org. Chem. T.44, № 10, 1739-1740 (1979) /4/ R.D.Bach, T.H.Taffee. Rajan Org. Chem. T.45, № 1, 165-167 (1980) /5/).

По аналогичной схеме происходит взаимодействие галогенпроизводных адамантана с ацетонитрилом в присутствии нитрозония гексафторофосфата (NOPF₆). (G.A.Olah, В.G.В.Gupta, S.С.Narang. Synthesis, № 4, 274-276 (1979) /6/).

Недостатки методов.

1. Использование большого избытка NO₂BF₄ и NOPF₆

2. Труднодоступность фтор-, иод- и метоксипроизводных адамантана.

3. Необходимость проведения реакции с охлаждением (0°С). Окисление адамантана, 1-бромадамантана в ацетонитриле на Pt-аноде приводит к (1) с выходом 75 и 89% соответственно. В случае использования 1-хлорадамантана продуктом реакции является 3-хлор-N-(адамантил-1)ацетамид (выход 91%) (V.R.Koch, L.L.Miller. Tetrahedron Lett. № 9, 693-696 (1973) /7/).

Недостатки метода:

1. Метод предполагает использование дорогостоящих платиновых электродов

N-(1-адамантил)ацетамид(1) получают по реакции 1-хлорадамантана с ацетонитрилом в присутствии серной кислоты в среде хлористого метилена. К 243 г 80%-ного 1-хлорадамантана и 296 мл ацетонитрила в 185 мл хлористого метилена при температуре 50-55°C добавляют за 1 час 210 г 95%-ной серной кислоты, перемешивают 1-2 часа (или 24 часа при 25°C), прибавляют 750 мл хлористого метилена, суспензию промывают при комнатной температуре 1.2 л CH₂Cl₂ и 750 мл воды, отделяют раствор (1) в CH₂Cl_2. Полученный раствор обрабатывают 2%-ным раствором соды до pH 5-5.5, отгоняют растворитель и получают 250 г (1) (примеси 10% адамантана и 10% 1,3-дихлорадамантана) (М.Lazarescu, E.Cornilescu, M.Jonescu, J.C.Costea. Пат. 88535, СРР (1986) /8/).

На основании сходства по двум признакам (исходный реагент - 1-хлорадамантан, образование в результате реакции N-(1-адамантил)ацетамида) за прототип взят метод получения N-(1-адамантил)ацетамида из 1-хлорадамантана и ацетонитрила в присутствии серной кислоты в среде хлористого метилена.

Недостатки прототипа:

1. Использование большого избытка концентрированной серной кислоты (катализатор) и растворителя (хлористого метилена).

2. Сильное разбавление реакционной массы и необходимость нейтрализации H₂ SO₄ основаниями.

3. Образование побочных продуктов адамантана (10%) и 1,3-дихлорадамантана создает сложности при выделении целевого продукта.

Авторами предлагается способ синтеза N-(1-адамантил)ацетамида, лишенный указанных недостатков.

Сущность способа заключается во взаимодействии 1-хлорадамантана с ацетонитрилом в присутствии воды под действием Mn-содержащих катализаторов, таких как MnCl₂, MnBr₂, Mn(acac)₂, Mn₂(CO)₁₀ при температуре 130°C в течение 2-3 часов, при мольном соотношении реагентов [Ad-Cl]:[CH₃CN]:[H₂O]:[Mn]=100:300-400:100:3.

В оптимальных условиях при полной конверсии 1-хлорадамантана единственным продуктом реакции является М-(1-адамантил)ацетамид.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа:

1. Для получения N-(1-адамантил)ацетамида из 1-хлорадамантана и ацетонитрила в присутствии воды используются марганецсодержащие катализаторы, взятые в количестве 3% к субстрату.

2. Высокий выход целевого продукта и отсутствие побочных продуктов.

3. Высокая производительность и низкий расход катализатора.

4. Упрощение технологии в целом за счет отказа от использования сильных кислот (H₂ SO₄).

5. Упрощение процедуры очистки целевого продукта, который можно выделить возгонкой под вакуумом или хроматографированием.

6. Непрореагировавший ацетонитрил без дополнительной очистки может быть возвращен в реакцию.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

Общая методика:

Пример 1. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=20 мл) или в стеклянную ампулу (V=17 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.3 ммоль MnBr₂, 40 ммоль свежеперегнанного ацетонитрила, 10 ммоль 1-хлорадамантана, 10 ммоль воды. Автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 2 часов при перемешивании.

После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы был выделен N-(1-адамантил)ацетамид с выходом 95%. Полученный N-(1-адамантил)ацетамид имел: Т_пл. 147-147.5°C (метанол).

ИК-спектр ( , см^-1): 3220 (NH), 1645 (C=O), 1545 (NH). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃, , м.д.): 51.61 (C¹), 41.50 (C², C ⁸, C⁹), 30.85 (C³, C⁵, C⁷), 36.42 (C⁴, C⁶,C¹⁰ ), 25.40 (CH₃), 160.86 (С=O). Масс-спектр, m/z (J _отн (%)): 193 [M]⁺, (43), 192(9), 150(7), 137(8), 136(100), 135(24), 134(25), 100(8), 94(45), 93(18), 92(16), 91(17), 79(15), 77(14), 58(8), 55(7), 43(31), 42(12), 41(21), 39(14). Найдено: C 74.61; H 9.88; N 7.19. C₁₂H₁₉ NO. Вычислено: C 74.56; H 9.91; N 7.25.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Таблица 1
Влияние условий реакции на выход N-(1-адамантил)ацетамида
№	кат	Мольное соотношение [Ad-Cl]:[CH3CN]:[H 2O]:[Mn]	Т, °C	t, ч	Конверсия 1-AdCl, %	Выход (1), %
1	2	3	4	5	6	7
1	MnCl2	100:300:100:3	130	3	79	100
2	--«»--	100:300:100:3	-«»-	-«»-	82	100
3	MnBr2	100:300:100:3	130	2	93	100
4	-«»-	100:300:100:3	-«»-	-«»-	95	100
5	Mn(OAc)2	--«»--	-«»-	-«»-	91	100
6	Mn(acac)2	-«»--	130	2	93	100
7	Mn(асас)3	--«»--	-«»-	-«»-	94	100
8	Mn2 (СО)10	-«»--	-«»-	-«»-	100	100