способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте при adma-подобной модели гестоза
Классы МПК: | G09B23/28 в медицине A61K31/195 имеющие аминогруппу A61P15/06 средства от преждевременных родов; средства, снижающие родовую активность A61P9/08 вазодилататоры для широких показаний |
Автор(ы): | Покровский Михаил Владимирович (RU), Гуреев Владимир Владимирович (RU), Покровская Татьяна Григорьевна (RU), Полянская Оксана Сергеевна (RU), Гуреева Елена Геннадиевна (RU), Корокин Михаил Викторович (RU), Гудырев Олег Сергеевич (RU), Белоус Александр Сергеевич (RU), Цыбульский Игорь Валерьевич (RU), Даниленко Людмила Михайловна (RU), Новиков Олег Олегович (RU), Цепелева Светлана Александровна (RU), Котельникова Лилия Викторовна (RU), Денисюк Татьяна Алексеевна (RU), Лосенок Полина Игоревна (RU), Ступакова Елена Геннадьевна (RU) |
Патентообладатель(и): | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2010-10-28 публикация патента:
10.06.2012 |
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для изучения механизмов коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных. Способ включает моделирование гестоза у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 сутки беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг. Для коррекции гестоза используют L-норвалин, который вводят на фоне моделирования ежедневно в течение 7 суток внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг однократно в сутки. Способ обеспечивает выраженную коррекцию нарушения микроциркуляции в плаценте за счет увеличения доступности L-аргинина для синтеза NO. 1 пр.
Формула изобретения
Способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели гестоза, включающий воспроизведение гестоза у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 сутки беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг, отличающийся тем, что на фоне этого ежедневно в течение 7 суток вводят внутрижелудочно L-норвалин в дозе 10 мг/кг однократно в сутки.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии.
Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте у беременных животных с помощью L-аргинина - субстрата для синтеза оксида азота, согласно описанию экспериментальных исследований в статье: «Фармакологическая коррекция L-аргинином «ADMA-eNOS-ассоциированных мишеней» при экспериментальной преэклампсии», Кубанский научный медицинский вестник, № 1, 2010 г., стр.85-92.
Основным недостатком способа является то, что L-аргинин является прямым конкурентом ADMA, и повышение его концентрации приводит только к увеличению субстрата для образования NO и активации NO-синтазы, что увеличивает синтез NO - основного вазодилатирующего фактора. Однако другим способом увеличение синтеза оксида азота является повышение биодостуности L-аргинина. Этого можно достичь использованием ингибиторов аргиназ. Поэтому результаты коррекции нарушения эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели патологии у беременных животных с использованием L-аргинина неудовлетворительны.
Задачей изобретения является способ коррекции нарушения микроциркуляции при ADMA-подобной модели гестоза, включающий использование L-норвалина, относящегося к группе ингибиторов аргиназ.
Задача достигается тем, что на фоне моделирования гестоза в эксперименте внутрибрюшинным введением беременным самкам крыс линии Wistar в течение 7 суток ADMA-подобного блокатора эндотелиальной NO-синтазы - N-нитро-L-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится коррекция нарушения микроциркуляции внутрижелудочным введением L-норвалина в дозе 10 мг/кг однократно в сутки. Это приводит к выраженной коррекции нарушений, так как введение L-норвалина приводит к блокированию фермента аргиназы, а следовательно, к уменьшению превращения L-аргинина в орнитин и мочевину. Таким образом введение L-норвалина увеличивает биодоступность L-аргинина для синтеза NO, повышает концентрацию оксида азота и уменьшает нарушения микроциркуляции.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ
Опыты проводят на белых беременных крысах самках линии Wistar массой 250-300 г сроком беременности 14 дней. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут в течение 7 дней (с 14 по 20 сутки беременности). L-норвалин вводится внутрижелудчно в дозе 10 мг/кг/сут в течение 7 дней. На 8 день от начала эксперимента (21-22 сутки беременности) под наркозом измеряли микроциркуляцию в плаценте. Исследование микроциркуляции в плаценте проводили с помощью оборудования компании Biopac systems: полиграф МР100 с модулем лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ) LDf100C и датчиком TSD144. Регистрация результатов ЛДФ производилась программой Acqknowledge версии 3.8.1, значения микроциркуляции выражались в перфузионных единицах (ПЕ).
При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при р<0,05.
ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.
Блокада NO-синтазы, вызванная 7-дневным введением L-NAME беременным крысам, приводила к нарушению микроциркуляции в плаценте, о чем свидетельствует снижение ее величины с 425,90±39,55 ПЕ у интактных беременных животных до 237,50±38,18 ПЕ (р<0,05).
Длительное, в течение 7 суток, ежедневное внутрижелудочное введение L-норвалина (10 мг/кг) на фоне ADMA-подобной модели гестоза у беременных крыс приводило к достоверному повышению уровня микроциркуляции в плаценте до 455,7±41,5 ПЕ, что выше, чем у животных в группе с введением L-NAME (р<0,05).
Таким образом, полученные результаты убедительно свидетельствуют о выраженной коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте в условиях воспроизводимой ADMA подобной модели гестоза у беременных крыс L-норвалином.
Класс A61K31/195 имеющие аминогруппу
Класс A61P15/06 средства от преждевременных родов; средства, снижающие родовую активность
Класс A61P9/08 вазодилататоры для широких показаний