карбоциклические и гетероциклические арилсульфоны, их применение и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами ингибитора -секретазы
Классы МПК:
C07D311/22 с атомами кислорода или серы, непосредственно связанными в положении 4 C07D311/74 бензо[в]пираны с гидрированным карбоциклическим кольцом C07D311/80 дибензопираны; гидрированные дибензопираны C07D313/08 конденсированные с одним шестичленным кольцом C07D405/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D409/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D487/08 мостиковые системы C07D491/052 в шестичленном кислородсодержащем кольце C07D493/04 орто-конденсированные системы C07D495/04 орто-конденсированные системы A61K31/455 никотиновая кислота, те ниацин; ее производные, например эфиры, амиды A61K31/496 не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен A61K31/4995 пиразины или пиперазины, образующие часть мостиковой циклической системы A61K31/5375 1,4-оксазины, например морфолин A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
Автор(ы):
АСБЕРОМ Теодрос (US), БАРА Томас (US), БЕННЕТ Чад Э. (US), БЕРНЕТ Дуэйн А. (US), КЭПЛЕН Мэри Энн (US), КЛЭЙДЕР Джон В. (US), КОУЛ Дэвид Дж. (US), ДОМАЛЬСКИ Мартин С. (US), ЖОЗЬЕН Юбер Б. (US), КНУТСОН Чад Э. (US), ЛИ Хонгмей (US), МАКБРАЯР Марк Д. (US), ПИССАРНИТСКИ Дмитрий А. (US), КВАНГ Ли (US), РАДЖАГОПАЛАН Мурали (US), САСИКУМАР Тавалакуламгар К. (US), СУ Джинг (US), ТАНГ Хайкун (US), ВУ Вен-Лиан (US), КСУ Руо (US), ЖАО Жикванг (US)
Патентообладатель(и):
ШЕРИНГ КОРПОРЕЙШН (US)
Приоритеты:
подача заявки: 2007-01-18
публикация патента: 27.04.2012
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой Х выбран из группы, состоящей из -C(R1 )2-, -O-, -S-, -S(O2)-, -NR1 -; каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н и алкила; каждый из R2, R3 и R 4 независимо выбран из группы, состоящей из (1) Н, (2) алкила, (3) -OR5, (4) алкилен-OR5, (5) -алкилен-R6, (6) -С(O)O-алкила, (7) -алкилен-С(O)O-алкила, (8) -алкилен-R8, (9) -NHR5, (10) -N(R 5)2, (11) алкенила, (12) -NH-R8, (13) -NH-СН(С(O)O(С1-С6)алкил)-алкилен-O-алкилен-R 6, (14) -NHCH(С(O)O(С1-С6)алкил)-алкилен-ОН, (15) -NH-С(O)-алкенила и (16) -N(С1-С6алкил)С(O)-алкенила; или R2 и R3 -секретазы, патент № 2448964" SRC="/images/patents/10/2448838/8202.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , или R2 и R4 -секретазы, патент № 2448964" SRC="/images/patents/10/2448838/8202.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , или R3 и R4 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют конденсированное 3-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, которое означает неароматическую моноциклическую кольцевую систему, содержащую в кольце от около 5 до около 7 атомов, причем один или несколько атомов в кольцевой системе представляют собой атом элемента, отличного от углерода, например, азота или кислорода, причем указанное конденсированное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо не замещено или замещено одной или несколькими группами L3; и при условии, что если Х представляет собой -O-, a m равно 1, то, по меньшей мере, один из R2, R 3 или R4 не является Н; каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из (1) Н, (2) (C 1-С6)алкила, (3) гидроксизамещенного алкила, (4) R6, (5) R7, (6) -С(O)-(С1 -С6)алкила, (7) -С(O)-(С1-С6 )галогеналкила, (8) -C(O)-R6, (9) -C(O)-R7 , (10) -С(O)NH-(С1-С6)алкила, (11) -С(O)N((С 1-С6)алкила)2, в котором каждая алкильная группа выбрана независимо, (12) -S(O)2-(С1 -С6)алкила, (13) -S(O)2-(С1-С 6)галогеналкила, (14) -S(O)2-R6, (15) -S(O)2-R7, (16) -S(O)2-R 8, (17) -алкилен-С(O)-(С1-С6)алкила, (18) -алкилен-С(O)-(С1-С6)галоген-алкила, (19) -алкилен-С(O)-R6, (20) -алкилен-С(O)-R7 , (21) -алкилен-S(O)2-(С1-С6 )алкила, (22) -алкилен-S(O)2-(С1-С 6)галогеналкила, (23) -алкилен-S(O)2-R6 , (24) -алкилен-S(O)2-R7, (25) -алкилен-S(O) 2-R8, (26) -алкилен-NHC(O)-(С1-С 6)алкила, (27) -алкилен-NHC(O)-(С1-С6 )галогеналкила, (28) -алкилен-NHC(O)-R6, (29) -алкилен-NHC(O)-R 7, (30) -алкилен-NHS(O)2-(С1-С 6)алкила, (31) -алкилен-NHS(O)2-(С1 -С6)галогеналкила, (32) -алкилен-NHS(O)2 -R6, (33) -алкилен-NHS(O)2-R7 , (34) -алкилен-N(алкил)С(O)-(С1-С6)алкила, (35) -алкилен-N(алкил)С(O)-(С1-С6)галогеналкила, (36) -алкилен-N(алкил)С(O)-R6, (37) -алкилен-N(алкил)С(O)-R 7, (38) -алкилен-N(алкил)S(O)2-(С1 -Ce)алкила, (39) -алкилен-N(алкил)S(O)2-(С1 -С6)галоген-алкила, (40) -алкилен-N(алкил)S(O) 2-R6, (41) -алкилен-N(алкил)S(O)2 -R7, (42) -алкилен-С(O)-NH-(С1-С6 )алкила, (43) -алкилен-С(O)-NHR6, (44) -алкилен-С(O)-NHR 7, (45) -алкилен-S(O)2NH-(С1-С 6)алкила, (46) -алкилен-S(O)2NH-R6 , (47) -алкилен-S(O)2NH-R7, (48) -алкилен-С(O)-N((С 1-С6)алкила)2, в котором каждая алкильная группа выбрана независимо, (49) -алкилен-С(O)-N(алкил)-R 6, (50) -алкилен-С(О)-N(алкил)-R7, (51) -алкилен-S(O) 2N((С1-С6)алкила)2, в котором каждая алкильная группа выбрана независимо, (52) -алкилен-S(O) 2N(алкил)-R6, (53) -алкилен-S(O)2 N(алкил)-R7, (54) -алкилен-ОН, (55) -алкилен-ОС(O)-NH-алкила, (56) -алкилен-OC(O)NH-R8, (57) -алкилен-CN, (58) -R 8, (59) -алкилен-SH, (60) -алкилен-S(O)2-NH-R 8, (61) -алкилен-S(O)2-алкилен-R6 , (62) замещенного галогеном алкилена, (63) -C(O)OR8 , (64) -С(O)O(С1-С6)алкила, (65) -C(O)R 8, (66) -С(O)-алкилен-O-(С1-С6)алкила, (67) -C(O)NH2, (68) -алкилен-O-(С1-С 6)алкила, (69) -алкилен-R8, (70) -S(O)2 -галоген(С1-С6)алкила, (71) гидроксизамещенного галоген(С1-С6)алкила, (72) -алкилен-NH 2, (73) -алкилен-NH-S(O)2-R8, (74) -алкилен-NH-C(O)-R8, (75) -алкилен-NH-С(O)O-(С 1-С6)алкила, (76) -алкилен-O-С(O)-(С1 -С6)алкила, (77) -алкилен-O-S(O)2-(С 1-С6)алкила, (78) -алкилен-R6, (79) -алкилен-R7, (80) -алкилен-NH-С(O)-NH-(С1 -С6)алкила, (81) -алкилен-N(S(O)2 галоген(С 1-С6)алкила)2, причем каждый -S(O) 2 галоген(С1-С6)алкильный фрагмент выбран независимо, (82) -алкилен-N((С1-С6 )алкил)S(O)2R8, (83) -алкилен-ОС(O)-N(алкила) 2, причем каждый алкил выбран независимо, (84) -алкилен-NH-(С 1-С6)алкила, (85) -С(O)-алкилен-С(O)O-(С 1-С6)алкила, (86) -С(O)-С(O)-O-(С1 -С6)алкила, (87) -С(O)-алкилен-R6, (88) -C(O)-NH-R8, (89) -C(O)-NH-R6, (90) -С(O)-NH-алкилен-R 6, (91) -С(O)-алкилен-NH-S(O)2-галоген(С 1-С6)алкила, (92) -С(O)-алкилен-NH-С(O)-O-(С 1-С6)алкила, (93) -С(O)-алкилен-NH2 , (94) -С(O)-алкилен-NH-S(O)2-R8, (95) -С(O)-алкилен-NH-S(O)2-(С1-С6 )алкила, (96) -С(O)-алкилен-NH-С(O)-(С1-С6 )алкила, (97) -С(O)-алкилен-N(S(O)2(С1-С 6)алкила)2, причем каждый -S(O)2(C 1-С6)алкильный фрагмент выбран независимо, (98) -С(O)-алкилен-NH-С(O)-NH-(С1-С6)алкила, (99) -алкилен-O-R6, (100) -алкилен-R7, (101) -С(O)ОН, (102) -алкилен-N(S(O)2(С1 -С6)алкила)2, (103) -алкилен-С(O)-O-(С 1-С6)алкила, (104) галогеналкила, (105) галогена, (106) -алкилен-С(O)-NH2, (107) =N-O-(С1 -С6)алкила, (108) =N-O-алкилен-R6, (109) =N-O-алкенила, (110) =N-O-R6, (111) =N-NH-S(O) 2-R6, (112) алкенила, (113) =R8, (114) -O-C(O)-R9, (115) -O-С(O)-(С1-С 6)алкила, (116) -CN, R6 выбран из группы, состоящей из незамещенного (С6-С14)арила, (С 6-С14)арила, замещенного одной или несколькими группами L1, незамещенного (С5-С14 )гетероарила и (С5-С14)гетероарила, который означает ароматическую моноциклическую или бициклическую систему, содержащую в кольце от около 5 до около 9 атомов, причем один или несколько атомов в кольцевой системе представляют собой атом элемента, отличного от углерода, например, азота, кислорода или серы, одного или в сочетании, замещенного одной или несколькими группами L1; R7 выбран из группы, состоящей из незамещенного гетероциклоалкила и гетероциклоалкила, который означает неароматическую моноциклическую систему, содержащую в кольце от около 4 до около 6 атомов, причем один или несколько атомов в кольцевой системе представляют собой атом элемента, отличного от углерода, например, азота или кислорода, замещенного одной или несколькими группами L2; R8 выбран из группы, состоящей из незамещенного циклоалкила и циклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L3; Ar выбран из группы, состоящей из (а) незамещенного арила, (b) арила, замещенного одной или несколькими группами L1, (с) незамещенного пиридила и (d) пиридила, замещенного одной или несколькими группами L1; каждая группа L1 независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, алкила, -CN, -CF3, -O-(C1-С6)алкила, -O-(галоген(С1-С6)алкила), -алкилен-ОН (-СН2ОН); каждая группа L2 независимо выбрана из группы, состоящей из (а) -ОН, (b) алкила, (с) алкила, замещенного одной или несколькими группами -ОН и (d) пиперидила; каждая группа L3 независимо выбрана из группы, состоящей из -CN, =O, R5, -OR5; =N-R5 и -N(R 5)2; n равно 0, 1, 2 или 3; и m равно 0, 1 или 2; и при условии, что в составе заместителя -OR5 фрагмент R5 и атом кислорода, с которым он связан, не образуют группу -O-O-; и при условии, что в составе заместителей -OR 5, =N-R5 и -NHR5 R5 не является -CH2OH, -CH2NH2, -CH 2NH-алкилом, -CH2NH-арилом или -С(O)ОН.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, а также к применению одного или нескольких соединений по любому из пп.1-125.
Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих свойствами ингибитора -секретазы, патент № 2448964" SRC="/images/patents/10/2448905/947.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -секретазы.
3 н. и 124 з.п. ф-лы, 447 пр., 94 табл.
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I) -секретазы, патент № 2448964" SRC="/images/patents/10/2448964/2448964-439-s.gif" BORDER="0"> или его фармацевтически приемлемая соль, в которой Х выбран из группы, состоящей из -C(R1 )2-, -O-, -S-, -S(O2)-, -NR1 -; каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н и алкила; каждый из R2, R 3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из (1) Н, (2) алкила, (3) -OR5, (4) алкилен-OR 5, (5) -алкилен-R6, (6) -С(O)O-алкила, (7) -алкилен-С(O)O-алкила, (8) -алкилен-R8, (9) -NHR5, (10) -N(R 5)2, (11) алкенила, (12) -NH-R8, (13) -NH-СН(С(O)O(С1-С6)алкил)-алкилен-O-алкилен-R 6, (14) -NHCH(С(O)O(С1-С6)алкил)-алкилен-ОН, (15) -NH-C(O)-алкенила и (16) -N(С1-С6алкил)С(O)-алкенила; или R2 и R3, или R2 и R4, или R3 и R4 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют конденсированное 3-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, которое означает неароматическую моноциклическую кольцевую систему, содержащую в кольце от около 5 до около 7 атомов, причем один или несколько атомов в кольцевой системе представляют собой атом элемента, отличного от углерода, например азота или кислорода, причем указанное конденсированное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо не замещено или замещено одной или несколькими группами L 3; и при условии, что если Х представляет собой -O-, a m равно 1, то, по меньшей мере, один из R2, R3 или R4 не является Н; каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из (1) Н, (2) (С1-С6)алкила, (3) гидроксизамещенного алкила, (4) R6, (5) R7, (6) -C(O)-(С 1-С6)алкила, (7) -С(O)-(С1-С 6)галогеналкила, (8) -C(O)-R6, (9) -C(O)-R 7, (10) -С(O)NH-(С1-С6)алкила, (11) -С(O)N((С1-С6)алкила)2, в котором каждая алкильная группа выбрана независимо, (12) -S(O)2 -(С1-С6)алкила, (13) -S(O)2-(С 1-С6)галогеналкила, (14) -S(O)2-R 6, (15) -S(O)2-R7, (16) -S(O) 2-R8, (17) -алкилен-С(O)-(С1-С 6)алкила, (18) -алкилен-С(O)-(С1-С6 )галоген-алкила, (19) -алкилен-С(O)-R6, (20) -алкилен-С(O)-R 7, (21) -алкилен-S(O)2-(С1-С 6)алкила, (22) -алкилен-S(O)2-(С1 -С6)галогеналкила, (23) -алкилен-S(O)2-R 6, (24) -алкилен-S(O)2-R7, (25) -алкилен-S(O) 2-R8, (26) -алкилен-NHC(O)-(С1-С 6)алкила, (27) -алкилен-NHC(O)-(С1-С6 )галогеналкила, (28) -алкилен-NHC(O)-R6, (29) -алкилен-NHC(O)-R 7, (30) -алкилен-NHS(O)2-(С1-С 6)алкила, (31) -алкилен-NHS(O)2-(С1 -С6)галогеналкила, (32) -алкилен-NHS(O)2 -R6, (33) -алкилен-NHS(O)2-R7 , (34) -алкилен-N(алкил)С(O)-(С1-С6)алкила, (35) -алкилен-N(алкил)С(O)-(С1-С6)галогеналкила, (36) -алкилен-N(алкил)С(O)-R6, (37) -алкилен-N(алкил)С(O)-R 7, (38) -алкилен-N(алкил)S(O)2-(С1 -С6)алкила, (39) -алкилен-N(алкил)S(O)2 -(С1-С6)галоген-алкила, (40) -алкилен-N(алкил)S(O) 2-R6, (41) -алкилен-N(алкил)S(O)2 -R7, (42) -алкилен-С(O)-NH-(С1-С6 )алкила, (43) -алкилен-C(O)-NHR6, (44) -алкилен-С(O)-NHR 7, (45) -алкилен-S(O)2NH-(С1-С 6)алкила, (46) -алкилен-S(O)2NH-R6 , (47) -алкилен-S(O)2NH-R7, (48) -алкилен-С(O)-N((С 1-С6)алкила)2, в котором каждая алкильная группа выбрана независимо, (49) -алкилен-С(O)-N(алкил)-R 6, (50) -алкилен-С(O)-N(алкил)-R7, (51) -алкилен-S(O)2N((С1-С6)алкила) 2, в котором каждая алкильная группа выбрана независимо, (52) -алкилен-S(O)2N(алкил)-R6, (53) -алкилен-S(O) 2N(алкил)-R7, (54) -алкилен-ОН, (55) -алкилен-ОС(O)-NH-алкила, (56) -алкилен-OC(O)NH-R8 , (57) -алкилен-CN, (58) -R8, (59) -алкилен-SH, (60) -алкилен-S(O)2-NH-R8, (61) -алкилен-S(O) 2-алкилен-R6, (62) замещенного галогеном алкилена, (63) -C(O)OR8, (64) -С(O)O(С1-С6 )алкила, (65) -C(O)R8, (66) -С(O)-алкилен-O-(С 1-С6)алкила, (67) -C(O)NH2, (68) -алкилен-O-(С1-С6)алкила, (69) -алкилен-R 8, (70) -S(O)2-галоген(С1-С6 )алкила, (71) гидроксизамещенного галоген(С1-С 6)алкила, (72) -алкилен-NH2, (73) -алкилен-NH-S(O) 2-R8, (74) -алкилен-NH-С(O)-R8, (75) -алкилен-NH-С(O)O-(С1-С6)алкила, (76) -алкилен-O-С(O)-(С 1-С6)алкила, (77) -алкилен-O-S(O)2 -(С1-С6)алкила, (78) -алкилен-R6 , (79) -алкилен-R7, (80) -алкилен-NH-С(О)-NH-(С 1-С6)алкила, (81) -алкилен-N(S(O)2 галоген(С1-С6)алкила)2, причем каждый -S(O)2 галоген(С1-С6)алкильный фрагмент выбран независимо, (82) -алкилен-N((С1-С 6)алкил)S(O)2R8, (83) -алкилен-ОС(O)-N(алкила) 2, причем каждый алкил выбран независимо, (84) -алкилен-NH-(С 1-С6)алкила, (85) -С(O)-алкилен-С(O)O-(С 1-С6)алкила, (86) -С(O)-С(O)-O-(С1 -С6)алкила, (87) -С(O)-алкилен-R6, (88) -C(O)-NH-R8, (89) -C(O)-NH-R6, (90) -C(O)-NH-алкилен-R 6, (91) -С(O)-алкилен-NH-S(O)2-галоген(С 1-С6)алкила, (92) -С(O)-алкилен-NH-C(O)-O-(C 1-C6)алкила, (93) -С(O)-алкилен-NH2 , (94) -С(O)-алкилен-NH-S(O)2-R8, (95) -С(O)-алкилен-NH-S(O)2-(С1-С6 )алкила, (96) -C(O)-алкилен-NH-C(O)-(C1-C6 )алкила, (97) -С(O)-алкилен-N(S(O)2(С1-С 6)алкила)2, причем каждый -S(O)2(С 1-С6)алкильный фрагмент выбран независимо, (98) -С(O)-алкилен-NH-С(O)-NH-(С1-С6)алкила, (99) -алкилен-O-R6, (100) -алкилен-R7, (101) -С(O)ОН, (102) -алкилен-N(S(O)2(С1 -С6)алкила)2, (103) -алкилен-С(O)-O-(С 1-С6)алкила, (104) галогеналкила, (105) галогена, (106) -алкилен-С(O)-NH2, (107) =N-O-(C1 -C6)алкила, (108) =N-O-алкилен-R6, (109) =N-O-алкенила, (110) =N-O-R6, (111) -N-NH-S(O) 2-R6, (112) алкенила, (113) =R8, (114) -O-C(O)-R9, (115) -O-C(O)-(C1-С 6)алкила, (116) -CN; R6 выбран из группы, состоящей из незамещенного (С6-С14)арила, (С6-С14)арила, замещенного одной или несколькими группами L1, незамещенного (С5-С14 )гетероарила и (С5-С14)гетероарила, который означает ароматическую моноциклическую или бициклическую систему, содержащую в кольце от около 5 до около 9 атомов, причем один или несколько атомов в кольцевой системе представляют собой атом элемента, отличного от углерода, например азота, кислорода или серы, одного или в сочетании, замещенного одной или несколькими группами L1; R7 выбран из группы, состоящей из незамещенного гетероциклоалкила и гетероциклоалкила, который означает неароматическую моноциклическую систему, содержащую в кольце от около 4 до около 6 атомов, причем один или несколько атомов в кольцевой системе представляют собой атом элемента, отличного от углерода, например азота или кислорода, замещенного одной или несколькими группами L2; R8 выбран из группы, состоящей из незамещенного циклоалкила и циклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L3; Ar выбран из группы, состоящей из (а) незамещенного арила, (b) арила, замещенного одной или несколькими группами L1 , (с) незамещенного пиридила и (d) пиридила, замещенного одной или несколькими группами L1; каждая группа L1 независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, алкила, -CN, -CF3, -O-(С1-С6 )алкила, -O-(галоген(С1-С6)алкила), -алкилен-ОН(-CH 2OH); каждая группа L2 независимо выбрана из группы, состоящей из (а) -ОН, (b) алкила, (с) алкила, замещенного одной или несколькими группами -ОН, и (d) пиперидила; каждая группа L3 независимо выбрана из группы, состоящей из -CN, =O, R5, -OR5; =N-R5 и -N(R5)2; n равно 0, 1, 2 или 3; и m равно 0, 1 или 2; и при условии, что в составе заместителя -OR5 фрагмент R5 и атом кислорода, с которым он связан, не образуют группу -O-O-; и при условии, что в составе заместителей -OR5 , =N-R5 и -NHR5 R5 не является -CH2OH, -CH2NH2, -CH 2NH-алкилом, -CH2NH-арилом или -С(O)ОН.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 выбран из группы, состоящей из Н и (С 1-С6)алкила; R2 выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С6)алкила, -(С1-С6)алкилен-OR5, -(С 1-С6)алкилен-R6, -(С1-С 6)алкилен-С(O)O-(С1-С6)алкила, -(С 1-С6)алкилен-R8, -С(O)O-(С1 -С6)алкила и -(С2-С6)алкенила; R3 выбран из группы, состоящей из Н, -(С 1-С6)алкила, -(С1-С6)алкилен-OR 5, -(С2-С6)алкенила, -С(O)O-(С 1-С6)алкила и -(С1-С6)алкилен-С(O)O-(С 1-С6)алкила; или R2 и R 3, или R2 и R4, или R3 и R4 совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное (С3-С7 )циклоалкильное кольцо или (С3-С7)гетероциклоалкильное кольцо, имеющие указанное в п.1 значение, причем указанное конденсированное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо не замещено или замещено одной или несколькими группами L3; каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(С1-С6)алкила и -(С1-С 6)алкилен-R6; и при условии, что если Х представляет собой -О- или -S-, a m равно 1, по меньшей мере, один из R 2, R3 или R4 не является Н; каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, R6, -С(O)-(С 1-С6)алкила, -C(O)-R6 и -C(O)-R 7; R6 выбран из группы, состоящей из незамещенного (С6-С14)арила и (С6 -С14)арила, замещенного одной или несколькими группами L1; R7 выбран из группы, состоящей из незамещенного (С3-С10)гетероциклоалкила и (С3-С10)гетероциклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L2, причем указанный гетероциклоалкил имеет указанное в п.1 значение, R 8 выбран из группы, состоящей из незамещенного (С3 -С10)циклоалкила и (С3-С10)циклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L3; Ar представляет собой незамещенный арил или арил, замещенный одной или несколькими группами L1; каждая группа L1 независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)алкила, -CN и -CF 3; и каждая группа L2 независимо выбрана из группы, состоящей из -ОН, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкила, замещенного одной или несколькими группами -ОН, и пиперидила.
3. Соединение по п.1, в котором каждая группа L3 независимо выбрана из группы, состоящей из =O, R5, -OR5 и -NHR5.
4. Соединение по п.1, в котором каждая группа L3 представляет собой одинаковую или отличную группу -NHR5 , причем каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из -S(O)2-(С1-С6)алкила, -S(O) 2-(С1-С6)галогеналкила, -S(O) 2R6, -S(O)2R7 и -S(O) 2R8.
5. Соединение по п.1, в котором каждая группа L3 представляет собой одинаковую или отличную группу OR5, причем каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6 )алкила, R6, R7, -C(O)-(С1-С 6)алкила, -С(O)-(С1-С6)галогеналкила, -C(O)-R6 и -C(O)-R7.
6. Соединение по п.1, в котором каждая группа L3 представляет собой одинаковую или отличную группу R5, причем каждый R 5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1 -С6)алкила, R6, R7, S(O) 2-(С1-С6)алкила, -S(O)2 -(С1-С6)галогеналкила, -S(O) 2R6, -S(O)2R7, -S(O) 2R8, -C(O)-(С1-С6)алкила, -С(O)-(С1-С6)галогеналкила, -C(O)-R 6 и -C(O)-R7.
12. Соединение по п.7, в котором R1 представляет собой Н или алкил; R2 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкилен-OR5, -алкилен-R6, -алкилен-С(O)O-алкила, -С(O)O-алкила и алкенила; R3 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкилен-OR5 и -алкилен-С(O)O-алкила; R4 независимо представляет собой Н или алкил; каждый R5 независимо представляет собой Н или -C(O)-R7; R6 выбран из группы, состоящей из незамещенного (С6-С14)арила и (С6-С14)арила, замещенного одной или несколькими группами L1; R7 выбран из группы, состоящей из незамещенного гетероциклоалкила и гетероциклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L2; причем указанный гетероциклоалкил имеет указанное в п.1 значение; Ar представляет собой незамещенный арил или арил, замещенный одной или несколькими группами L1 ; каждая группа L1 независимо представляет собой галоген или алкил; каждая группа L2 независимо представляет собой -ОН или пиперидил; и n равно 0, 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.7, в котором R1 представляет собой Н или -CH3; R2 выбран из группы, состоящей из Н, -СН(CH3)2 , -CH3, -CH2CH3, -(СН2 )3CH3, -CH2-R6, -CH 2CH2-ОН, -СН2-С(O)O-CH2 CH3, -С(O)O-CH2CH3, -СН 2СН2-O-С(O)-пирролидинила, замещенного одной или несколькими группами L2, -СН2СН 2-O-С(O)-пиперидила, замещенного одной или несколькими группами L2, -СН2СН=СН2; R3 выбран из группы, состоящей из Н, -CH 3, -CH2CH3, -СН2-ОН, -СН 2-O-С(O)-пиперидила, замещенного одной или несколькими группами L2, -СН2-O-С(O)-пирролидинила, замещенного одной или несколькими группами L2, -СН 2-С(O)O-CH3, -СН2-С(O)O-CH2 CH3; R4 представляет собой Н или -CH3; R6 выбран из группы, состоящей из незамещенного фенила и фенила, замещенного одной или несколькими группами L1; Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный одной или несколькими группами L 1; каждая группа L1 независимо представляет собой F, Cl или -CH3; каждая группа L 2 независимо представляет собой -ОН или пиперидил; и n равно 0, 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п.8, в котором R2 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкилен-OR5, -алкилен-R 6, -алкилен-С(O)O-алкила, -алкилен-R8 и алкенила; R3 выбран из группы, состоящей из Н, алкила и алкилен-OR5; или R2 и R3 совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное 3-7-членное циклоалкильное кольцо или имеющее указанное в п.1 значение гетероциклоалкильное кольцо, причем указанное конденсированное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо не замещено или замещено одной или несколькими группами L3; R4 выбран из группы, состоящей из Н, алкила и -алкилен-R6; каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила и -С(O)-R 7; R6 выбран из группы, состоящей из незамещенного (С6-С14)арила и (С6 -С14)арила, замещенного одной или несколькими группами L1; R7 выбран из группы, состоящей из незамещенного гетероциклоалкила и гетероциклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L2, причем указанный гетероциклоалкил имеет указанное в п.1 значение; R 8 выбран из группы, состоящей из незамещенного циклоалкила и циклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L 3; Ar представляет собой незамещенный арил или арил, замещенный одной или несколькими группами L1 ; каждая группа L1 независимо представляет собой галоген или алкил; каждая группа L2 независимо выбрана из группы, состоящей из -ОН, алкила, алкила, замещенного одной или несколькими группами -ОН, и пиперидила; каждая группа L3 представляет собой -OR5 ; и n равно целому числу от 0 до 3, или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п.8, в котором R2 выбран из группы, состоящей из Н, -СН2 -С(O)O-CH3, -CH3, -CH2CH 3, -CH(CH3)2, -СН2-R 6, -CH2-R8, -CH2CH 2-OR5, -CH2CH=СН2 и -СН(CH 3)СН2СН2-ОН; R3 выбран из группы, состоящей из Н, -CH3, -CH2 -OH и -СН2-O-CH3; или R2 и R3 совместно с атомами углерода, с которыми они изображены связанными, образуют конденсированное циклопропильное, циклогексильное, циклогептильное или тетрагидропиранильное кольцо, причем указанное конденсированное циклопропильное, циклогексильное, циклогептильное или тетрагидропиранильное кольцо не замещено или замещено одной или несколькими группами L3; R4 выбран из группы, состоящей из Н, -CH 3, -CH2CH3 и -CH2-R 6; каждый R5 независимо выбран из Н или -C(O)-R7; R6 выбран из группы, состоящей из незамещенного фенила и фенила, замещенного одной или несколькими группами L1; R7 выбран из группы, состоящей из незамещенного пиперидила, пиперидила, замещенного одной или несколькими группами L2, незамещенного пиперазинила, пиперазинила, замещенного одной или несколькими группами L2, незамещенного пирролидинила, пирролидинила, замещенного одной или несколькими группами L2; R8 выбран из группы, состоящей из незамещенного циклопропила и циклопропила, замещенного одной или несколькими группами L3; Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный одной или несколькими группами L 1; каждая группа L1 независимо представляет собой F, Cl или -CH3; каждая группа L 2 независимо выбрана из группы, состоящей из -ОН, -СН 2СН2-ОН, пиперидила и -С(CH3) 3; каждая группа L3 независимо представляет собой -ОН или -C(O)-R7; и n равно 0, 1, 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п.9, в котором R1 выбран из группы, состоящей из Н и алкила; R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; Ar представляет собой незамещенный арил или арил, замещенный одной или несколькими группами L1; каждая группа L1 независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, алкила, -CN и -CF3; и n равно 0, 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п.9, в котором R1 выбран из группы, состоящей из Н и -CH3; R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный одной или несколькими группами L1; каждая группа L1 независимо представляет собой F или Cl; и n равно 0, 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п.10, в котором R 1 представляет собой Н; R2 выбран из группы, состоящей из Н, алкила и алкенила; R3 выбран из группы, состоящей из Н, алкила и алкенила; каждый R4 представляет собой Н; Ar представляет собой незамещенный арил или арил, замещенный одной или несколькими группами L1; каждая группа L1 независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, алкила, -CN и -CF 3; и n равно 0, 1, 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по п.10, в котором R1 представляет собой Н; R2 выбран из группы, состоящей из Н, -CH3, -СН(CH3 )2 и -СН2СН=СН2; R 3 выбран из группы, состоящей из Н, -CH3 и -СН 2СН=СН2; каждый R4 представляет собой Н; Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный одной или несколькими группами L1 ; каждая группа L1 независимо представляет собой F или Cl; и n равно 0, 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по п.11, в котором R2 представляет собой Н или алкил; R3 представляет собой Н или алкил; каждый R4 представляет собой Н; Ar представляет собой незамещенный арил или арил, замещенный одной или несколькими группами L1; каждая группа L1 независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, алкила, -CN и -CF3; и n равно 0, 1, 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Соединение по п.11, в котором R2 представляет собой Н или -CH3; R3 представляет собой Н или -CH3; каждый R4 представляет собой Н; Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный одной или несколькими группами L1 ; каждая группа L1 независимо представляет собой F или Cl; и n равно 0, 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
27. Соединение по п.1, в котором R2 и R 3, или R2 и R4, или R3 и R4 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют конденсированное 3-7-членное циклоалкильное кольцо или гетероциклоалкильное кольцо, которые не замещены или замещены одной или несколькими группами L3, причем указанные гетероциклоалкил и группы L3 имеют указанные в п.1 значения; или его фармацевтически приемлемая соль.
28. Соединение по п.27, в котором Х представляет собой -O-; R3 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкилен-OR5, алкенила, -С(O)O-алкила и -алкилен-С(O)O-алкила; или R2 и R3, или R2 и R4, или R3 и R4 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют конденсированное 3-7-членное циклоалкильное кольцо, которое не замещено или замещено одной или несколькими группами L3; каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила, R6, -С(O)-алкила, -C(O)-R6 и -C(O)-R 7; R6 выбран из группы, состоящей из незамещенного арила и арила, замещенного одной или несколькими группами L1; R7 выбран из группы, состоящей из незамещенного гетероциклоалкила и гетероциклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L2, причем указанный гетероциклоалкил имеет указанное в п.1 значение; Ar представляет собой незамещенный арил или арил, замещенный одной или несколькими группами L1; каждая группа L1 независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, алкила, -CN и -CF3; каждая группа L2 независимо выбрана из группы, состоящей из -ОН, алкила, алкила, замещенного одной или несколькими группами -ОН, и пиперидила; L3 представляет собой -OR 5; n равно 0, 1, 2 или 3; и m равно 1, или его фармацевтически приемлемая соль.
30. Соединение по п.1, характеризующееся формулой (IF) -секретазы, патент № 2448964" SRC="/images/patents/10/2448964/2448964-453-s.jpg" BORDER="0"> где Q представляет собой конденсированное кольцо, состоящее из незамещенного 3-7-членного циклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L3 3-7-членного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила или замещенного одной или несколькими группами L3 гетероциклоалкила, причем указанные гетероциклоалкил и группы L3 имеют указанные в п.1 значения.
31. Соединение по п.30, в котором каждая группа L3 представляет собой одинаковую или различную группу -NHR5, а каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из -S(O)2-(С1 -С6)алкила, -S(O)2-(C1-С 6)галогеналкила, -S(O)2R6, -S(O) 2R7 и -S(O)2R8.
32. Соединение по п.30, в котором каждая группа L3 представляет собой одинаковую или различную группу OR5 , а каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, R6, R 7, -С(O)-(С1-С6)алкила, -С(O)-С 1-С6)галогеналкила, -C(O)-R6 и -C(O)-R 7.
33. Соединение по п.30, в котором каждая группа L3 представляет собой одинаковую или отличную группу R5, а каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, R6 , R7, S(O)2-(С1-С6 )алкила, -S(O)2-(С1-С6)галогеналкила, -S(O)2R6, -S(O)2R7 , -S(O)2R8, -С(O)-(С1-С 6)алкила, -С(O)-(С1-С6)галогеналкила, -C(O)-R6 и -C(O)-R7.
34. Соединение по п.30, в котором Q представляет собой конденсированное 3-7-членное циклоалкильное кольцо.
35. Соединение по п.30, в котором m равно 1.
36. Соединение по п.30, в котором R4 представляет собой Н.
37. Соединение по п.30, в котором Х представляет собой О.
38. Соединение по п.30, в котором L1 представляет собой галоген.
39. Соединение по п.30, в котором L1 представляет собой галоген, причем каждый галоген независимо выбран из группы, состоящей из Cl и F.
40. Соединение по п.30, в котором заместитель Ar представляет собой арильный фрагмент, замещенный одной или несколькими группами L1, причем указанные группы L 1 имеют указанное в п.1 значение.
41. Соединение по п.30, в котором заместитель Ar представляет собой фенил, замещенный одной или несколькими группами L1, причем указанные группы L1 имеют указанное в п.1 значение.
42. Соединение по п.30, в котором заместитель Ar представляет собой фенил, замещенный группой L1, причем указанная группа L1 представляет собой галоген.
43. Соединение по п.30, в котором заместитель Ar представляет собой фенил, замещенный группой L1, причем указанная группа L1 представляет собой Cl или -CF3.
44. Соединение по п.30, в котором n равно 1 или 2.
45. Соединение по п.30, в котором n равно 1.
46. Соединение по п.30, в котором n равно 2.
47. Соединение по п.30, в котором группа L 1 представляет собой галоген, причем каждый галоген независимо выбран из группы, состоящей из Cl и Br, a n равно 2.
48. Соединение по п.30, в котором группа L1 представляет собой F, а n равно 2.
49. Соединение по п.30, в котором m равно 1, а Х представляет собой О.
50. Соединение по п.30, в котором m равно 1, Х представляет собой О, a R4 представляет собой Н.
51. Соединение по п.30, в котором m равно 1, Х представляет собой О, R4 представляет собой Н, n равно 2, а группа L1 выбрана из группы, состоящей из Cl и F.
52. Соединение по п.30, в котором m равно 1, Х представляет собой О, R4 представляет собой Н, n равно 2, группа L1 выбрана из группы, состоящей из Cl и F, а Ar представляет собой фенил, замещенный Cl.
53. Соединение по п.30, в котором m равно 1, Х представляет собой О, R4 представляет собой Н, n равно 2, а группа L 1 представляет собой F.
54. Соединение по п.30, в котором m равно 1, Х представляет собой О, R4 представляет собой Н, n равно 2, группа L1 представляет собой F, а Ar представляет собой фенил, замещенный Cl.
56. Соединение по п.55, в котором m равно 1, Х представляет собой О, R4 представляет собой Н, группа L1 представляет собой F, а Ar представляет собой фенил, замещенный Cl.
59. Соединение по любому из пп.30, 55 или 56, в котором Q представляет собой -секретазы, патент № 2448964" SRC="/images/patents/10/2448964/2448964-457-s.gif" BORDER="0"> причем группа L3 выбрана из группы, состоящей из =O, -OR5, -NHR5, -SO2 R6, -SO2R7 и -SO2 R8, причем R5 выбран из группы, состоящей из -SO2-(С1-С6)галогеналкила, -С(O)-(С1-С6)алкила, -C(O)NH(C1 -C6)алкила, -SO2-(С1-С6 )алкила и -(С1-С6)алкила, R6 представляет собой незамещенный (C5-С14 )гетероарил, R7 представляет собой незамещенное гетероциклоалкильное кольцо, имеющее указанное в п.1 значение, а R8 представляет собой незамещенное циклоалкильное кольцо.
65. Соединение по п.30, в котором Q представляет собой незамещенное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из -О- и -NH-, причем гетероциклоалкильное кольцо имеет указанное в п.1 значение.
66. Соединение по п.30, в котором Q представляет собой гетероциклоалкильное кольцо, замещенное одной или несколькими группами L3, причем указанное гетероциклоалкильное кольцо содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из -O-, -NH- и -N(L3)-, и причем указанные гетероциклоалкильное кольцо и группы L3 имеют указанные в п.1 значения.
73. Соединение по п.30 или 55, в котором Q представляет собой -секретазы, патент № 2448964" SRC="/images/patents/10/2448964/2448964-468.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="33" WI="31"> где группа L3, связанная с атомом N, представляет собой одинаковую или различную группу относительно группы L3, связанной с атомом углерода в составе кольца.
75. Соединение по п.74, в котором L3 представляет собой -С(O)-алкильную группу.
76. Соединение по п.75, в котором L3 представляет собой -С(O)CH 3.
77. Соединение по п.1, характеризующееся формулой (IG) -секретазы, патент № 2448964" SRC="/images/patents/10/2448964/2448964-470-s.jpg" BORDER="0"> где Q представляет собой конденсированное кольцо, состоящее из незамещенного 3-7-членного циклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L3 3-7-членного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила или замещенного одной или несколькими группами L3 гетероциклоалкила, причем указанные гетероциклоалкил и группы L3 имеют указанные в п.1 значения.
78. Соединение по п.77, в котором каждая группа L3 представляет собой одинаковую или различную группу -NHR5, а каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из -S(O)2-(С1 -С6)алкила, -S(O)2-(С1-С 6)галогеналкила, -S(O)2R6, -S(O) 2R7 и -S(O)2R8.
79. Соединение по п.77, в котором каждая группа L3 представляет собой одинаковую или различную группу OR5 , а каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, R6, R 7, -С(O)-(С1-С6)алкила, -С(O)-(С 1-С6)галогеналкила, -C(O)-R6 и -C(O)-R 7.
80. Соединение по п.77, в котором каждая группа L3 представляет собой одинаковую или различную группу R5, а каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, R6 , R7, S(O)2-(С1-С6 )алкила, -S(O)2-(С1-С6)галогеналкила, -S(O)2R6, -S(O)2R7 , -S(O)2R8, -С(O)-(С1-С 6)алкила, -С(O)-(С1-С6)галогеналкила, -C(O)-R6 и -C(O)-R7.
81. Соединение по п.77, в котором Q представляет собой конденсированное 3-7-членное циклоалкильное кольцо.
82. Соединение по п.1, характеризующееся формулой (IH) -секретазы, патент № 2448964" SRC="/images/patents/10/2448964/2448964-471-s.jpg" BORDER="0"> где Q представляет собой конденсированное кольцо, состоящее из незамещенного 3-7-членного циклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L3 3-7-членного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила или замещенного одной или несколькими группами L3 гетероциклоалкила, причем указанные гетероциклоалкил и группы L3 имеют указанные в п.1 значения.
83. Соединение по п.82, в котором каждая группа L3 представляет собой одинаковую или различную группу -NHR5, а каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из -S(O)2-(С1 -С6)алкила, -S(O)2-(С1-С 6)галогеналкила, -S(O)2R6, -S(O) 2R7 и -S(O)2R8.
84. Соединение по п.82, в котором каждая группа L3 представляет собой одинаковую или различную группу OR5 , при этом каждая группа R5 независимо выбрана из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, R6, R7, -С(O)-(С1-С6 )алкила, -С(O)-(С1-С6)галогеналкила, -C(O)-R 6 и -C(O)-R7.
85. Соединение по п.82, в котором каждая группа L3 представляет собой одинаковую или различную группу R5, а каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6 )алкила, R6, R7, S(O)2-(С 1-С6)алкила, -S(O)2-(С1 -С6)галогеналкила, -S(O)2R6, -S(O)2R7, -S(O)2R8 , -С(O)-(С1-С6)алкила, -С(O)-(С1 -С6)галогеналкила, -C(O)-R6 и -C(O)-R 7.
86. Соединение по п.1, характеризующееся формулой (IF.1A) -секретазы, патент № 2448964" SRC="/images/patents/10/2448964/2448964-472-s.jpg" BORDER="0"> где Q представляет собой конденсированное кольцо, состоящее из незамещенного 3-7-членного циклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L3 3-7-членного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила или замещенного одной или несколькими группами L3 гетероциклоалкила, причем указанные гетероциклоалкил и группы L3 имеют указанные в п.1 значения, и причем Y связан с атомом углерода, общим для двух конденсированных колец, и выбран из группы, состоящей из -NHR5, -ОН и -OR5, где R5 имеет указанное в п.1 значение.
98. Соединение по п.97, в котором L3 представляет собой -CH2CH2-С(O)-CH3.
99. Соединение по любому из пп.89, 91, 93, 95 или 97, причем соединение представляет собой соединение по п.55, в котором m равно 1, Х представляет собой О, R4 представляет собой Н, группа L1 представляет собой F, а Ar представляет собой фенил, замещенный Cl.
109. Соединение по п.108, в котором L3 представляет собой -СН2СН2-С(О)-CH3.
110. Соединение по любому из пп.100, 102, 104, 106 или 108, которое представляет собой соединение по п.55, в котором m равно 1, Х представляет собой О, R4 представляет собой Н, L 1 представляет собой F, и Ar представляет собой фенил, замещенный Cl.
111. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из соединений следующих формул:
-секретазы
-амино-
-арилалкановой кислоты - патент 2413716
-секретазы (bace) - патент 2497821
