гетероциклические соединения, имеющие сродство к мускариновым рецепторам
Классы МПК: | C07D401/04 связанные непосредственно C07D413/04 связанные непосредственно C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D405/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D453/02 содержащие хинуклидиновые циклические системы, не конденсированные с другими кольцами C07D451/02 содержащие не конденсированные с другими кольцами циклические системы 8-азабицикло-[321]-октана или 3-окса-9-азатрицикло- [33102,4]-нонана, например тропан; их циклические ацетали A61K31/4439 содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол A61K31/4427 содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы A61K31/439 кольцо, являющееся частью мостиковой кольцевой системы, например хинуклидин A61K31/46 8-азабицикло [321] октан; его производные, например атропин, кокаин A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия |
Автор(ы): | СТОЙТ Аксел (NL), КОЛЕН Хейн К.А.С. (NL), КРЮСЕ Корнелис Г. (NL), РЕЙНДЕРС Ян Х. (NL) |
Патентообладатель(и): | СОЛВЕЙ ФАРМАСЬЮТИКАЛС Б.В. (NL) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2008-04-23 публикация патента:
27.03.2012 |
Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям формулы (I), где Х2 представляет собой остаток C-Z-R2 или C-R3, где Z представляет собой NH или S; R1 выбран из структур (а), (b) и (с); R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, или к его фармацевтически приемлемым солям. Соединения по изобретению имеют сродство к мускариновым рецепторам и могут применяться при лечении, облегчении или предупреждении заболеваний и состояний, опосредованных мускариновыми рецепторами. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, ряду конкретных соединений, применению заявленных соединений и к промежуточному соединению для получения соединений формулы (I). 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл.
Формула изобретения
1. Гетероциклическое соединение формулы (I)
где Х2 представляет собой остаток C-Z-R2 или C-R3, где Z представляет собой NH или S;
- R1 выбран из структур (а), (b) и (с)
- R2 выбран из (С1-С10 )алкила, (С1-С10)алкенила и (С2 -С10)алкинила, необязательно независимо замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, (С1-С6)алкокси, (С1-С 4)алкокси(С1-С4)алкокси, фурила и фенила, где фенильная группа необязательно замещена галогеном; или
- R2 представляет собой неразветвленный (С2 -С8)алкил, замещенный группой
где R1a представляет собой вышеуказанную группу формулы (а);
- R3 выбран из (С4-С 10)алкила, (С2-С10)алкенила и (С 2-С10)алкинила, необязательно независимо замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из (С5-С7) циклоалкила и фенила, где фенильная группа необязательно замещена галогеном;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R2 выбран из (С1-С10) алкила, (С2-С10)алкенила и (С2-С 10)алкинила, необязательно независимо замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, (С1-С6)алкокси, (С1-С4 )алкокси(C1-C4)алкокси, фурила и фенила, где фенильная группа необязательно замещена галогеном.
3. Соединение по п.2, где R2 выбран из (C1-C8 )алкила, (С2-С8)алкенила и (С2 -С8)алкинила, необязательно независимо замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, (C1-С6)алкокси, (С1-С 4)алкокси(С1-С4)алкокси, тетрагидрофуранила и фенила, где фенильная группа необязательно замещена галогеном.
4. Соединение по п.3, где R2 выбран из (С1-С 8)алкила, (С2-С6)алкенила, необязательно замещенного одним или несколькими галогеном или (С1 -С6)алкокси.
5. Соединение по п.1, где R3 выбран из (С4-С10)алкила, (С2-С 10)алкенила и (С2-С10)алкинила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из (С5-С7 )циклоалкила или фенила, где фенильная группа необязательно замещена галогеном.
6. Соединение по п.1, где R1 имеет структуру (а).
7. Соединение по п.6, где Z представляет собой S.
8. Соединение, выбранное из
3-(4-пентил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-бутил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-бутилсульфанил-1H-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-[4-(фуран-2-илметилсульфанил)-1H-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-бутилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октана,
3-(4-бензилсульфанил-1H-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-[4-(4,4,4,-трифторбутилсульфанил)-1H-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1 -метилпиридина,
N-[3-(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]бутирамида,
3-(4-метилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-пропилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
бутил-[3-(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]амина,
3-(4-пентилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-этилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-бутилокси-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-аллилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-[3-(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-илсульфанил]пропионитрила,
3-[4-(3-метилбутилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-[4-(3-фенилпропокси)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-гексилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-бут-3-енилокси-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-гекс-1-енил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-гепт-1-инилпиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-этилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октана,
эндо-6-(4-бутилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[3.2.1]октана,
3-(4-пропилсульфанил-1H-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октана,
3-(4-нон-1-инил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-гекс-1-инил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-{4-[2-(3-фторфенил)винил]-1Н-пиразол-3-ил}-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-[4-(5-циклогексилпент-1-инил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
бис-[3-(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-сульфанилэтил]метана,
3-[4-(5-фенилпент-1-инил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-окт-1-енил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-[4-(3-фенилпропилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-[4-(4,4-дифторбут-3-енилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-[4-(3-фенилаллилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-гексилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октана,
3-(4-пентилсульфанил-1H-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октана,
3-[4-(3-метилбутилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]-1-азабицикло[2.2.2]октана,
3-(4-гексилокси-1H-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-пентилокси-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-метилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октана,
3-[4-пент-4-енилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-[4-(2-этоксиэтилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-гептилокси-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-пент-4-енилокси-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина,
3-(4-фенэтилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октана,
3-(4-пентилокси-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октана,
3-(4-бутокси-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октана,
3-(4-пропокси-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октана,
3-[4-(4,4-дифторбут-3-енилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]-1-азабицикло[2.2.2]октана,
3-{4-[2-(2-метоксиэтокси)этилсульфанил]-1Н-пиразол-3-ил}-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина, и
эндо-6-(4-пентилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[3.2.1]октана
или их фармацевтически приемлемой соли.
9. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения, облегчения или предупреждения заболеваний и состояний, опосредованных мускариновыми рецепторами, выбранных из болезни Альцгеймера, когнитивного нарушения, болезни Шегрена, шизофрении, и для обезболивания, содержащая соединение по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемые вспомогательные ингредиенты.
10. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для лечения, облегчения или предупреждения заболеваний и состояний, опосредованных мускариновыми рецепторами, выбранных из болезни Альцгеймера, когнитивного нарушения, болезни Шегрена, шизофрении, и для обезболивания.
11. Применение по п.10, где мускариновый рецептор представляет собой M1 и/или М4.
12. Применение по п.10 или 11, где заболевания и состояния представляют собой когнитивное нарушение и шизофрению.
13. Гетероциклическое соединение формулы (II)
где Х2* представляет собой C-Z*-R2* или C-R3*;
где Z* представляет собой NH или S;
- R2* выбран из (C1-C8)алкила, (С2 -С8)алкенила и (С2-С8)алкинила, необязательно независимо замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4 )алкокси, фурила и фенила, где фенильная группа необязательно замещена галогеном; или
- R2* представляет собой неразветвленный (С2-С8)алкил, замещенный группой
где R1a представляет собой вышеуказанную группу формулы (а),
определенную в п.1;
-R3* выбран из (С4-С10)алкила, (С2 -С10)алкенила и (С2-С10)алкинила, необязательно независимо замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из (С5-С7)циклоалкила и фенила, где фенильная группа необязательно замещена галогеном,
при условии, что соединения, представляющие собой 2,6-дифтор-N-(3-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-4-ил) бензамид и N-(3-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)ацетамид, исключены.
Описание изобретения к патенту
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, имеющим сродство к мускариновым рецепторам, фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, а также к применению указанных соединений для получения лекарственного средства для лечения, облегчения или предупреждения заболеваний и состояний, опосредованных мускариновыми рецепторами.
Предшествующий уровень техники
Мускариновые холинергические рецепторы опосредуют действие нейромедиатора ацетилхолина в центральной и периферической нервных системах. Мускариновые рецепторы содержат пять различных подтипов, обозначенных как мускариновые М1, М2, М3, М4 и М5 рецепторы. Каждый подтип имеет специфическое распределение в центральной и периферической нервных системах. М1 рецептор преимущественно экспрессирован в коре головного мозга и считается участвующим в регуляции высших когнитивных функций; М2 рецептор представляет собой преобладающий подтип, обнаруживаемый в сердце и участвующий в регуляции частоты сердечных сокращений; М3 рецептор широко экспрессирован во многих периферических тканях и считается участвующим в стимуляции желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей, а также потоотделении и слюноотделении; М4 рецептор присутствует в головном мозге и может быть вовлечен в двигательную функцию и антипсихотические действия; М5 рецептор локализуется в головном мозге и может участвовать в присоединении к соединению и в развитии психотических состояний, таких как шизофрения. Ввиду ключевых физиологических ролей, отводимых каждому из подтипов мускариновых рецепторов, обширные усилия были предприняты для разработки новых соединений, проявляющих селективные агонистические или антагонистические свойства (см., например, ЕР 0296721; ЕР 0316718; Sauerberg, P. et al., J. Med. Chem., 1992, Vol. 35, No. 22, 2274-2283; Ward, J.S. et al., 1992, J. Med. Chem., Vol. 35, No. 22, 4011-4019; US 5,527,813; Zlotos, D.P. et al., Exp. Opin. Ther. Patents, Vol. 9, No. 8, 1999, 1029-1053; Plate, R., et al., Bioorg. Med. Chem. 4 (1996), 227-237; Plate, R. et al., Bioorg. Med. Chem. 8 (2000), 449-454; Del Guidice, M.R. et al., Arch. Pharm. Med. Chem. 2003, 336, 143-154).
Хорошо известным примером преимущественного агониста M1/M4 мускариновых рецепторов является тиадиазольное соединение ксаномелин, которое в преклинических исследованиях имеет желательный профиль, однако, в клинических исследованиях проявляет неблагоприятные побочные эффекты (см., например, обзор Eglen, R.M., Progress in Medicinal Chemistry, 2005, 43, p.105-136 и патент США № 5376668), которые, как представляется, связаны с активностью, опосредованной М2 рецепторами (например, воздействия на частоту сердечных сокращений). Кроме того, ксаномелин имеет относительно низкую (in vitro) метаболическую устойчивость. Связанные с ксаномелином соединения, кроме того, раскрыты в патенте США 5527813. Однако репрезентативные соединения проявляют неблагоприятные побочные эффекты, которые, как представляется, связаны с активностью, опосредованной М2 и М3 рецепторами (например, воздействия соответственно на частоту сердечных сокращений и слюноотделение).
Хотя продолжаются дальнейшие исследования по разработке терапевтических средств, которые имеют селективный M1/M4 профиль, до сих пор не получены перспективные средства. Поэтому существует потребность в новых селективных соединениях с заданными свойствами.
Описание изобретения
В настоящее время было обнаружено, что гетероциклические соединения формулы (I)
где гетероцикл содержит две двойные связи, которые могут присутствовать в нескольких положениях, представленных пунктирными линиями (---);
- гетероцикл содержит два гетероатома,
- W представляет собой N или NH;
- Y представляет собой CH, O или NH, где
если Y представляет собой О, то Х1 представляет собой СН и Х2 представляет собой остаток C-Z-R2 или C-R3, где Z представляет собой NH, О или S; и
если Y представляет собой CH или NH, то один из Х1 и Х2 представляет собой СН или N, причем другой представляет собой остаток C-Z-R2 или C-R3, где Z представляет собой NH или S;
-R1 выбран из структур (a), (b) и (c):
(b) | и | ; |
- R2 выбран из (С1-С10)алкила, (С2 -С10)алкенила и (С2-С10)алкинила, необязательно независимо замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, оксо, (С1 -С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкенилокси, (С1-С 6)алкенилтио, (С1-С4)алкокси(С 1-С4)алкокси, (С5-С7)циклоалкила, 5-членного ненасыщенного гетероцикла (необязательно замещенного галогеном), фенила, фенилокси и фенилтио, где фенильная группа необязательно замещена галогеном; или
- R2 представляет собой неразветвленный (С2-С8)алкил, замещенный в положении символа Za- группы соединением формулы (Ia)
где если Х1 представляет собой СН или N, X1a представляет собой СН или N и X2a представляет собой С-Za-, или
если Х1 представляет собой C-Z-R2, X1a представляет собой C-Za- и X2a представляет собой СН или N; и символы Wa, Ya и Za и заместитель R1a имеют такое же значение, как определено ранее для символов W, Y и Z и заместителя R1, и при этом не являются независимо выбранными, причем каждый из символов Wa, Ya и Za и заместитель R1 a представляют соответственно символы и заместители, идентичные символам W, Y и Z и заместителю R1 в другой части структуры формулы (I);
- R3 выбран из (С4-С10 )алкила, (С2-С10)алкенила и (С2 -С10)алкинила, необязательно независимо замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, (С1-С6)алкокси, (С 1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкенилокси, (С1-С6)алкенилтио, (С1-С 4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С5 -С7)циклоалкила, 5-членного ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, фенила, фенилокси и фенилтио, где фенильная группа необязательно замещена галогеном; или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты,
проявляют сродство к мускариновым рецепторам, в частности к М1 и/или М4 рецепторам, оказывая модулирующее, в частности (частично) агонистическое действие на мускариновые рецепторы. Кроме того, соединения по настоящему изобретению проявляют более высокую (in vitro) метаболическую устойчивость, чем соединение ксаномелин предшествующего уровня техники.
Соединения по изобретению могут применяться для лечения, облегчения и предупреждения заболеваний и состояний, опосредованных мускариновыми рецепторами. Предпочтительные соединения представляют собой агонисты М1 и М4 рецепторы и могут применяться при лечении заболеваний и состояний, опосредованных мускариновыми М1/М4 рецепторами, например, но не ограничиваясь перечисленным, болезни Альцгеймера, когнитивного нарушения, болезни Шегрена, шизофрении и для обезболивания. В частности, соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения, облегчения или предотвращения когнитивного нарушения и психотических расстройств.
В одном варианте осуществления изобретения соединения имеют формулу (I), где R2 выбран из (С1-С10)алкила, (С2 -С10)алкенила и (С2-С10)алкинила, необязательно независимо замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, оксо, (С1 -С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкенилокси, (С1-С 6)алкенилтио, (С1-С4)алкокси(С 1-С4)алкокси, (С5-С7)циклоалкила, 5-членного ненасыщенного гетероцикла (необязательно замещенного галогеном), фенила, фенилокси и фенилтио, где фенильная группа необязательно замещена галогеном. Предпочтительно, R2 выбран из (С1-С8)алкила, (С2-С 8)алкенила и (С2-С8)алкинила, необязательно независимо замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, оксо, (С1-С6 )алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С 4)алкокси, (С5-С7)циклоалкила, тетрагидрофуранила и фенила, где фенильная группа необязательно замещена галогеном. Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где R2 выбран из (С1-С8)алкила, (С2-С 8)алкенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или (С1-С 6)алкокси.
Кроме того, в одном варианте осуществления изобретения R3 выбран из (С4-С10 )алкила, (С2-С10)алкенила и (С2 -С10)алкинила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из (С5-С7)циклоалкила или фенила, где фенильная группа необязательно замещена галогеном.
В еще одном варианте осуществления изобретения R1 имеет структуру (а) или (b), в частности (а).
В другом варианте осуществления соединения имеют формулу (I), где W представляет собой N, и Y представляет собой NH, в частности, когда Х 1 представляет собой СН, и Х2 представляет собой остаток C-Z-R2 или C-R3, и Z представляет собой O или S, а предпочтительно, Х2 представляет собой остаток C-Z-R2. Z предпочтительно представляет собой S.
В еще одном варианте осуществления Y представляет собой О и Z представляет собой O или S, а предпочтительно, Z представляет собой S.
Термин «галоген» относится к фтор-, хлор-, бром- или йод-. Предпочтительным является фтор-.
Термин «(С1-С10 )алкил» означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, н-пентил, втор-пентил, гексил, октил. В частности, в остатке C-Z-R2, когда Z представляет собой O или S, н-пентил является предпочтительной алкильной группой. Предпочтительные алкильные группы с замещенным R2 представляют этоксиэтил, когда Z представляет собой O или S, и -(CH2)3 CF3, когда Z представляет собой S.
Термин «(С1-С6)алкокси» означает алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, где алкильный фрагмент представляет собой, как определено выше. Термин «(С 1-С6)алкилтио» имеет аналогичное значение. Термин «(С1-С4)алкокси(С1 -С4)алкокси» означает (С1-С4 )алкоксигруппу, алкильная часть которой в свою очередь замещена (С1-С4)алкокси.
Термин «(С 2-С8)алкенил» означает разветвленную или неразветвленную алкенильную группу, имеющую 2-8 атомов углерода, где двойная связь (связи) могут присутствовать в различных частях группы, например винил, аллил, бутенил, н-пентенил, втор-пентенил, гексенил, октенил и т.д. В остатке C-Z-R2, когда Z представляет собой O или S, алкенильная группа представляет собой 4-пентенил, а предпочтительная замещенная алкенильная группа представляет собой 4,4-дифторбут-3-енил.
Термин «(С 1-С6)алкенилокси» означает алкенилоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, где алкенильная часть представляет собой, как определено выше. Термин «(С1-С 6)алкенилтио» имеет аналогичное значение.
Термин «(С2-С8)алкинил» означает разветвленную или неразветвленную алкинильную группу, имеющую 2-8 атомов углерода, где тройная связь (связи) может присутствовать в различных частях группы, например этинил, пропаргил, 1-бутинил, 2-бутинил и т.д.
Термин «(С5-С 7)циклоалкил» означает циклическую алкильную группу, имеющую 5-7 атомов углерода, таким образом, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.
Термин «5-членный ненасыщенный гетероцикл» при определении R2 означает гетероцикл, содержащий 5 атомов, где, по меньшей мере, один атом представляет собой гетероатом, выбранный из C, N и S, причем другие атомы представляют собой атомы углерода, где гетероцикл, кроме того, по меньшей мере, содержит одну двойную связь. Примерами являются фуранильная и пирролильная группы. Со ссылкой на заместители, термин «независимо» означает, что заместители могут быть такими же или отличными друг от друга.
Соединения по изобретению могут подходящим образом быть получены способами, имеющимися в данной области, и как иллюстрируется в экспериментальном разделе настоящего описания. Для получения соединений по изобретению были обнаружены некоторые новые и полезные промежуточные соединения.
Таким образом, другой вариант осуществления изобретения представляет собой гетероциклическое соединение формулы (II)
где гетероцикл содержит две двойные связи, которые могут присутствовать в нескольких положениях, представленных пунктирными линиями (---);
- гетероцикл содержит два гетероатома,
- причем W* представляет собой N, NH или N-2-(триметилсилил)этоксиметил;
- Y* представляет собой CH, O, N или NR4, где R4 выбран из Н, 2-(триметилсилил)этоксиметила, -SO2N(CH3 )2 и -SO2фенила; где
если Y* представляет собой O, Х1* представляет собой CH и Х2* представляет собой остаток C-Z*-R2* или C-R3*, где Z* представляет собой NH, O или S; и
если Y* представляет собой CH или NH, то один из Х1* и Х2* представляет собой CH или H, причем другой представляет собой остаток C-Z*-R2* или C-R3*, где Z* представляет собой NH или S;
-R2* выбран из (С1-С8 )алкила, (С2-С8)алкенила и (С2 -С8)алкинила, необязательно независимо замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, оксо, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6 )алкенилокси, (С1-С6)алкенилтио, (С 1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С5-С7)циклоалкила, 5-членного ненасыщенного гетероцикла (необязательно замещенного галогеном), фенила, фенилокси или фенилтио, где фенильная группа необязательно замещена галогеном;
или
-R2* представляет собой неразветвленный (С2-С8)алкил, замещенный в положении символа Z*a группы заместителем групп формулы (IIa)
где если Х1* представляет собой СН или N, то X1*a представляет собой CH или N, а X2*a представляет собой C-Z*a-, или
если Х1* представляет собой C-Z*-R2*, то X1 *a представляет собой C-Z*a-, а X2*a представляет собой СН или N; и
символы W*a, Y*a и Z*a имеют такое же значение, как определено ранее для символов W*, Y* и Z*, и они не являются независимо выбранными, каждый из символов W*a, Y*a и Z*a представляет соответственно символы, идентичные W*, Y* и Z* в другой части структуры формулы (II); и
-R3* выбран из (С4-С10)алкила, (С2 -С10)алкенила и (С2-С10)алкинила, необязательно независимо замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, (С1-С 6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С 1-С6)алкенилокси, (С1-С6 )алкенилтио, (С1-С4)алкокси(С1 -С4)алкокси, (С5-С7)циклоалкила, 5-членного ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, фенила, фенилокси и фенилтио, где фенильная группа необязательно замещена галогеном,
причем это соединение может применяться при получении соединений формулы (I), где R1 имеет структуру (а). Предпочтительный тип замещения в соединении формулы (II) соответствует предпочтительному типу замещения соединений формулы (I).
Также еще один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой гетероциклическое соединение формулы (III)
где R5 представляет собой Н и R6 представляет собой Br,
или R5 представляет собой -Si(CH 3)3 и R6 представляет собой Br или -Si(CH 3)3,
причем это соединение может применяться при получении соединений формулы (I), где R1 имеет структуру (а).
Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных центров и таким образом могут встречаться в виде рацематов и рацемических смесей, одиночных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Дополнительные асимметричные центры могут присутствовать в зависимости от природы различных заместителей на молекуле. Каждый такой асимметричный центр независимо получит два оптических изомера, и предполагается, что все возможные оптические изомеры и диастереоизомеры в смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений включены в притязания настоящего изобретения. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие изомерные формы этих соединений. Независимый синтез этих диастереомеров или их хроматографические разделения могут быть достигнуты, как известно в данной области, раскрытой в настоящем описании соответствующей модификацией методологии. Их абсолютную стереохимию можно определить рентгеновской кристаллографией кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые при необходимости дериватизируются реагентом, содержащим асимметрический центр известной абсолютной конфигурации. При желании рацемические смеси соединений можно отделить с тем, чтобы были выделены отдельные энантиомеры. Отделение может проводиться способами, хорошо известными в данной области, такими как соединение рацемической смеси соединений энантиомерно чистым соединением для образования диастереомерной смеси с последующим отделением отдельных диастереомеров стандартными способами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография.
Соединения могут существовать в виде полиморфов и в такой форме предназначены для включения в настоящее изобретение. В дополнение соединения могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и предполагается, что такие сольваты также охватываются объемом данного изобретения.
Меченное изотопами соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, включая соединения формулы (I), меченные изотопами, подлежащими для выявления PET (позитронно-эмиссионной томографией) или SPECT (однофотонной эмиссионной компьютерной томографией), также подпадают под объем изобретения. То же относится к соединениям формулы (I), меченным [13C]-, [14C]-, [ 3H]-, [18F]-, [125I]-, или другими изотопно обогащенными атомами, подходящими для мечения рецепторов, или исследований метаболизма.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые в пределах здравого медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного и являются целесообразными с точки зрения соотношения выгоды/риска. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Они могут быть получены in situ при конечном выделении и очистке соединений по изобретению, или отдельно взаимодействием их с фармацевтически приемлемыми нетоксичными основаниями или кислотами, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты.
Соединения по изобретению могут вводиться внутрь или парентерально. Точная доза и схема введения этих соединений и их композиций будут зависеть от биологической активности самого соединения, возраста, массы тела и пола пациента, потребностей конкретного субъекта, которому вводится лекарственное средство, степени поражения или потребности и суждения медицинского работника. В целом, парентеральное введение требует более низких дозировок, чем другие способы введения, которые больше зависят от адсорбции. Однако дозировки для людей составляют предпочтительно от 0,001 до 10 мг на 1 кг массы тела, предпочтительнее от 0,01 до 1 мг на кг массы тела. В целом, энтеральные и парентеральные дозировки будут находиться в диапазоне от 0,1 до 1000 мг в день общего количества активных ингредиентов.
Лекарственные средства, изготовленные с соединениями по настоящему изобретению, могут также применяться в качестве адъюванта при лечении. В таком случае лекарственное средство вводится при комбинированном лечении с другими соединениями, используемыми при лечении таких патологических состояний. В этом отношении также рассматриваются фармацевтические комбинированные препараты, содержащие, по меньшей мере, одно соединение по настоящему изобретению и, по меньшей мере, одно другое фармакологически активное вещество.
После смешивания с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, например, как описано в стандартной ссылке «Remington, The Science and Practice of Pharmacy» (21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005, see especially Part 5: Pharmaceutical Manufacturing), соединения могут прессоваться в твердые лекарственные формы, такие как пилюли или таблетки, или могут быть переработаны в капсулы или суппозитории. Посредством фармацевтически приемлемых жидкостей соединения могут также применяться в форме раствора, суспензии или эмульсии.
Для изготовления лекарственных форм, например таблеток, предусматривается использование обычных добавок, таких как наполнители, красящие вещества, полимерные связывающие вещества и им подобные. В целом, может использоваться любая фармацевтически приемлемая добавка, которая не препятствует функции активных соединений.
Подходящие носители, с которыми могут вводиться соединения по изобретению, включают, например, лактозу, крахмал, производные целлюлозы и тому подобные или их смеси, используемые в подходящих количествах. Композиции для внутривенного введения могут, например, представлять собой растворы соединений по изобретению в стерильном изотоническом водном буфере. При необходимости внутривенные композиции могут включать, например, солюбилизирующие агенты, стабилизирующие агенты и/или местный анестетик для облегчения боли в участке инъекции.
Фармацевтические композиции по изобретению могут составляться для любого пути введения и содержать, по меньшей мере, одно соединение по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемые соли с любым фармацевтически приемлемым ингредиентом, эксципиентом, носителем, адъювантом или наполнителем.
Под «фармацевтически приемлемым» подразумевается, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами состава и не вредными для их реципиента.
В одном варианте осуществления изобретения предоставляется фармацевтическая упаковка или набор, содержащие один или несколько контейнеров, заполненных одной или несколькими фармацевтическими композициями по изобретению. Вместе с таким контейнером(ами) могут находиться различные письменные материалы, такие как инструкции по применению или уведомление в форме, предписанной правительственным агентством, регулирующие производство, применение и продажу фармацевтических продуктов, причем уведомление отражает утверждение агентством изготовления, применения или продажи для применения в медицине или ветеринарии.
Пока нет других определений, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такое же значение, которое обычно понятно среднему специалисту в данной области, к которому относится настоящее изобретение. Хотя в осуществлении или тестировании настоящего изобретения могут использоваться способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, в настоящем документе описаны подходящие способы и материалы. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, указанные в настоящем описании, полностью включены в него путем ссылки. В случае противоречия преимущество имеет настоящее описание, включая определения.
Следующие примеры предназначены только для дальнейшей более детальной иллюстрации изобретения и поэтому эти примеры никоим образом не следует рассматривать как суживающие или ограничивающие объем изобретения.
ПРИМЕРЫ
1. Материалы и методы
Спектры ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР и 13С ЯМР, АРТ) определяли в указанном растворителе, используя прибор Bruker ARX 400 (1Н: 400 МГц, 13С: 100 МГц) при 300 К, пока нет других указаний. Эксперименты 19 F ЯМР и 13С ЯМР проводили на спектрометре Varian Inova 500, работающем при 11,74 Т (499,9 МГц для 1Н; 125,7 МГц для 13С; 50,7 МГц, 470,4 МГц для 19 F), с использованием 5 мм коротковолнового датчика. Спектры определяли в дейтерированном хлороформе или дихлорметане, полученном от Cambridge Isotope Laboratories Ltd. Химические сдвиги ( ) представлены в м.д. в нижнем поле от тетраметилсерина (1Н, 13С) или CC13F (19F). Константы соединения J представлены в Гц. Формы пиков на ЯМР спектрах указаны символами q (квартет), dq (двойной квартет), t (триплет), dt (двойной триплет), d (дублет), dd (двойной дублет), s (синглет), bs (уширенный синглет) и m (мультиплет). Сигналы NH и OH идентифицировали после смешивания образца с каплей D2O.
Флэш-хроматография относится к очистке с использованием указанного элюента и силикагеля (силикагеля Acros: 0,030-0,075 мм или силикагеля Merck 60: 0,040-0,063 мм).
Хроматографию на колонке выполняли с использованием силикагеля 60 (0,063-0,200 мм, Merck).
Точки плавления регистрировали на аппарате для определения точки плавления Büchi B-545.
Масс-спектры (MS) регистрировали на приборе Macromass QTOF-2 с применением программного обеспечения MassLynx для получения и реконструкции данных. Производили точное измерение массы квазимолекулярного иона [M+H]+. Точные измерения массы выполняли с использованием спектрометра JEOL JMS-SX/SX 102 A Tandem Mass Spectrometer с использованием бомбардировки быстрыми атомами (FAB). Использовали силу разрешения 10000 (определение 10% понижения) для FAB масс-спектрометрии с высоким разрешением.
Все реакции, включающие чувствительные к влаге соединения или условия, проводили в безводной атмосфере азота.
Реакции контролировали использованием тонкослойной хроматографии (TLC) на покрытых оксидом кремния пластиковых листах (предварительный покрытый силикагель Merck 60 F254) с указанным элюентом.
Пятна визуализировали УФ светом (254 нм) или I2.
Коэффициенты затухания определяли спектрофотометром НР 8453 в УФ-видимом спектре.
Аналитическую высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) выполняли на колонке С18 (Interstill ODS-3, размер частиц 3 мм; 4,6 мм, 50 мм), используя следующий градиент элюирования: линейный градиент от 5% до 95% водного CH3CN, содержащего 0,04% HCO2H в течение 2 мин при 2,0 мл/мин. Продукты выявляли при =254 нм.
Жидкостная хроматография - масс-спектрометрия (LC-MS), метод А.
Система LC-MS состоит из 2 микронасосов Perkin Elmer серии 200. Насосы соединены друг с другом купажным миксером 50 мкл, соединенным автоматическим пробоотборником Gilson 215. Метод выполняется следующим образом:
Стадия | Общее время | Поток (мл/мин) | А (%) | В (%) |
0 | 0 | 2000 | 95 | 5 |
1 | 1,8 | 2000 | 0 | 100 |
2 | 2,5 | 2000 | 0 | 100 |
3 | 2,7 | 2000 | 95 | 5 |
4 | 3,0 | 2000 | 95 | 5 |
А = 100% воды с 0,025% НСООН и 10 ммоль NH4HCOOO рН ±3.
В = 100% ACN с 0,025% НСООН.
Автоматический пробоотборник имеет инжекционную петлю емкостью 2 мкл. Автоматический пробоотборник соединен с колонкой Waters Atlantis C18 30*4,6 мм с частицами размером 3 мкм. Колонка термостатирована в колоночном термостате Perkin Elmer серии 200 при 40°С. Колонка соединена с УФ-счетчиком Perkin Elmer серии 200 с проточной кюветой 2,7 мкл. Длину волн устанавливают на 254 нм. УФ-метр соединен с масс-спектрометром Sciex API 150EX. Масс-спектрометр имеет следующие параметры:
Диапазон сканирования: 150-900 a.m.u.; полярность: положительная; тип скана: профиль; разрешение Q1: UNIT; размер шага: 0,10 a.m.u.; время на скан: 0,500 сек; NEB: 10; CUR: 10; IS: 5200; TEM: 325; DF: 30; FP: 225 и EP: 10.
Детектор рассеивания света соединен с Sciex API 150. Детектор рассеивания света представляет собой Sedere Sedex 55, работающий при 50°С и 3 барах N2.
Полная система соединена кабелем G3.
Жидкостная хроматография - Масс-спектрометрия (LC-MS), метод В.
Система LC-MS состоит из устройства Agilent серии 1100, состоящей из следующих компонентов:
- Дегазатор G1379A
- Бинарный насос G1312A
Метод осуществляется следующим образом:
Стадия | Общее время (мин) | Поток (мл/мин) | А (%) | В (%) |
0 | 0 | 1,0 | 2 | 98 |
1 | 10,5 | 1,0 | 98 | 2 |
2 | 18,0 | 1,0 | 98 | 2 |
3 | 18,1 | 1,0 | 2 | 98 |
4 | 24,0 | 1,0 | 2 | 98 |
А: Ацетонитрил с 0,1% НСООН или ацетонитрил с 10 мМ NH3.
В: Вода с 0,1% НСООН или вода с 10 мМ NH3.
Автоматический пробоотборник соединен с колонкой Zorbax Extend C18 150×4,6 мм с частицами 3,5 мкм.
Колонка термостатирована в колоночном термостате G1316A Colcomm при 35°С.
Колонка соединена с детектором из серии диодов G1315B DAD. Диапазон длины волн установлен от 220 до 320 нм. УФ-метр соединен с масс-спектрометром G1946D MSD, работающим в режиме электронного распыления.
Масс-спектрометр имеет следующее параметры:
Диапазон скана: | 100-800 amu |
Полярность: | положительная и отрицательная |
Режим: | Скан |
Размер шага: | 0,20 |
Время цикла: | 1,04 сек |
% Времени цикла: | 50% |
Сушащий газ: | азот |
Поток газа: | 10 л/мин |
Температура газа: | 300°С |
Давление распыления | 30 psi |
Капиллярное напряжение: | 3000 В |
Детектор Allitech ELSD 2000 соединяется параллельно с MSD. Поток разделяется после DAD.
ELSD имеет следующие параметры:
Сушащий газ: | азот |
Поток газа: | 1,5 л/мин |
Температура трубки дрейфа: | 39°С |
Ударник: | включен |
2. Аббревиатуры
n-BuLi | н-бутиллитий |
t-BuOH | трет-бутанол |
dba | дибензилиденацетон |
DCM | дихлорметан |
DMF | N,N'-диметилформамид |
DMF-DMA | N,N'-диметилформамид-диметилацеталь |
DMSO | диметилсульфоксид |
EtOH | этанол |
Et2O | простой диэтиловый эфир |
г | грамм(ы) |
ч | час(ы) |
Ме | метил |
Mel | метилйодид |
MeOH | метанол |
мг | миллиграмм(ы) |
Мин | минута(ы) |
Мл | миллилитр(ы) |
m.p., mp | точка плавления или диапазон плавления |
NBS | N-бромсукцинимид |
NIS | N-йодсукцинимид |
PE | простой петролейный эфир |
Rt | время удерживания (LC/MS) |
SEM-CI | (2-хлорметоксиэтил)триметилсилан |
TBAF | фторид тетрабутиламмония |
THF | тетрагидрофуран |
3. Общие аспекты синтеза
Различные пути синтеза для получения соединений по настоящему изобретению, иллюстрируемых в формуле I, описаны и могут быть легко получены из общедоступных исходных материалов. Более общую информацию о химии пиразола, имидазола и изоксазола можно найти, например, в J.A. Joule, K. Mills and G.F. Smith, "Heterocyclic Chemistry", third edition, Stanley Thornes (Publishers) Ltd., Cheltenham, 1998 . Больше информации по добавлению и последующему удалению защитных групп при органическом синтезе можно найти в T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", third edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999 .
Выбор определенного способа зависит от таких факторов, как: совместимость функциональных групп с используемым реагентом, возможность использования защитных групп, катализаторов, активирующих и соединяющих реагентов и конечных структурных признаков, присутствующих в конечном получаемом соединении.
В примере общей процедуры (схема 1) гидрохлорид никотиноилхлорида (1) превращается в N-метил-N-метоксиамид (2) в присутствии основания и взаимодействует с гексиллитием (J. Med. Chem., 35, 1992 , 2392-2406) для получения 1-пиридин-3-илгептан-1-она (3).
Легкое -метиленирование соединения 3 (J. Org. Chem., 71, 2006 , 2538-2541) дало 2-метилен-1-пиридин-3-илгептан-1-он (4), который взаимодействовал с гидразином (Synthesis, 1989, 320-321) для получения 1-(4-пентил-3-пиридин-3-ил-4,5-дигидропиразол-1-ил)этанона (5). Окисление 2-пиразолина в пиразол может осуществляться с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области. Специфическими условиями являются активированный MnO 2 в дихлорэтане (ЕР0094555) для получения соединения 6, защитную группу которого удаляли в основных условиях для получения соединения 7. Производное 3-(4-пентил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина (9) получали из соединения 8 кватернизацией пиридиновой части CH3I и восстановлением соответствующей соли пиридиния NaBH4 (Arch. Pharm. Med. Chem., 336, 2003, 143-154).
Схема 1
В другом примере общей процедуры (схема 2) общедоступная пиридин-3-илуксусная кислота (10) превращается в производное N-метил-N-метоксиамида (12), которое взаимодействует с BiuLi для получения 1-пиридин-3-илгексан-2-она (13). Обработка соединения 13 N,N-диметилформамилддиметилацеталем дала энамин (14), который превращается в пиразол (15). Синтез 3-(4-бутил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина (16) иллюстрируется на схеме 2, в соответствии с состоящей из двух стадий последовательностью, показанной на схеме 1.
Схема 2
В еще одном примере общей процедуры (схема 3) 3-(4-бром-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (20А) или его йод-аналог (20В) (Bioorganic & Medicinal Chemistry, 4, 1996, 227-237) используется в качестве предшественника для синтеза соединений общей формулы I. Дилитий производное (Bioorganic & Medicinal Chemistry, 8, 2000, 2317-2335) соединение 20А, полученное в миллиграммовом диапазоне депротонированием пиразола-NH и обменом брома-лития (2,1 экв. n-BuLi, THF, -78°С, 2 ч), захватывалось дисульфидом (например, метилдисульфанилметаном), давая 3-(4-метилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин 21А, который был превращен в производное 1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина 22А, в соответствии с состоящей из двух стадий последовательностью, показанной на схеме 1.
Продуцирование анионов в орто-положении ароматических систем, используемых в синтетических процедурах, описанных в настоящей заявке, выполняется в соответствии с общей стратегией синтеза, известной как направленное орто-металлирование (DOM). В пределах указанной зоны с этой целью был изучен ряд функциональных групп, известных как группы направленного металлирования (DMG).
Диметилсульфонамидная группа в качестве группы направленного металлирования (DMG) в N1-положении диметиламида 3-пиридин-3-илпиразол-1-сульфоновой кислоты (23) обеспечивает возможность литирования 5-го положения и посредством этого его функционализации (Chem. Ber., 124, 1991, 1639-1650). 5-литий-производное соединения 23, полученное в миллиграммовом диапазоне -металлированием (1,0 экв. t-BuLi, THF, -78°С, 1 ч), захватывалось (J. Org. Chem., 64, 1999, 5366-5370) дисульфидом (например, 1-бутилдисульфанилбутаном) для получения диметиламида 5-бутилсульфанил-3-пиридин-3-илпиразол-1-сульфоновой кислоты 24, который был депротектирован (25) и превращен в производное 1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина 26, в соответствии с состоящей из двух стадий последовательностью, показанной на схеме 1.
Схема 3
Другой синтетический путь для получения соединений по настоящему изобретению, иллюстрированных в формуле I, описан в схеме 4. Введение 2-(триметилсилил)этоксиметильной группы (SEM) в качестве защитной группы (Tetrahedron Letters, 39, 1998, 5171-5174) дало смесь соединений 27А и 27В. Последующий обмен брома-лития (1,1 экв. n-BuLi, THF, -78°С, 1 ч) и взаимодействие этого 4-литий-производного 27A/B с S 8 приводит к образованию промежуточного соединения литийарилтиоат (J. Org. Chem., 69, 2004, 3236-3239) 3-пиридин-3-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-4-тиол. Это промежуточное соединение захватывалось 4-бром-1,1,1-трифторбутаном для получения смеси соединений 28А и 28В. Последующее удаление защитной группы SEM привело к получению целевого соединения 3-[4-(4,4,4-трифторбутилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин 21В, которое было превращено в производное 1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина 22В, в соответствии с состоящей из двух стадий последовательностью, показанной на схеме 1.
Схема 4
В другом аспекте 3-(4-йод-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (20В, схема 5) используется в качестве исходного материала для соединений по настоящему изобретению, иллюстрируемых в формуле I. 4-литийпроизводное защищенного SEM производного 29A/B, полученное так же, как соответствующие соединения 27A/B (схема 4), взаимодействовало с триметилборатом с последующим окислением пероксидом водорода in situ (J. Heterocyclic Chem., 31, 1994, 1377-1380) для получения соответствующего 3-пиридин-3-ил-1-(2-триметилсиланил-1-этоксиметил)-1Н-пиразол-4-ол (30, представлен один изомер). Алкилирование 4-гидроксипроизводного 30 может осуществляться с использованием способов, хорошо известных в данной области, например, взаимодействием соединения 30 с К 2СО3 в DMF в присутствии разнообразных (арил)алкилгалогенидов, например (3-бромпропил)бензола, для образования соединения 31А (представлен один изомер). Последующее удаление группы SEM привело к получению 3-[4-(3-фенилпропокси)-1Н-пиразол-3-ил]пиридина (32А), который был превращен в производное 1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина 33А, в соответствии с состоящей из двух стадий последовательностью, показанной на схеме 1.
Схема 5
Схема 6 иллюстрирует два альтернативных способа получения 3-(4-алкокси-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридиновых соединений.
Смесь общедоступных защищенных SEM пиразолов 29A/B превращали в смесь 34A/B эффективной состоящей из двух стадий последовательностью, описанной на схеме 1 (кватернизация пиридиновой части CH3I и восстановление соответствующей соли пиридиния NaBH4).
Сообщалось о методиках образования связей С-О (например, J. Am. Chem. Soc., 123, 2001, 10770). Точнее, эффективную трансформацию первичных спиртов аналогом 4-йодпиразола (34A/B) можно было достичь, используя методологию катализируемого CuI/1,10-фенантролином поперечного соединения (Organic Letters, 4, 2002, 973-978). Последующее снятие защиты соединения 35А (представлен один изомер) дало 3-(4-гексилокси-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (33В).
В альтернативной последовательности синтеза (схема 6) образование связи С-О может достигаться с использованием указанной выше методологии катализируемого CuI/1,10-фенантролином поперечно-связанного соединения, для генерирования соединения 31G. Синтез соединения 33G был проиллюстрирован на схеме 6, в соответствии с процедурами, иллюстрируемыми на схеме 5.
Схема 6
Один аспект изобретения относится к производным бис-3-(4-алкилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина (например, соединение 22С, схема 7), которые связываются с мускариновыми рецепторами и могут их активировать (J. Med. Chem., 44, 2001 , 4563-4576). Введение фенилсульфонила в качестве защитной группы (начиная с 20А) осуществлялось селективно к области для генерирования 3-(1-фенилсульфонил-4-бром-1Н-пирразол-3-ил)пиридина (36А из 20А).
Перекрестное соединение алифатических и ароматических тиолов и арилбромидов может опосредоваться каталитической системой Pd2(dba)3/ксантфос в ксилоле, кипящем с обратным холодильником, для получения соответствующих простых ариловых тиоэфиров (Organic Letters, 6, 2004, 4587-4590, Tetrahedron, 61, 2005, 5253-5259).
Используя эту методологию, соединение 36А было превращено в защищенное производное 37 бис-алкилсульфанилпиразола. Удаление N1 -фенилсульфонильной группы может осуществляться с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области, например необязательным взаимодействием соединения 37 с гидроксидом калия в диэтиленгликоле в присутствии гидразина. Кватернизация (бис)пиридиновой части CH3I и восстановление соответствующей соли (бис)пиридиния NaBH4 давали производное пиразола 22С.
Схема 7 иллюстрирует альтернативный способ получения производных 3-(4-алкилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина, который может использоваться для синтеза соединений, представленных на схеме 3 и 4 (соответственно, 22А и 22В), причем основным признаком является доступность материнского тиола.
Схема 7
Другая иллюстрация получения соединений формулы I по настоящему изобретению показана на схеме 8.
Прямое нитрование (Chem. Ber., 88, 1955, 1577) производного 19 пиразола дало 3-(4-нитро-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (38), который восстанавливался в соответствующий 3-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-4-иламин (39) и взаимодействовал с хлоридом кислоты, например бутирилхлоридом, для образования амида (40). Последующее превращение в производное 41 1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина проводилось в соответствии с состоящей из двух стадий последовательностью, показанной на схеме 1. Последующее восстановление амида LiAIH4 генерирует бутил-[3-(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]амин (42).
Схема 8
Схема 9 иллюстрирует получение производных 3-(4-алкинил (и алкенил)-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина в виде соединений формулы I.
3-(1-фенилсульфонил-4-бром-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (36А, схема 7) или его йод- аналог 36В (схема 9) являются превосходными субстратами для соединений Sonogashira с концевыми ацетиленами (Tetrahedron Letters, 38, 1997, 7835-7838, Eur. J. Org. Chem., 2006, 3283-3307). Катализ PdCl2(PPH 3)2 в присутствии CuI (избыток Et3 N, DMF, 80°С, 2 ч) и (например) гекс-1-ина генерирует соединение 43А. Последующее снятие защиты (в соответствии со схемой 7) с последующей состоящей из двух стадий последовательностью, показанной на схеме 1, дало 3-(4-гекс-1-инил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (45А).
Объем и реакционноспособность соединения 36А (или 36В) далее иллюстрируется реакциями соединения Suzuki-Miyaura (например) с алкенилборными кислотами. Катализ Pd(OAc)2 и эффективным S-Phos в присутствии K3PO4 и (например) (Е)-гексен-1-илборной кислотой (J. Am. Chem. Soc., 127, 2005, 4685-4696) дал алкенил 46А. Последующее снятие защиты с последующей состоящей из двух стадий последовательностью, показанной на схеме 1, дало 3-(4-гекс-1-енил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (47А).
Схема 9
В другом аспекте 3-(4-йод-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октан (48, Bioorganic & Medicinal Chemistry 8, 2000, 449-454) используется в качестве исходного материала для соединений формулы I по настоящему изобретению (схема 10).
Обращаясь к схеме 3, дилитиопроизводное (Bioorganic & Medicinal Chemistry 8, 2000, 2317-2335) 48, (2,1 экв. n-Buli, THF, -78°С, 2 ч) захватывалось дисульфидом (например, 1-бутилдисульфанилбутан) для получения соответствующего 3-(4-бутилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октана 49А.
Схема 10 иллюстрирует альтернативный - но также общий - способ получения производных 3-(4-алкилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октана. Таким образом, соединение 48 может быть превращено каталитической системой Pd2(dba)3/ксантфос (аналогичной схеме 7, но в DMF при 120°С), давая соответствующий простой ариловый тиоэфир 49В в одну стадию без защиты.
Смесь общедоступных защищенных SEM пиразолов 50 (представлен один изомер) превращалась в смесь 51А методологией перекрестного соединения, катализируемого CuI/1,10-фенантролином, как описано на схеме 6, однако используя другие условия. Последующее снятие защиты 51А дает соответствующий 3-(4-бутокси-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октан 52А.
Схема 10
Еще одна иллюстрация получения соединений формулы I по настоящему изобретению показана на схеме 11.
Общедоступный 1-азабицикло[3.2.1]октан-6-он (53), (J. Med. Chem., 36, 1993, 683-689) превращался в 6-(1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[3.2.1]-6-ол (55) аналогично эффективной включающей две стадии последовательности (Bioorganic & Medicinal Chemistry, 8, 2000, 449-454). Попытки улучшить выход дегидратации спирта (55), осуществленные ацилированием (56) (Heterocycles, 24, 1986, 971-977) и последующим устранением тепла (185°С), дали предполагаемое эндо-1-азабицикло[3.2.1] производное (58). Иодинирование (Bioorganic & Medicinal Chemistry, 4, 1996, 227-237) и введение пентан-1-тиола каталитической системой Pd2(dba) 3/ксантфос (в соответствии со схемой 7) дали эндо-6-(4-пентилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[3.2.1]октан (60А).
Схема 11
На схеме 12 показана еще одна иллюстрация получения соединений формулы I по настоящему изобретению.
Выпускаемый 3-пиридинальдоксим (61) превращается в хлоргидроксиимино производное (US 2004/0157900), которое превращается в оксид никотинонитрила (Tetrahedron 61, 2005, 4363-4371) in situ и взаимодействует с 1,2-бис-триметилсиланилэтином (Chem. Ber., 107, 1974, 3717-3722) для получения 1,3-диполярного продукта циклоприсоединения 3-(4,5-бис-триметилсиланилизоксазол-3-ил)пиридин (62). Вызванное галогеном ипсо десилилирование привело к получению производного 4-бром-5-триметилсиланила (63). Последующее десилилирование NH4OH (Chem. Ber., 112, 1979, 2829-2836) генерирует 3-(4-бромизоксазол-3-ил)пиридин (64).
Производные изоксазолпиридина 62, 63 и 64 представляют собой новые соединения и сами по себе являются вариантами осуществления настоящего изобретения.
Введение (например) бутан-1-тиола в соединение 64 каталитической системой Pd2(dba)3/ксантфос (в соответствии со схемами 7, 10 и 11) дало 3-(4-бутилсульфанилизоксазол-3-ил)пиридин (65А). Кватернизация пиридиновой части преимущественно сложным диметиловым эфиром серной кислоты и восстановление соответствующей соли пиридиния NaBH4 генерирует соответствующий 3-(4-бутилсульфанилизоксазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (66А).
Схема 12
Схема 13 иллюстрирует получение производных 3-(4-алкинил (и алкенил)изоксазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина как соединений формулы I.
3-(4-бромизоксазол-3-ил)пиридин (64) представляет собой превосходный субстрат для соединений Sonogashira с (концевыми) ацетиленами с использованием аналога методологии, описанной на схеме 9.
Последующее превращение этих алкинильных производных (схема 13, например, 69А) с использованием условий кватернизации и восстановления, описанных на схеме 12, дало соответствующие производные 3-(4-алкинилизоксазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина (например, 70А).
Объем и реакционноспособность соединения 64 далее иллюстрируется реакциями соединения Suzuki-Miyaura (например) с алкенилбороновыми кислотами, с использованием методологии, описанной на схеме 9. Последующее превращение этих алкенильных производных (схема 13, например, 67А) с использованием условий кватернизации и восстановления, описанных на схеме 12, дало соответствующие производные 3-(4-алкенилизоксазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина (например, 68А).
Схема 13
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению далее показано на схеме 14.
3-триметилстаннанилпиридин (71) (Eur. J. Org. Chem., 2002 , 2126), полученный из 3-бромпиридина с использованием методологии Knochel (Angew. Chem., Int. Ed., 39, 2000, 4414-4435), соединяется в условиях Stille (толуол, 120°С, PdCl2 (PPH3)2 с 4,5-дибром-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазолом (72) (Tetrahedron Letters, 39, 1998, 5171-5174) для получения 3-[5-бром-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазол-4-ил]пиридин (73). Введение (например) пентан-1-тиола каталитической системой Pd2(dba)3/ксантфос (в соответствии со схемой 12) дало соответствующее производное 5-пентилсульфанилизоксазола (74А). Кватернизация пиридиновой части (CH3I) и восстановление соответствующей соли пиридиния NaBH4 (75А) с последующим удалением группы SEM генерирует 3-[5-пентилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (76А).
Альтернативно превращению 74А в 76А, снятие защиты 74В (схема 14, соединение 77) с последующей кватернизацией и восстановлением генерирует желательный 3-[5-гексилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (76В).
Схема 14
4. Синтез определенных соединений
N-метокси-N-метилникотинамид (соединение 2, схема 1)
Гидрохлорид никотиноилхлорида (соединение 1) (10 г, 56 ммоль) и 6,28 г N,O-диметилгидроксиламина HCl (72,8 ммоль) объединяли в 200 мл дихлорметана. К этой смеси добавляли 18,14 мл пиридина (за 15 мин при 0°С). Реакционную смесь в последующем перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток собирали в дихлорметан и Н2О (0°С), промывали 2N раствором NaOH с последующим промыванием рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (МеОН/триэтиламин 97/3) дало соединение 2 в виде масла (6,92 г, 74%). 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 8,96 (д, J=2 Гц, 1H), 8,69 (д, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,04 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,41-7,32 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,40 (с, 3H). (TLC МеОН/триэтиламин Rf 0,19).
1-пиридин-3-илгептан-1-он (соединение 3, схема 1)
К раствору безводного THF (15 мл), содержащему соединение 2 (1,0 г, 6,02 ммоль) по каплям добавляли 3,08 мл (7,66 ммоль) гексиллития (2,5 М в гексане) при -78°С в атмосфере N2. После добавления полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при -78°С. Смеси давали возможность согреться до температуры окружающей среды и выливали в раствор NH4Cl (10 г/50 мл Н2О, 0°С). Добавляли этилацетат и органический слой промывали 5% раствором NaHCO3, сушили (Na 2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир/РЕ 1:1) для получения соединения 3 в виде масла (0,91 г, 78%). 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 9,18 (д, J=2 Гц, 1H), 8,78 (д, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,24 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,47-7,37 (м, 1H), 2,99 (т, J=7 Гц, 2H), 1,84-1,65 (м, 2H), 1,47-1,25 (м, 6H), 0,90 (ушир.т, J=7 Гц, 3H).
2-метилен-1-пиридин-3-илгептан-1-он (соединение 4, схема 1)
К 1 г (5,2 ммоль) соединения 3, растворенного в 10 мл МеОН, добавляли 0,1 мл пиперидина, 0,1 мл уксусной кислоты и 3 мл водного раствора формальдегида (37% формальдегида в воде). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 48 часов.
Смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали 5% NaHCO3, сушили (Na2SO 4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир/РЕ 1/1) для получения соединения 4 в виде масла (1,05 г, 95%). 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 8,94 (д, J=2 Гц, 1H), 8,76 (д, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,05 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,46-7,35 (м, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,64 (с, 1H), 2,48 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 1,60-1,25 (м, 6H), 0,99-0,82 (м, 3H).
1-(4-пентил-3-пиридин-3-ил-4,5-дигидропиразол-1-ил)этанон (соединение 5, схема 1)
Соединение 4 (3,37 г, 16,6 ммоль) и 5,89 мл гидразингидрата растворяли в 50 мл уксусной кислоты и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали 5% NaHCO 3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой эфир/этилацетат 1/1) для получения соединения 5 (аморфного, 2,92 г, 68%). 1Н-ЯМР (600 МГц, D6DMSO): 8,92 (д, J=2 Гц, 1H), 8,67-8,64 (м, 1H), 8,07 (ушир.д, J=8 Гц, 1H), 7,39-7,36 (м, 1H), 4,04 (т, J=10 Гц, 1H), 3,96 (дд, J=10 Гц, J=5 Гц, 1H), 3,67-3,61 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 1,76-1,69 (м, 1H), 1,50-1,42 (м, 1H), 1,39-1,22 (м, 6H), 0,87 (ушир.т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-пентил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 7, схема 1)
Соединение 5 (0,9 г, 3,47 ммоль) и 3,01 г MnO2 (10 экв.) объединяли в дихлорэтане (100 мл) и согревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов (условия Dean Stark). Добавляли дополнительный MnO2 (8,02 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 12 часов. Смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат тщательно промывали дихлорметаном/изопропиловым спиртом (1/1). Смесь концентрировали в вакууме для получения продукта окисления (6) (TLC этилацетат Rf 0,20), загрязненного некоторым количеством исходного материала (5) (TLC этилацетат Rf 0,27), и уже деацетилированного продукта (7) (TLC этилацетат Rf 0,12). Эту смесь (0,64 г) использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Указанный выше материал растворяли в 5 мл EtOH и 5 мл 2N NaOH, и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали 5% NaHCO3, сушили (Na 2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат) для получения соединения (7) в качестве масла (344 мг, 1,6 ммоль, 46% (всего)). 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 8,88 (д, J=2 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 7,92 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,47 (ушир.с, 1H), 7,38-7,33 (м, 1H), 2,62 (т, J=7 Гц, 2H), 1,64-1,55 (м, 2H), 1,36-1,28 (м, 6H), 0,85 (ушир.т, J=7 Гц: 3H).
3-(4-пентил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 9, схема 1)
Йодметан (0,08 мл, 1,28 ммоль) добавляли к раствору соединения 7 (130 мг, 0,6 ммоль) в ацетоне (10 мл). После нагревания в течение 12 часов реакционную смесь охлаждали и осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали простым диэтиловым эфиром и сушили для получения соединения 8. К охлажденной (-30°С) суспензии этого производного йодида пиридиния (8) в МеОН (15 мл) небольшими порциями добавляли боргидрид натрия (90 мг, 2,4 ммоль). Смеси давали возможность согреться до температуры окружающей среды и выливали в насыщенный раствор NH4Cl (0°С). Растворитель (частично) удаляли под пониженным давлением. Добавляли этилацетат и органический слой промывали концентрированным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (МеОН/этиламин 97/3) для получения соединения 9 (аморфного, 63 мг, 45% (всего)). 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 7,35 (ушир.с, 1H), 6,07-6,00 (ушир.с, 1H), 3,33-3,25 (м, 2H), 2,64-2,35 (м, 6H), 2,45 (с, 3H), 1,68-1,50 (м, 2H), 1,41-1,28 (м, 4H), 0,90 (ушир.т, J=7 Гц, 3H).
N-метокси-N-метил-2-пиридин-3-илацетамид (соединение 12, схема 2)
К раствору безводного дихлорметана (200 мл), содержащему соединение 10 (15,35 г, 88,4 ммоль), добавляли 14,93 мл (163,3 ммоль) оксалилхлорида и несколько капель DMF. Смесь осторожно кипятили с обратным холодильником в атмосфере N2. Смесь охлаждали и концентрировали, повторно растворяли в дихлорметане и концентрировали. Остаток растворяли в 200 мл безводного дихлорметана и добавляли 11,09 г (113,7 ммоль) N,O-диметилгидроксиламина HCl. К этой смеси (0°С) добавляли 2,73 мл пиридина (за 15 минут). Реакционную смесь в последующем перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Затем полученный остаток собирал в дихлорметан и Н2О (0°С), промывали 2N раствором NaOH с последующим промыванием рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (этилацетат) давала соединение 12 в виде масла (5,2 г, 33%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): 8,53-8,49 (м, 2H), 7,66 (ушир.д, J=8 Гц, 1H), 7,29-7,24 (м, 1H), 3,78 (с, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,20 (с, 3H).
1-пиридин-3-илгексан-2-он (соединение 13, схема 2)
К раствору безводного THF (15 мл), содержащему соединение 12 (1,0 г, 5,5 ммоль), по каплям добавляли 2,6 мл (6,5 ммоль) n-Buli (2,5 М в гексане) при -50°С в атмосфере N2 . После добавления полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при -60°С. Смеси давали возможность согреться до температуры окружающей среды и выливали в раствор NH4 Cl (10 г/50 мл Н2О, 0°С). Добавляли этилацетат и органический слой промывали 5% раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат) для получения соединения 13 в виде масла (0,21 г, 25%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,50 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2 Гц, 1H), 7,54 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,29-7,24 (м, 1H), 3,70 (с, 2H), 2,50 (т, J=7 Гц, 2H), 1,62-1,53 (м, 2H), 1,34-1,24 (м, 2H), 0,9 (ушир.т, J=7 Гц, 3H).
1-диметиламино-2-пиридин-3-илгепт-1-ен-3-он (соединение 14, схема 2)
Раствор 13 (2,0 г, 11 ммоль) и DMFDMA (2,5 мл, 14,6 ммоль) в сухом t-BuOH кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов в атмосфере N 2. Раствору давали возможность приобрести комнатную температуру и в последующем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат) для получения соединения 14 в виде масла (1,85 г, 62%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): 8,51 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,53 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,28-7,24 (м, 1H), 2,72 (ушир.с, 6H), 2,20 (т, J=7 Гц, 2H), 1,54-1,46 (м, 2H), 1,26-1,16 (м, 2H), 0,9 (ушир.т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-бутил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 15, схема 2)
Соединение 14 (0,95 г, 4 ммоль) и 0,46 мл гидразингидрата (9,4 ммоль) растворяли в безводном этаноле (25 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат) для получения соединения 15 (аморфного, 0,7 г, 85%). 1 Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 8,65 (д, J=2 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 7,72-7,67 (м, 2H), 7,35-7,31 (м, 1H), 2,82 (т, J=7 Гц, 2H), 1,70-1,62 (м, 2H), 1,42-1,33 (м, 2H), 0,9 (ушир.т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-бутил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 16, схема 2)
Йодметан (0,9 мл, 14 ммоль) добавляли к раствору соединения 15 (600 мг, 3 ммоль) в ацетоне (50 мл). После нагревания в течение 12 часов реакционную смесь охлаждали и осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали простым диэтиловым эфиром и сушили для получения соответствующего производного йодида пиридиния. К охлажденной (-30°С) суспензии этого производного иодида пиридиния в МеОН (100 мл) небольшими порциями добавляли боргидрид натрия (0,5 г, 18,9 ммоль). Смеси давали возможность согреться до температуры окружающей среды и выливали в насыщенный раствор NH4Cl (0°С). Растворитель (частично) удаляли под пониженным давлением. Добавляли этилацетат и органический слой промывали концентрированным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (МеОН/триэтиламин 97/3) для получения указанного в заголовке соединения 16 (аморфного, 500 мг, 70% (всего)). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,40 (ушир.с, 1H), 5,78-5,74 (ушир.с, 1H), 3,15-3,05 (м, 2H), 2,71 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,56 (т, J=6 Гц, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,38-2,32 (м, 2H), 1,68-1,60 (м, 2H), 1,43-1,36 (м, 2H), 0,96 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-метилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 21А, схема 3)
К раствору безводного THF (150 мл), содержащему соединение 20А (3,0 г, 13,4 ммоль, полученное в соответствии с Bioorganic & Medicinal Chemistry, 4, 1996, 227-237), по каплям добавляли 2,1 экв. n-BuLi (11,2 мл, 2,5 М в гексане) при -78°С в атмосфере N2 . После добавления полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при -78°С. При этой температуре добавляли 1,1 экв. метилдисульфанилметана (1,33 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при -78°С и в последующем давали возможность согреться до температуры окружающей среды в течение ночи. Затем смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl при 0°С и концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали 5% NaHCO3, сушили (Na2SO 4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (этилацетат) дала соединение 21А (масло, 1,71 г, 67%). 1 Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 9,18 (д, J=2 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,28 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,42-7,33 (м, 1H), 2,38 (с, 3H).
3-(4-метилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 22А, схема 3)
2,5 экв. йодметана (1,39 мл, 22,37 ммоль) добавляли к раствору 21А (1,71 г, 8,95 ммоль) в ацетоне (100 мл), и смесь перемешивали в течение 18 часов. Осажденные кристаллы фильтровали, промывали простым диэтиловым эфиром и сушили для получения соответствующего производного иодида пиридиния. К охлажденной
(-30°С) суспензии этого производного иодида пиридиния в МеОН (100 мл) небольшими порциями добавляли боргидрид натрия (1,35 г, 35,5 ммоль). Смеси давали возможность согреться до температуры окружающей среды и выливали в насыщенный раствор NH4Cl (0°С). Растворитель (частично) удаляли под пониженным давлением. Добавляли этилацетат и органический слой промывали концентрированным NaHCO 3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (МеОН) для получения указанного в заголовке соединения 22А (твердое вещество, 1,39 г, 74% (всего)), mp 131,5°C. LCMS (способ А); Rt = 0,96 мин, ([M+H]+ = 210). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,52 (с, 1H), 6,56-6,46 (ушир.с, 1H), 3,40-3,36 (м, 2H), 2,62 (ушир.т, J=6 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,45-2,38 (м, 2H), 2,30 (с, 3H).
3-[4-(4,4,4-трифторбутилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 22В, схема 4)
60% суспензию NaH в минеральном масле (0,54 г, 13,64 ммоль) добавляли к раствору безводного THF (100 мл), содержащему соединение 20А (2,79, 12,4 ммоль) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и в последующем обрабатывали 13,64 ммоль (2,41 мл) (2-хлорметоксиэтил)триметилсиланом (SEM-Cl). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. К смеси добавляли этилацетат и органический слой промывали три раза насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир/РЕ 1/1) для получения смеси 27А (основного компонента) и 27В в виде масла (3,19 г, 73%). Тщательно регулируемая очистка флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир/РЕ 1/1) дала соединение 27В, а в последующем соединение 27А. Соединение 27В (масло). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,15 (д, J=2 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,20 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,38-7,34 (м, 1H), 5,44 (с, 2H), 3,64 (т, J=8 Гц, 2H), 0,94 (ушир.т, J=8 Гц, 2H), 0,02 (с, 9H). Соединение 27А (масло). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,90 (д, J=2 Гц, 1H), 8,75 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 7,96 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,47-7,42 (м, 1H), 5,34 (с, 2H), 3,70 (т, J=8 Гц, 2H), 0,92 (ушир.т, J=8 Гц, 2H), 0,02 (с, 9H). Анализы NOESYPHSW и HMBCGP использовали для подтверждения обоих соединений.
К раствору безводного THF (50 мл), содержащему смесь 27 A/B (0,92 г, 2,6 ммоль), по каплям добавляли 1,14 мл (1,1 экв.) n-BuLi (2,5 М в гексане) (-78°С в атмосфере N2). После добавления полученный раствор перемешивали в течение 60 минут при -78°С. При этой температуре добавляли порошок серы (2,6 ммоль, 0,083 г) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 часов (-78°С). Реакцию контролировали тонкослойной хроматографией. После добавления 4-бром-1,1,1-трифторбутана (1,1 экв., 0,54 мл) смеси давали возможность согреться до температуры окружающей среды (в течение ночи) и выливали в насыщенный раствор NH4Cl (0°С). Растворитель (частично) удаляли под пониженным давлением. Добавляли этилацетат и органический слой промывали концентрированным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир/РЕ 1/1)) для получения смеси (преимущественно) 28А и 28В (масло, (0,49 г, 45%). 1Н-ЯМР (описаны данные 28А, 400 МГц, CDCl3): 8,80 (д, J=2 Гц, 1H), 8,70 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 7,96 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,48-7,43 (м, 1H), 5,35 (с, 2H), 3,72 (ушир.т, J=8 Гц, 2H), 2,58 (т, J=7 Гц, 2H), 2,10-1,97 (м, 2H), 1,71-1,59 (м, 2H), 0,93 (ушир.т, J=8 Гц, 2H), 0,00 (с, 9H).
К раствору безводного THF (20 мл), содержащему смесь 28A/B (0,49 г, 1,18 ммоль), добавляли 3,54 мл (3,0 экв.) TBAF (1,0 М в THF) в атмосфере N2. После добавления полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов и затем концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали концентрированным раствором NaHCO 3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир) для получения 3-[4-(4,4,4-трифторбутилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридина (21В) (масло, (0,32 г, 95%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): 9,20 (д, J=2 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,28 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,42-7,37 (м, 1H), 2,61 (т, J=7 Гц, 2H), 2,19-2,08 (м, 2H), 1,75-1,65 (м, 2H).
Соединение 21В (0,3 г, 1,49 ммоль) превращали в соединение 22В, используя методологию, описанную для превращения 21А в 22А. Выход 0,131 г (аморфное, всего 72%). LCMS (способ А); Rt : 1,64 мин, ([M+H]+ = 306). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,57 (с, 1H), 6,67-6,60 (уширс, 1H), 3,43-3,39 (м, 2H), 2,71-2,62 (м, 4H), 2,49 (с, 3H), 2,48-2,43 (м, 2H), 2,28-2,19 (м, 2H), 1,81-1,75 (м, 2H).
бис-[3-(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-сульфанилэтил]метан (соединение 22С, схема 7)
60% дисперсия NaH в минеральной масле (0,73 г, 18,3 ммоль) добавляли к раствору безводного THF (100 мл), содержащему соединение 20А (3,71 г, 16,6 ммоль) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и затем обрабатывали 18,3 ммоль (2,33 мл) фенилсульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. К смеси добавляли этилацетат и органический слой промывали три раза насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2 SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир) для получения 3-(1-фенилсульфонил-4-бром-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (36А) (TLC этилацетат Rf 0,7) (аморфное, 5,34 г, 89%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,1 (д, J=2 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,16 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 8,10-8,05 (м, 2H), 7,70 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 7,62-7,56 (м, 2H), 7,39-7,34 (м, 1H).
К дегазированному раствору ксилола (20 мл), содержащему соединение 36 (0,7 г, 1,92 ммоль), добавляли 0,45 экв. (0,12 мл, 0,86 ммоль) пентан-1,5-дитиола и 0,5 экв. К2СО 3 (0,137 г, 0,96 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение еще 2 часов в атмосфере N2. Последовательно добавляли 0,192 ммоль Pd2(dba)3 (176 мг) и 0,384 ммоль ксантфоса (222 мг). После добавления полученный раствор кипятили с обратным холодильником с этилацетатом, промывали три раза насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na 2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат) для получения соединения 37 в виде масла (0,46 г, 68%) (TLC этилацетат R f 0,29).
Соединение 37 (0,46 г, 0,65 ммоль), 0,7 г КОН и 1 мл NH2NH2 H2O объединяли в диэтиленгликоле (10 мл) и согревали кипячением с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере N2. Смесь охлаждали, концентрировали и повторно растворяли в МеОН. Фильтрация через 5 г SCX-2 (MeOH с последующим добавлением 1 N NH3/MeOH) и последующей очисткой флэш-хроматографией (этилацетат) давала бис-[3-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)-2-сульфанилэтил]метан в виде лишенного защиты аналога соединения 37 (аморфного, 0,23 г, 83%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,15 (д, J=2 Гц, 2H), 8,57 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 2H), 8,31 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 2H), 7,66 (с, 2H), 7,36-7,32 (м, 2H), 2,50-2,42 (м, 4H), 1,34-1,26 (м, 6H).
Лишенный защиты аналог соединения 37 (0,23 г, 0,54 ммоль) превращали в соединение 22С с использованием методологии, описанной для превращения соединения 21А в 22А. Выход 0,2 г (масло, всего 80%), LCMS (метод А); R t: 1,66 мин, ([M+H]+ = 459). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,50 (с, 2H), 6,92-6,85 (ушир.с, 2H), 3,90-3,80 (м, 4H), 3,07 (ушир.т, J=7 Гц, 4H), 2,77 (с, 6H), 2,66-2,54 (м, 8H), 1,54-1,43 (м, 6H).
3-(4-этилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 21D)
Соединение 21D получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 21А (см. схему 3), используя этилдисульфанилэтан в качестве дисульфида и 3-(4-бром-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 20А).
Выход: 76% (масло). LCMS (метод А); Rt: 1,56 мин, ([M+H]+ = 206). 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl 3): 9,11 (д, J=2 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,18 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,39-7,35 (м, 1H), 2,64 (кв, J=7 Гц, 2H), 1,26 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-этилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 22D)
Соединение 22D получали из соединения 21D в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 2А (из 21А) (см. схему 3). Выход: 73% (твердое вещество), mp 95-97°C . LCMS (метод А); Rt: 1,15 мин, ([M+H]+ = 224). 1H-ЯМР (смесь вращательных изомеров (3/1), описан основной, 400 МГц, CDCl3): 7,53 (с, 1H), 6,55-6,46 (ушир.с, 1H), 3,40-3,37 (м, 2H), 2,67-2,60 (м, 4H), 2,46 (с, 3H), 2,43-2,36 (м, 2H), 1,19 (3H).
3-(4-пропилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 21Е)
Соединение 22Е получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 2А, используя (см. схему 3) 1-пропилдисульфанилпропан в качестве дисульфида и 3-(4-бром-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (соединение 20А) (условия флэш-хроматографии этилацетат/простой диэтиловый эфир 5/1).
Выход: 76% (масло). 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 9,20 (д, J=2 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,31 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,39-7,35 (м, 1H), 2,56 (т, J=7 Гц, 2H), 1,54-1,43 (м, 2H), 0,90 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-пропилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 22Е)
Соединение 22Е получали из соединения 21Е в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 22А (из 21А) (см. схему 3).
Выход: 77% (твердое вещество), mp 111°C . LCMS (метод А); Rt: 1,39 мин, ([M+H]+ = 238). 1 H-ЯМР (смесь вращательных изомеров (8/1), описан основной, 400 МГц, CDCl3): 7,55 (с, 1H), 6,61-6,55 (ушир.с, 1H), 3,43-3,39 (м, 2H), 2,68-2,60 (м, 4H), 2,48 (с, 3H), 2,46-2,39 (м, 2H), 1,58 (дкв., J=7 Гц, 7 Гц, 2H), 0,98 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-бутилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 21F)
Соединение 21F получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 22А (см. схему 3), используя 1-бутилдисульфанилбутан в качестве дисульфида и 3-(4-йод-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (соединение 20А) (условия флэш-хроматографии этилацетат/простой диэтиловый эфир 3/1).
Выход: 18,4% (масло). 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 9,20 (д, J=2 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,31 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,39-7,34 (м, 1H), 2,58 (т, J=7 Гц, 2H), 1,48-1,40 (м, 2H), 1,36-1,25 (м, 2H), 0,90 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-бутилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 22F)
Соединение 22F получали из соединения 21F в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 22А (из 21А) (см. схему 3).
Выход: 73% (аморфное вещество). Соединение подвергали взаимодействию с 1 экв. фумаровой кислоты в EtOH и концентрировали. Перекристаллизация из EtOH/этилацетата давала твердое вещество (свободное основание/фумаровая кислота 1/1), mp 120-121°С. LCMS (метод А); Rt : 1,16 мин, ([M+H]+ = 252).
3-(4-пентилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 21G)
Соединение 21G получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 22А (из 21А) (см. схему 3), используя 1-пентилдисульфанилпентан в качестве дисульфида и 3-(4-бром-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (соединения 20А).
Выход: 71% (масло). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,18 (д, J=2 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,32 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,39-7,34 (м, 1H), 2,57 (т, J=7 Гц, 2H), 1,48-1,41 (м, 2H), 1,30-1,14 (м, 4H), 0,81 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-пентилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 22G)
Соединение 22G получали из соединения 21G в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 22А (см. схему 3). Выход: 77% (твердое вещество). mp 100-101°С. LCMS (метод А); Rt: 1,67 мин, ([M+H] + = 266). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,51 (с, 1H), 6,56-6,47 (ушир.с, 1H), 3,40-3,36 (м, 2H), 2,65-2,59 (м, 4H), 2,45 (с, 3H), 2,44-2,38 (м, 2H), 1,57-1,47 (м, 4H), 1,39-1,24 (м, 4H), 0,88 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-гексилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 21H)
Соединение 21H получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 21А (см. схему 3), используя 1-гексилдисульфанилгексан в качестве дисульфида и 3-(4-йод-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (соединения 20В).
Выход: 37% (масло). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,18 (д, J=2 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,31 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,40-7,35 (м, 1H), 2,59 (т, J=7 Гц, 2H), 1,50-1,42 (м, 2H), 1,34-1,12 (м, 6H), 0,81 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-гексилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 22H)
Соединение 22H получали из соединения 21H в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 22А (из 21А) (см. схему 3).
Выход: 49% (аморфное вещество). LCMS (метод А); Rt : 1,81 мин, ([M+H]+ = 280). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,51 (с, 1H), 6,60-6,50 (ушир.с, 1H), 3,40-3,36 (м, 2H), 2,65-2,59 (м, 4H), 2,45 (с, 3H), 2,44-2,38 (м, 2H), 1,56-1,48 (м, 2H), 1,39-1,20 (м, 6H) 0,88 (т, J=7 Гц, 3H).
3-[4-(3-фенилпропилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин (соединение 21I)
Соединение 21I получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 21А (см. схему 3), используя 3-фенилпропилдисульфанил-3-пропилбензол в качестве дисульфида (полученного в соответствии с методологией, описанной в Tetrahedron Letters, 42, 2001, 6741-6743) и 3-(4-бром-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (соединение 20А). (условия флэш-хроматографии (этилацетат)). Выход: 22% (масло). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3 ): 9,18 (д, J=2 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,31 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,40-7,36 (м, 1H), 7,24 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 7,17 (ушир.т, J=7 Гц, 1H), 7,04 (ушир.д, J=7 Гц, 2H), 2,65-2,57 (м, 4H), 1,84-1,75 (м, 2H).
3-[4-(3-фенилпропилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 22I)
Соединение 22I получали из соединения 21I в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 22А (из 21А) (см. схему 3).
Выход: 59% (аморфное вещество). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): 7,51 (с, 1H), 7,30-7,22 (м, 2H), 7,21-7,12 (м, 3H), 6,66-6,46 (ушир.с, 1H), 3,39-3,34 (м, 2H), 2,70-2,55 (м, 6H), 2,44 (с, 3H), 2,43-2,36 (м, 2H), 1,89-1,80 (м, 2H).
3-[4-(4,4-дифторбут-3-енилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин (соединение 21J)
Соединение 21J получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 21А (см. схему 3), используя 4-(4,4-дифторбут-3-енилдисульфанил)-1,1-дифторбут-1-ен в качестве дисульфида (Tetrahedron Letters, 42, 2001, 6741-6743) и 3-(4-бром-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (соединения 20А) (условия флэш-хроматографии (этилацетат)). Выход: 58% (масло). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,18 (д, J=2 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,31 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 4,19-4,06 (м, 1H), 2,59 (т, J=7 Гц, 2H), 2,18-2,09 (м, 2H).
3-[4-(4,4-дифторбут-3-енилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 22J)
Соединение 22J получали из соединения 21H в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 22А (из 21А) (см. схему 3).
Выход: 90% (аморфное вещество). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): 7,54 (с, 1H), 6,68-6,44 (ушир.с, 1H), 4,27-4,15 (м, 1H), 3,40-3,36 (м, 2H), 2,66-2,60 (м, 4H), 2,47 (с, 3H), 2,45-2,38 (м, 2H), 2,22-2,14 (м, 2H).
3-[4-(3-фенилаллилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин (соединение 21K)
Соединение 21K получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 21А (см. схему 3), используя 3-фенилаллилдисульфанил-3-аллилбензол в качестве дисульфида (Tetrahedron Letters, 42, 2001, 6741-6743) и 3-(4-бром-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (соединения 20А) (условия флэш-хроматографии (этилацетат)). Выход: 22% (масло). (TLC этилацетат Rf 0,45).
3-[4-(3-фенилаллилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 22K)
Соединение 22K получали из соединения 21K в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 22А (из 21А) (см. схему 3).
Выход: 72% (аморфное вещество). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): 7,52 (с, 1H), 7,30-7,18 (м, 5H), 6,70-6,20 (ушир.с, 1H), 6,20-6,07 (м, 2H), 3,37 (д, J=7 Гц, 2H), 3,33-3,28 (м, 2H), 2,54 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,39-2,30 (м, 2H).
3-[4-(пент-4-енилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин (соединение 21L)
Соединение 21L получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 21А (см. схему 3), используя 5-пент-4-енилдисульфанилпент-1-ен в качестве дисульфида (Tetrahedron Letters, 42, 2001, 6741-6743) и 3-(4-йод-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (соединения 20В) (условия флэш-хроматографии (этилацетат)). Выход: 28% (масло). LCMS (метод А); Rt: 2,21 мин, ([M+H] + = 246). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,20 (д, J=2 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,31 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,41-7,35 (м, 1H), 5,73-5,59 (м, 2H), 4,97-4,89 (м, 2H), 2,59 (т, J=7 Гц, 2H), 2,10-2,03 (м, 2H), 1,61-1,54 (м, 2H).
3-[4-(пент-4-енилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 22L)
Соединение 22L получали из соединения 21L в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 22А (из 21А) (см. схему 3).
Выход: 61% (аморфное вещество). LCMS (метод А); Rt : 1,84 мин, ([M+H]+ = 264). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,52 (с, 1H), 6,70-6,40 (ушир.с, 1H), 5,81-5,68 (м, 1H), 5,04-4,94 (м, 2H), 3,40-3,36 (м, 2H), 2,66-2,57 (м, 4H), 2,45 (с, 3H), 2,45-2,37 (м, 2H), 2,17-2,09 (м, 2H), 1,66-1,58 (м, 2H).
3-[4-(фуран-2-илметилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин (соединение 21M)
Соединение 21M получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 21А (см. схему 3), используя дифурфурилдисульфид и 3-(4-йод-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 20В) (условия флэш-хроматографии (этилацетат)). Выход: 54% (масло). 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 9,20 (д, J=2 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,20 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,38-7,32 (м, 1H), 7,21-7,19 (м, 1H), 6,16-6,12 (м, 1H), 5,88-5,84 (м, 1H), 3,75 (с, 2H).
3-[4-(фуран-2-илметилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 22M)
Соединение 22M получали из соединения 21M в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 22А (см. схему 3).
Выход: 65% (аморфное вещество). LCMS (метод А); Rt: 1,04 мин, ([M+H]+ = 276). 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl 3): 7,36 (с, 1H), 7,33-7,31 (м, 1H), 6,38-6,26 (ушир.с, 1H), 6,24-6,20 (м, 1H), 5,93-5,90 (м, 1H), 3,78 (с, 2H), 3,30-3,22 (м, 2H), 2,60 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,41-2,33 (м, 2H).
3-(4-бензилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 21N)
Соединение 21N получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 21А (см. схему 3), используя дибензилдисульфид и 3-(4-йод-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 20В) (условия флэш-хроматографии (этилацетат)). Выход: 33% (масло). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,0 (д, J=2 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,10 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,33-7,28 (м, 1H), 7,17-7,11 (м, 3H), 7,02-6,96 (м, 2H), 3,72 (с, 2H).
3-(4-бензилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 22N)
Соединение 22N получали из соединения 21N в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 22А (из 21А) (см. схему 3).
Выход: 48% (аморфное вещество). LCMS (метод А); Rt : 1,55 мин, ([M+H]+ = 286). Соединение 22N подвергали взаимодействию с 1 экв. фумаровой кислоты в EtOH и концентрировали. 1H-ЯМР (600 МГц, D6DMSO): 7,63 (с, 1H), 7,28 (т, J=7 Гц, 2H), 7,28 (т, J=7 Гц, 2H), 7,24 (ушир.т, J=7 Гц, 1H), 7,17 (ушир.д, J=7 Гц, 2H), 6,82-6,79 (ушир.с, 1H), 6,66 (с, 2H), 4,28 (ушир.д, J=15 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=16 Гц, 6 Гц, 2H), 3,86-3,80 (м, 1H), 3,55-3,50 (м, 1H), 3,18-3,10 (м, 1H), 2,94 и 2,93 (2×с, 3H), 2,68-2,46 (м, 2H).
3-[4-(2-этоксиэтилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин (соединение 21O)
Соединение 21O получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 21А (см. схему 3), используя 1-этокси-2-(2-этоксиэтилсульфанил)этан в качестве дисульфида (Tetrahedron Letters, 42, 2001, 6741-6743) и 3-(4-йод-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (соединения 20В) (условия флэш-хроматографии (этилацетат)). Выход: 28% (масло). LCMS (метод А); Rt: 2,21 мин, ([M+H]+ = 246). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,20 (д, J=2 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,33 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,41-7,36 (м, 1H), 3,46 (т, J=7 Гц, 2H), 3,38 (кв, J=7 Гц, 2H), 2,78 (т, J=7 Гц, 2H), 1,14 (т, J=7 Гц, 3H).
3-[4-(2-этоксиэтилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 22O)
Соединение 22O получали из соединения 21O в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 22А (из 21А) (см. схему 3).
Выход: 63% (аморфное вещество). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): 7,56 (с, 1H), 6,70-6,50 (ушир.с, 1H), 3,55-3,43 (м, 4H), 3,40-3,36 (м, 2H), 2,81 (т, J=7 Гц, 2H), 2,61 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,44-2,38 (м, 2H), 1,18 (т, J=7 Гц, 3H).
3-{4-[2-(2-метоксиэтокси)этилсульфанил]-1Н-пиразол-3-ил}пиридин (соединение 21P)
Соединение 21P получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 21А (см. схему 3), используя 1-метокси-2-{2-[2-((2-метоксиэтокси)этилдисульфанил]этокси}этан в качестве дисульфида (Tetrahedron Letters, 42, 2001, 6741-6743) и 3-(4-йод-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (соединения 20В) (условия флэш-хроматографии (этилацетат)). Выход: 36% (масло). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,18 (д, J=2 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,35 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,39-7,32 (м, 1H), 3,51-3,44 (м, 6H), 3,34 (с, 3H), 2,78 (т, J=7 Гц, 2H).
3-{4-[2-(2-метоксиэтокси)этилсульфанил]-1Н-пиразол-3-ил}-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 22P)
Соединение 22P получали из соединения 21P в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 22А (из 21А) (см. схему 3).
Выход: 33% (аморфное вещество). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): 7,57 (с, 1H), 6,74-6,69 (ушир.с, 1H), 3,59-3,51 (м, 8H), 3,38 (с, 3H), 2,83 (т, J=7 Гц, 2H), 2,77 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,52-2,45 (м, 2H).
3-(4-аллилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 21Q)
Соединение 21Q получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 21А (см. схему 3), используя 3-аллилдисульфанилпропен в качестве дисульфида и 3-(4-йод-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 20В). (условия флэш-хроматографии (этилацетат)). Выход: 27% (масло). 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 9,20 (д, J=2 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,29 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,40-7,36 (м, 1H), 5,77-5,66 (м, 1H), 4,94 (ушир.дд, J=11 Гц, 1 Гц, 1H), 4,83 (ушир.дд, J=17 Гц, 1 Гц, 1H), 3,19 (ушир.д, J=8 Гц, 2H).
3-(4-аллилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 22Q)
Соединение 22Q получали из соединения 21Q в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 22А (из 21А) (см. схему 3).
Выход: 17% (аморфное вещество). 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl 3): 7,52 (с, 1H), 6,62-6,48 (уширс, 1H), 5,84-5,74 (м, 1H), 4,98 (ушир.дд, J=11 Гц, 1 Гц, 1H), 4,90 (ушир.дд, J=17 Гц, 1 Гц, 1H), 4,00-3,95 (м, 2H), 3,23 (ушир.д, J=8 Гц, 2H), 2,61 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,46 (с, sH), 2,44-2,39 (м, 2H).
3-(3-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-4-илсульфанил)пропионитрил (соединение 21R)
Соединение 21R получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 21А (см. схему 3), используя 3-(2-цианоэтилдисульфанил)пропионитрил в качестве дисульфида и 3-(4-йод-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 20В) (условия флэш-хроматографии (этилацетат)). Выход: 62% (масло). 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 9,20 (д, J=2 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,33 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,43-7,37 (м, 1H), 2,76 (т, J=7 Гц, 2H), 2,45 (т, J=7 Гц, 2H).
3-[3-(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-илсульфанил]пропионитрил (соединение 22R)
Соединение 22R получали из соединения 21R в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 22А (из 21А) (см. схему 3).
Выход: 8% (аморфное вещество). 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl 3): 7,58 (с, 1H), 6,60-6,50 (ушир.с, 1H), 3,40-3,36 (м, 2H), 2,79 (т, J=7 Гц, 2H), 2,66 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,50 (т, J=7 Гц, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,45-2,38 (м, 2H).
3-[4-(3-метилбутилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин (соединение 21S)
Соединение 21S получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 21А (см. схему 3), используя 3-метил-1-(3-метилбутилдисульфанил)бутан в качестве дисульфида и 3-(4-йод-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 20В) (условия флэш-хроматографии (этилацетат)). Выход: 39% (масло). 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 9,18 (д, J=2 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,35 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,39-7,35 (м, 1H), 2,60 (т, J=7 Гц, 2H), 1,65-1,57 (м, 1H), 1,42-1,33 (м, 2H), 0,81 (д, J=7 Гц, 6H).
3-[4-(3-метилбутилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 22S)
Соединение 22S получали из соединения 21S в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 22А (из 21А) (см. схему 3).
Выход: 73% (аморфное вещество). 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl 3): 7,5 (с, 1H), 6,60-6,48 (ушир.с, 1H), 3,40-3,36 (м, 2H), 2,66-2,59 (м, 4H), 2,45 (с, 3H), 2,44-2,39 (м, 2H), 1,72-1,62 (м, 1H), 1,45-1,39 (м, 2H), 0,86 (д, J=7 Гц, 6H).
Диметиламид 3-пиридин-3-илпиразол-1-сульфоновой кислоты (соединение 23, схема 3)
Соединение 19 (3,0 г, 20,7 ммоль) и 2,22 мл фенилсульфонилхлорида (20,7 ммоль) объединяли в пиридине (100 мл) и перемешивали в течение 18 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток собирали в этилацетат, промывали три раза насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир/РЕ 2/1) для получения соединения 23 (аморфное вещество, 2,86 г, 55%). 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) 9,1 (д, J=2 Гц, 1H), 8,6 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,16 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 8,05 (д, J=3 Гц, 1H), 7,39-7,34 (м, 1H), 6,75 (д, J=3 Гц, 1H), 3,02 (с, 6H).
Диметиламид 5-бутилсульфанил-3-пиридин-3-илпиразол-1-сульфоновой кислоты (соединение 24, схема 3)
К раствору безводного THF (50 мл), содержащему соединение 24 (1,0 г, 4 ммоль), по каплям добавляли 1 экв. n-BuLi (2,35 мл, 1,7 М в пентане) при -78°С в атмосфере N2. После добавления полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при -78°С. При этой температуре добавляли 1,1 экв. 1-бутилдисульфанилбутана (0,79 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при -78°С и затем давали возможность согреться до температуры окружающей среды в течение ночи. Затем смесь гасили насыщенным раствором NH 4Cl при 0°С и концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали 5% раствором NaHCO 3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир/РЕ 5:1) в этилацетат/простой диэтиловый эфир 1/1) дала соединение 24 (масло, 0,93 г, 70%). 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) 9,1 (д, J=2 Гц, 1H), 8,6 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,15 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,39-7,34 (м, 1H), 6,50 (с, 1H), 3,02 (с, 6H), 3,02 (т, J=7 Гц, 2H), 1,82-1,67 (м, 2H), 1,60-1,42 (м, 2H), 0,97 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(5-бутилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 25, схема 3)
Соединение 24 (0,92 г, 2,71 ммоль) растворяли в 50 мл n-BuOH. К этому раствору добавляли 2 г КОН, растворенного в 50 мл Н2О, и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток собирали в этилацетат, промывали 5% раствором NaHCO3, сушили (Na2SO 4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир/РЕ 4/1) дала соединение 25 (аморфное вещество, 0,44 г, 70%). TLC этилацетат Rf 0,34).
3-(5-бутилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 26, схема 3)
Соединение 26 получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 22А (из 21А).
Выход: 70% (аморфное вещество). 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) 6,27 (с, 1H), 6,22-6,18 (ушир.с, 1H), 3,31-3,27 (м, 2H), 2,82 (т, J=7 Гц, 2H), 2,58 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,39-2,32 (м, 2H), 1,62-1,54 (м, 2H), 1,44-1,37 (м, 2H), 0,86 (т, J=7 Гц, 3H).
3-[4-(3-фенилпропокси)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 33А, схема 5)
60% дисперсию NaH в минеральном масле (3 г, 1,1 экв.) добавляли к раствору безводного THF (100 мл), содержащему соединение 20В (18,36 г, 68,74 ммоль) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и затем обрабатывали 13,37 мл (1,1 экв.) (2-хлорметоксиэтил)триметилсилана (SEM-CI). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. К смеси добавляли этилацетат и органический слой промывали три раза насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2 SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир/PE 1/1) для получения (вариабельной) смеси 29А и 29В в виде масла (23,09 г, 83%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): ЯМР во многом напоминает ЯМР смеси 27A/B (см. схему 4), представлен основной изомер (преимущественно, 29А): 9,15 (д, J=2 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,17 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,39-7,34 (м, 1H), 5,46 (с, 2H), 3,71-3,62 (м, 4H, оба изомера), 0,98-0,84 (м, 4H, оба изомера), 0,02 (оба изомера, Si(CH3)3).
К раствору безводного THF (250 мл), содержащему смесь соединений 29A/B (10 г, 25 ммоль), по каплям добавляли 10,5 мл (1,1 экв.) n-BuLi (2,5 М в гексане) (-78°С в атмосфере N2). После добавления полученный раствор перемешивали в течение 60 минут при -78°С. При этой температуре добавляли триметилборат (3 экв., 8,50 мл) (по каплям в течение 15 минут) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 часов при -78°С. Затем реакционной смеси давали возможность согреться до температуры окружающей среды (в течение ночи).
Температуру реакционной смеси сжали до -10°С и добавляли 2,2 мл (1,5 экв.) уксусной кислоты. В последующем по каплям добавляли 1,1 экв. 30% раствора Н2О2 (2,93 мл) при поддержании температуры на уровне <-5°С. Смеси давали возможность согреться до температуры окружающей среды и перемешивали еще в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли 10 мл Н 2О и затем этилацетат (500 мл). Органический слой промывали 5% раствором NaHCO3, сушили (Na2SO 4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир с последующим воздействием этилацетата) для получения 3-пиридин-3-ил-1-(2-триметилсиланил-1-этоксиметил)-1Н-пиразол-4-ола (30) в виде (вариабельной) смеси защищенных SEM изомеров продукта (аморфное вещество, 2,9 г, 40%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь изомеров ~1/1); 9,22 и 8,90 (2×ушир.с, 1H), 8,47-8,18 (м, 2H), 7,45-7,34 (м, 1H), 7,36 и 7,31 (2×с, 1H), 5,36 и 5,35 (2×с, 2H), 3,74-3,69 и 3,64-3,59 (2×м, 2H), 0,99-0,90 (м, 2H), 0,02 и 0,01 (2×с, 9H).
К раствору безводного DMF (50 мл), содержащему соединение 30 (2,03 г, 6,98 ммоль), добавляли 1,5 экв. К2СО3 (1,45 г) и смесь перемешивали в течение 1 часа в атмосфере N2. После добавления 3-бромпропилбензола (1,1 экв., 1,17 мл) полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при 45°С и давали возможность достичь температуры окружающей среды. Добавляли этилацетат и органический слой промывали концентрированным раствором NaHCO 3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир) для получения соединения 31А в виде смеси изомеров SEM (масло, 1,92 г, 67%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, представлен основной изомер): 8,96 (д, J=2 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,05 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,42-7,39 (м, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,30-7,14 (м, 5H), 5,37 (с, 2H), 3,98 (т, J=7 Гц, 2H), 3,74-3,69 (м, 2H), 2,74 (т, J=7 Гц, 2H), 2,10-2,02 (м, 2H), 0,98-0,92 (м, 2H), 0,01 (с, 9H).
К раствору безводного THF (50 мл), содержащему соединение 31А (1,93 г, 4,71 ммоль), добавляли 14,16 мл (3,0 экв.) TBAF (1,0 М в THF) в атмосфере N2. После добавления полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов и затем концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали концентрированным раствором NaHCO 3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат) для получения желательного соединения 3-[4-(3-фенилпропокси)-1Н-пиразол-3-ил]пиридина (32А) (масло, 1,32 г, 73%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): 9,15 (д, J=2 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,24 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,35-7,31 (м, 1H), 7,30-7,25 (м, 2H), 7,22-7,17 (м, 3H), 3,96 (т, J=7 Гц, 2H), 2,83 (т, J=7 Гц, 2H), 2,19-2,11 (м, 2H).
Соединение 32А (0,3 г, 1,49 ммоль) превращали в соединение указанного в заголовке соединения 3-[4-(3-фенилпропокси)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина (33А), используя методологию, описанную для превращения соединения 21А в 22А (см. схему 3).
Выход: 70% (аморфное вещество, 72%). LCMS (способ А); Rt: 1,52 мин, ([M+H] + = 298). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,31-7,25 (м, 2H), 7,22-7,17 (м, 3H), 7,16-7,11 (ушир.с, 1H), 6,62-6,44 (ушир.с, 1H), 3,87 (т, J=7 Гц, 2H), 3,41-3,36 (м, 2H), 2,79 (т, J=7 Гц, 2H), 2,58 (т, J=7 Гц, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,42-2,35 (м, 2H), 2,11-2,04 (м, 2H).
3-(4-гексилокси-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 33В, схема 6)
Соединение 29A/B превращали в 3-(4-йод-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 34A/B), используя методологию, описанную для превращения 21А в 22А (см. схему 3).
Выход: 47% (аморфное соединение). LCMS (способ А); Rt: 2,66 мин, ([M+H] + = 420) и Rt: 2,74 мин, ([M+H]+ = 420).
Смесь соединения 34A/B (0,75 г, 1,79 ммоль), CuI (34 мг, 0,179 ммоль), Cs2CO3 (1,18 г, 3,58 ммоль), 1,10-фенантролина (0,07 г, 0,358 ммоль) и 1-гексанола (5 мл, 40 ммоль) нагревали при 140°С в течение 18 часов (в воздушной атмосфере).
Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат и органический слой промывали 5% раствором NaHCO3, сушили (Na 2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат/РЕ 1:1) для получения соединения 35А в виде масла (0,24 г, 34%). LCMS (способ А); Rt: 2,50 мин, ([M+H]+ = 394). (TLC этилацетат/РЕ 1/1, Rf 0,07).
К раствору безводного THF (20 мл), содержащему смесь соединения 35А (0,24 г, 0,6 ммоль), добавляли 1,52 мл (2,5 экв.) TBAF (1,0 М в THF) в атмосфере N2. После добавления полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов и затем концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали концентрированным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат/MeOH (1/1)) для получения указанного в заголовке соединения 33В (масло, 0,12 г, 75%). LCMS (способ А); Rt: 1,99 мин, ([M+H] + = 264).
Соединение 33В подвергали взаимодействию с 1 экв. фумаровой кислоты в EtOH и концентрировали (аморфное вещество). 1Н-ЯМР (600 МГц, D6DMSO): 7,50 (ушир.с, 1H), 6,58 (с, 2H), 6,50 (ушир.с, 1H), 3,88 (т, J=7 Гц, 2H), 3,75 (ушир.с, 2H), 3,02 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,69 (с, 3H), 2,48-2,42 (м, 2H), 1,75-1,67 (м, 2H), 1,45-1,38 (м, 2H), 1,36-1,28 (м, 4H), 0,89 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-бутилокси-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 32С)
Соединение 32С получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 32А (см. схему 5) с использованием 1-бромбутана в качестве алкилгалогенида и 3-пиридин-3-ил-1-(2-триметилсиланил-1-этоксиметил)-1Н-пиразол-4-ола (30).
Переработка и флэш-хроматография (этилацетат/простой диэтиловый эфир 1/1) дали соединение 31 С. Выход 30% (масло). 1Н-ЯМР (представлен основной изомер, 400 МГц, CDCl 3): 8,9 (д, J=2 Гц, 1H), 8,6 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,05 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,41-7,37 (м, 1H), 5,37 (с, 2H), 3,98 (т, J=7 Гц, 2H), 3,74-3,68 (м, 2H), 1,74-1,66 (м, 2H), 1,49-1,39 (м, 2H), 0,92 (т, J=7 Гц, 3H), 0,02 (с, 9H).
Снимали защиту смеси SEM-изомеров (TBAF/THF) для получения 3-(4-бутилокси-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (32С).
Выход: 70% (аморфное вещество). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): 9,25 (д, J=2 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,23 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,35-7,31 (м, 1H), 7,30 (с, 1H), 3,77 (т, J=7 Гц, 2H), 1,84-1,77 (м, 2H), 1,57-1,47 (м, 2H), 0,98 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-бутилокси-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 33С)
Соединение 32С превращали в указанное в заголовке соединение (33С), используя методологию, описанную для превращения соединения 21А в 22А (см. схему 3).
Выход: 77% (аморфное вещество). LCMS (способ А); Rt: 1,48 мин, ([M+H]+ = 236). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,19 (ушир.с, 1H), 6,52-6,42 (ушир.с, 1H), 3,88 (т, J=7 Гц, 2H), 3,38-3,34 (м, 2H), 2,57 (т, J=7 Гц, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,41-2,36 (м, 2H), 1,79-1,71 (м, 2H), 1,53-1,43 (м, 2H), 0,97 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-бут-3-енилокси-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 32D)
Соединение 32D получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 32А (см. схему 5) с использованием 4-бромбут-1-ена в качестве алкилгалогенида и 3-пиридин-3-ил-1-(2-триметилсиланил-1-этоксиметил)-1Н-пиразол-4-ола (30).
Переработка и флэш-хроматография (простой диэтиловый эфир) дали соединение 31D. Выход 41% (масло, TLC простой диэтиловый эфир Rf 0,37), с которого в последующем снимали защиту (TBAF/THF) для получения 3-(4-бут-3-енилокси-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (32D).
Выход: 75% (аморфное вещество). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,15 (д, J=2 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,24 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,35-7,30 (м, 1H), 7,32 (с, 1H), 5,96-5,85 (м, 1H), 5,22-5,11 (м, 2H), 4,02 (т, J=7 Гц, 2H), 2,62-2,55 (м, 2H).
3-(4-бут-3-енилокси-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 33D)
Соединение 32D превращали в указанное в заголовке соединение (33D), используя методологию, описанную для превращения соединения 21А в 22А (см. схему 3).
Выход: 94% (аморфное вещество). LCMS (способ А); Rt: 1,33 мин, ([M+H]+ = 234). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,20 (ушир.с, 1H), 6,60-6,42 (ушир.с, 1H), 5,94-5,83 (м, 1H), 5,19-5,07 (м, 2H), 3,94 (т, J=7 Гц, 2H), 3,38-3,33 (м, 2H), 2,59-2,50 (м, 4H), 2,44 (с, 3H), 2,41-2,36 (м, 2H).
3-(4-гептилокси-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 33Е)
Смесь соединения 34A/B (0,75 г, 1,79 ммоль) (см. схему 6), CuI (34 мг, 0,179 ммоль), Cs 2CO3 (1,18 г, 3,58 ммоль), 1,10-фенантролина (0,07 г, 0,358 ммоль) и 1-гептанола (5 мл) нагревали при 140°С в течение 18 часов (в воздушной атмосфере).
Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат и органический слой промывали 5% раствором NaHCO3, сушили (Na 2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат/РЕ 1/1) для получения соединения 35Е (гептиловый аналог 35А, схема 6) в виде масла (0,22 г, 30%). LCMS (способ А); Rt : 2,60 мин, ([M+H]+ = 408).
К раствору безводного THF (20 мл), содержащему смесь соединения 35Е (0,22 г, 0,54 ммоль), добавляли 1,35 мл (2,5 экв.) TBAF (1,0 М в THF) в атмосфере N2. После добавления полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов и затем концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали концентрированным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат/MeOH (1/1)) для получения указанного в заголовке соединения 33Е (масло, 0,08 г, 53%). LCMS (способ А); Rt: 2,23 мин, ([M+H] + = 278).
Соединение 33Е подвергали взаимодействию с 1 экв. фумаровой кислоты в EtOH и концентрировали (аморфное вещество). 1Н-ЯМР (600 МГц, D6DMSO): 7,37 (ушир.с, 1H), 6,58 (с, 2H), 6,43 (ушир.с, 1H), 3,84 (т, J=7 Гц, 2H), 3,51 (ушир.с, 2H), 2,77 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,39-2,33 (м, 2H), 1,72-1,66 (м, 2H), 1,45-1,22 (м, 8H), 0,87 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-пент-4-енилокси-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 33F)
Смесь соединения 34A/B (0,75 г, 1,79 ммоль) (см. схему 6), CuI (34 мг, 0,179 ммоль), Cs 2CO3 (1,18 г, 3,58 ммоль), 1,10-фенантролина (0,07 г, 0,358 ммоль) и пент-4-ен-1-ола (5 мл) нагревали при 140°С в течение 18 часов (в воздушной атмосфере).
Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат и органический слой промывали 5% раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат/РЕ 1:1) для получения соединения 35F (пент-4-ениловый аналог 35А, схема 6) в виде масла (0,41 г, 60%). LCMS (способ А); Rt : 2,33 мин, ([M+H]+ = 378).
К раствору безводного THF (20 мл), содержащему смесь соединения 35F (0,22 г, 0,54 ммоль), добавляли 1,35 мл (2,5 экв.) TBAF (1,0 М в THF) в атмосфере N2. После добавления полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов и затем концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали концентрированным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат/MeOH (1/1)) для получения указанного в заголовке соединения 33F (масло, 0,08 г, 53%). LCMS (способ А); Rt: 1,83 мин, ([M+H] + = 248).
Соединение 33F подвергали взаимодействию с 1 экв. фумаровой кислоты в EtOH и концентрировали (аморфное вещество). 1Н-ЯМР (600 МГц, D6DMSO): 7,38 (ушир.с, 1H), 6,56 (с, 5 2H), 6,48-6,44 (м, 1H), 5,88-5,80 (м, 1H), 5,06-4,95 (м, 2H), 3,86 (т, J=7 Гц, 2H), 3,60 (ушир.с, 2H), 2,86 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,42-2,37 (м, 2H), 2,20-2,15 (м, 2H), 1,83-1,77 (м, 2H).
3-(4-пентилокси-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 33G, схема 6)
Смесь соединения 29A/B (1,0 г, 2,49 ммоль) (см. схему 5), CuI (0,05 г, 0,249 ммоль), Cs2CO3 (1,62 г, 4,98 ммоль), 1,10-фенантролина (0,09 г, 0,498 ммоль) и пентанола (7 мл) нагревали при 140°С в течение 18 часов (в воздушной атмосфере).
Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат и органический слой промывали 5% раствором NaHCO3, сушили (Na 2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат/РЕ 1:2) для получения соединения 31G в виде масла (0,24 г, 27%). LCMS (способ А); Rt: 2,76 мин, ([M+H]+ = 362). 1Н-ЯМР (400 МГц, смесь изомеров, CDCl 3): 9,25 и 8,90 (д, J=2 Гц, 1H), 8,61 и 8,52 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,28 и 8,06 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,43 и 7,29 (с, 1H), 7,41-7,37 и 7,35-7,31 (м, 1H), 5,39 и 5,37 (с, 2H), 4,0-3,92 (м, 2H), 3,71 и 3,60 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 1,88-1,80 и 1,76-1,69 (м, 2H), 1,52-1,25 (м, 6H), 0,97-0,90 (м, 3H).
К раствору безводного THF (25 мл), содержащему соединение 31G (0,23 г, 0,63 ммоль), добавляли 1,59 мл (2,5 экв.) TBAF (1,0 М в THF) в атмосфере N2. После добавления полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов и затем концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали концентрированным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат) для получения 3-(4-пентилокси-1Н-пиразол-3-ил)пиридина 32G (масло, 0,14 г, 95%). LCMS (способ А); Rt: 2,27 мин, ([M+H] + = 232). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,25 (д, J=2 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,23 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,36-7,29 (м, 2H), 3,96 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 1,87-1,78 (м, 2H), 1,51-1,34 (м, 6H), 0,94 (т, J=7 Гц, 3H).
Соединение превращали в указанное в заголовке соединение (33G) с использованием методологии, описанной для прекращения соединения 21А в 22А (см. схему 3).
Выход: 85% (аморфное вещество). LCMS (способ А); Rt : 1,83 мин, ([M+H]+ = 250). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,19 (ушир.с, 1H), 6,54-6,50 (ушир.с, 1H), 3,88 (т, J=7 Гц, 2H), 3,40-3,36 (м, 2H), 2,59 (т, J=7 Гц, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,43-2,37 (м, 2H), 1,81-1,75 (м, 2H), 1,46-1,34 (м, 4H), 0,93 (т, J=7 Гц, 3H).
Бутил-[3-(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]амин (соединение 42, схема 8)
К раствору концентрированной (10 мл) H2SO4, содержащему соединение 19 (0,725 г, 5 ммоль), по каплям добавляли смесь 5 мл H2 SO4 и 5 мл HNO3 при -10°С в атмосфере N2. После добавления полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Смесь выливали в лед с последующим добавлением 2 N NaOH. Добавляли этилацетат и органический слой промывали рассолом, сушили (Na2 SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат) для получения соединения 38 в виде масла (0,57 г, 60%). 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3 и D6DMSO 1/1): 8,9 (д, J=2 Гц, 1H), 8,7 (д, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,05 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,48-7,40 (м, 1H).
Соединение 38 (0,37 г, 1,9 ммоль) растворяли в МеОН (содержащем Pd(OH)2/C (0,03 г)). Гидрирование осуществляли в пределах 3 часов (1 атм) при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, промывали этилацетатом/МеОН (1/1) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат с последующим добавлением этилацетата/МеОН 1/1) дя получения соединения 39 в виде масла (0,29 г, 95%). 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3 и D6DMSO 1/1): 9,05 (д, J=2 Гц, 1H), 8,51 (д, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,09 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,37-7,32 (м, 1H).
К раствору безводного CH3CN (15 мл), содержащему смесь соединения 39 (0,21 г, 1,3 ммоль) и 0,27 мл (1,5 экв.) триэтиламина, добавляли 0,14 мл бутирилхлорида в атмосфере N2. После добавления полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и в последующем концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали концентрированным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат) для получения N-(3-пиридин-3-ил-1Н-пиразол)бутирамида 40 (масло, 0,19 г, 77%). (TLC этилацетат Rf 0,16).
Соединение 40 превращали в соединение 41 с использованием методологии, описанной для превращения соединения 21А в 22А (см. схему 3).
Выход: 65% (аморфное вещество). LCMS (способ А); Rt: 0,73 мин, ([M+H]+ = 249). 1Н-ЯМР (600 МГц, CDCl3): 8,4 (ушир.с, 1H), 7,5 (ушир.с, 1H), 6,0-5,96 (м, 1H), 3,27 (ушир.с, 2H), 2,63 (т, J=7 Гц, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,43-2,37 (м, 2H), 2,32 (т, J=7 Гц, 2H), 1,76-1,70 (м, 2H), 0,98 (т, J=7 Гц, 3H).
К раствору безводного THF (25 мл), содержащему соединение 41 (0,27 г, 1,09 ммоль), добавляли 0,04 г (1,0 экв.) LiAlH4 в атмосфере N2. После добавления полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов и дали возможность согреться до температуры окружающей среды. К реакционной смеси добавляли 0,04 мл Н2О с последующим добавлением 0,08 мл 2N NaOH и 0,04 мл Н2 О. Полученную смесь согревали в течение 10 минут (60°С), охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Добавляли этилацетат и органический слой промывали концентрированным раствором NaHCO 3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат/MeOH 1/1) для получения указанного в заголовке соединения 42 (масло, 0,21 г, 95%). LCMS (способ А); Rt: 1,05 мин, ([M+H]+ = 235). 1Н-ЯМР (600 МГц, CDCl 3): 7,1 (ушир.с, 1H), 6,17-6,14 (м, 1H), 3,4-3,37 (м, 2H), 2,99 (т, J=7 Гц, 2H), 2,64 (т, J=7 Гц, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,47-2,42 (м, 2H), 1,66-1,60 (м, 2H), 1,47-1,40 (м, 2H), 0,97 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-гекс-1-инил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 44А, схема 9)
Соединение 20В (10,49 г, 38,6 ммоль) превращали в 3-(1-фенилсульфонил-4-йод-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (36В) с использованием методологии, описанной для превращения соединения 20А в 36А (см. схему 7). Выход: 11,65 г (аморфное вещество, 74%). (TLC простой диэтиловый эфир Rf 0,4). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,05 (д, J=2 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,12 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 8,10-8,06 (м, 2H), 7,73-7,67 (м, 1H), 7,58 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 7,39-7,34 (м, 1H).
К триэтиламину (10 мл) и DMF (4 мл), содержащему соединение 36В (0,97 г, 2,36 ммоль), добавляли 3 экв. гекс-1-ина (0,81 мл). Полученную смесь перемешивали в течение еще 2 часов в атмосфере N2. Последовательно добавляли 10% моль CuI (45 мг), 5% моль PdCl2(PPH3)2 (83 мг) и 18% моль PPH3 (111 мг). После добавления полученный раствор согревали при 70°С в течение 18 часов в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир/РЕ (1/1)) для получения 3-(1-фенилсульфонил-4-гекс-1-инил-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (43А) в виде масла (0,66 г, 77%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,5-9,2 (ушир.с, 1H), 8,8-8,4 (ушир.с, 1H), 8,34 (ушир.д, J=8 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,08-8,04 (м, 2H), 7,67 (ушир.т, J=7 Гц, 1H), 7,57 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 7,41-7,32 (ушир.с, 1H), 2,42 (т, J=7 Гц, 2H), 1,62-1,53 (м, 2H), 1,49-1,39 (м, 2H), 0,93 (т, J=7 Гц, 3H).
Соединение 43А (0,66 г, 1,81 ммоль), 1,3 г КОН и 2 мл NH2NH2·H2 O объединяли в диэтиленгликоле (20 мл) и согревали кипячением с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере N2 . Смесь охлаждали, концентрировали и повторно растворяли в МеОН. Фильтрация через 25 г SCX-2 (MeOH с последующим добавлением 1 N NH3/MeOH) и последующей очисткой флэш-хроматографией (этилацетат) давала указанное в заголовке соединение 44А. Выход 0,37 г (90%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,25 (д, J=2 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,34 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,39-7,34 (м, 1H), 2,43 (т, J=7 Гц, 2H), 1,64-1,56 (м, 2H), 1,52-1,42 (м, 2H), 0,94 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-гекс-1-инил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 45А, схема 9)
Соединение 44А превращали в соединение 45А с использованием методологии, описанной для превращения соединения 21А в 22А (см. схему 3). Выход: 90% (аморфное вещество). LCMS (способ А); Rt: 1,79 мин, ([M+H]+ = 244). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): 7,57 (с, 1H), 6,78-6,66 (ушир.с, 1H), 3,42-3,38 (м, 2H), 2,59 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,44-2,37 (м, 2H), 1,62-1,43 (м, 4H), 0,94 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-гепт-1-инил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 44В)
Соединение 44В получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 44А (см. схему 9), используя гепт-1-ин и 3-(1-фенилсульфонил-4-бром-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (36А). (флэш-хроматография с простым диэтиловым эфиром) для получения 3-(1-фенилсульфонил-4-гепт-1-инил-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (43В) в виде масла (90%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3 ): 9,25 (ушир.с, 1H), 8,6 (ушир.с, 1H), 8,34 (ушир.д, J=8 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,06 (ушир.д, J=8 Гц, 2H), 7,67 (ушир.т, J=7 Гц, 1H), 7,57 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 7,36-7,30 (м, 1H), 2,42 (т, J=7 Гц, 2H), 1,63-1,55 (м, 2H), 1,44-1,28 (м, 4H), 0,89 (т, J=7 Гц, 3H). Соединение 43В превращали в соединение 44В, используя методологию, описанную для превращения соединения 43А в 44А (см. схему 9). Выход: 98% (масло). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): 9,25 (д, J=2 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,37 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,38-7,33 (м, 1H), 2,42 (т, J=7 Гц, 2H), 1,65-1,57 (м, 2H), 1,46-1,30 (м, 4H), 0,90 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-гепт-1-инил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5.6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 45В)
Соединение 44В превращали в соединение 45В с использованием методологии, описанной для превращения соединения 21А в 22А (см. схему 3). Выход: 44% (аморфное вещество). LCMS (способ А); Rt: 1,84 мин, ([M+H] + = 258). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,57 (с, 1H), 6,78-6,66 (ушир.с, 1H), 3,42-3,38 (м, 2H), 2,59 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,44-2,37 (м, 2H), 1,62-1,43 (м, 4H), 0,94 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-нон-1-инил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (соединение 44С)
Соединение 44С получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 44А (см. схему 9), используя нон-1-ин и 3-(1-фенилсульфонил-4-йод-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (36В). (флэш-хроматография с простым диэтиловым эфиром/PE 1/1) для получения 3-(1-фенилсульфонил-4-нон-1-инил-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (43С) в виде масла (80%). (TLC простой диэтиловый эфир R f 0,44).
Соединение 43С превращали в соединение 44С, используя методологию, описанную для превращения соединения 43А в 44А (см. схему 9). Выход: 78% (масло). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,25 (д, J=2 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,35 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,39-7,34 (м, 1H), 2,42 (т, J=7 Гц, 2H), 1,65-1,56 (м, 2H), 1,47-1,38 (м, 2H), 1,37-1,22 (м, 6H), 0,90 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-нон-1-инил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 45С)
Соединение 44С превращали в соединение 45С, используя методологию, описанную для превращения соединения 21А в 22А (см. схему 3). Выход: 79% (аморфное вещество). LCMS (способ А); Rt: 2,17 мин, ([M+H]+ = 286). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,57 (с, 1H), 6,74-6,69 (ушир.с, 1H), 3,40-3,36 (м, 2H), 2,58 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,43-2,36 (м, 2H), 1,63-1,55 (м, 2H), 1,48-1,39 (м, 2H), 1,36-1,23 (м, 6H), 0,89 (т, J=7 Гц, 3H).
3-[4-(5-фенилпент-1-инил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин (соединение 44D)
Соединение 44С получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 44А (см. схему 9), используя пент-4-инилбензол и 3-(1-фенилсульфонил-4-йод-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (36В). (флэш-хроматография с простым диэтиловым эфиром/PE (1/1)) для получения 3-[1-фенилсульфонил-4-(5-фенилпент-1-инил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридина (43D) в виде масла (80%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): 9,3 (д, J=2 Гц, 1H), 8,6 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,33 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,09-8,05 (м, 2H), 7,68 (ушир.т, J=8 Гц, 1H), 7,57 (ушир.т, J=8 Гц, 2H), 7,35-7,25 (м, 3H), 7,21-7,15 (м, 3H), 2,74 (т, J=7 Гц, 2H), 2,42 (т, J=7 Гц, 2H), 1,96-1,87 (м, 2H). (TLC простой диэтиловый эфир Rf 0,56).
Соединение 43D превращали в соединение 44D, используя методологию, описанную для превращения соединения 43А в 44А (см. схему 9). Выход: 86% (масло). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,25 (д, J=2 Гц, 1H), 8,6 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,35 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,40-7,17 (м, 6H), 2,77 (т, J=7 Гц, 2H), 2,44 (т, J=7 Гц, 2H), 1,99-1,89 (м, 2H).
3-[4-(5-фенилпент-1-инил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 45D)
Соединение 44D превращали в соединение 45D, используя методологию, описанную для превращения соединения 21А в 22А (см. схему 3). Выход: 95% (аморфное вещество). LCMS (способ А); Rt: 1,99 мин, ([M+H]+ = 306). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,58 (с, 1H), 7,31-7,18 (м, 5H), 6,79-6,73 (ушир.с, 1H), 3,43-3,40 (м, 2H), 2,78 (т, J=7 Гц, 2H), 2,60 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,45-2,37 (м, 7H), 1,95-1,87 (м, 2H).
3-[4-(5-циклогексилпент-1-инил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин (соединение 44Е)
Соединение 44Е получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 44А (см. схему 9), используя пент-4-инилциклогексан и 3-(1-фенилсульфонил-4-йод-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (36В). (флэш-хроматография с простым диэтиловым эфиром/PE 1/1) для получения 3-[1-фенилсульфонил-4-(5-циклогексилпент-1-инил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридина (43Е) в виде масла (90%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): 9,25 (д, J=2 Гц, 1H), 8,6 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,33 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,08-8,04 (м, 2H), 7,68 (ушир.т, J=8 Гц, 1H), 7,57 (ушир.т, J=8 Гц, 2H), 7,35-7,31 (м, 1H), 2,38 (т, J=7 Гц, 2H), 1,72-1,55 (м, 6H), 1,31-1,10 (м, 7H), 0,95-0,8 (м, 2H).
Соединение 43Е превращали в соединение 44Е, используя методологию, описанную для превращения соединения 43А в 44А (см. схему 9). Выход: 94% (масло). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,25 (д, J=2 Гц, 1H), 8,6 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,35 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,39-7,34 (м, 1H), 2,40 (т, J=7 Гц, 2H), 1,73-1,57 (м, 6H), 1,35-1,10 (м, 7H), 0,93-0,75 (м, 2H).
3-[4-(5-циклогексилпент-1-инил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 45Е)
Соединение 44Е превращали в соединение 45Е, используя методологию, описанную для превращения соединения 21А в 22А (см. схему 3). Выход: 90% (аморфное вещество). LCMS (способ A); Rf : 2,28 мин, ([M+H]+ = 312), 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,57 (с, 1H), 6,76-6,71 (ушир.с, 1H), 3,41-3,37 (м, 2H), 2,59 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,45-2,35 (м, 7H), 1,75-1,55 (м, 6H), 1,35-1,10 (м, 7H), 0,94-0,8 (м, 2H).
3-(4-гекс-1-енил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 47А, схема 9)
К толуолу (20 мл), содержащему 36А (0,67 г, 1,84 ммоль) (см. схему 7), добавляли 1,5 экв. (Е)-гексен-1-илборной кислоты (0,35 г). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере N2. Последовательно добавляли 2 экв. К3РО4 (0,78 г), 4% моль Pd(OAc)2 (16,5 мг) и 8% моль S-Phos (60,4 мг). После добавления полученный раствор согревали при 90°С в течение 18 часов в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2 SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир/PE 1/1) для получения 3-(1-фенилсульфонил-4-гекс-1-енил-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (46А) в виде масла (0,38 г, 61%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,8 (д, J=2 Гц, 1H), 8,6 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,10-8,05 (м, 2H), 7,94 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,70-7,64 (м, 1H), 7,56 (ушир.т, J=8 Гц, 2H), 7,37-7,33 (м, 1H), 6,19-6,02 (м, 1H), 2,2-2,13 (м, 2H), 1,45-1,29 (м, 4H), 0,90 (т, J=7 Гц, 3H).
Соединение 46А (0,34 г, 0,97 ммоль), 0,7 г КОН и 1 мл NH2NH2·H2O объединяли в диэтиленгликоле (10 мл) и согревали кипячением с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере N2 . Смесь охлаждали, концентрировали и повторно растворяли в МеОН. Фильтрация через 25 г SCX-2 (MeOH с последующим добавлением 1 N NH3/MeOH) и последующей очисткой флэш-хроматографией (этилацетат) давала 3-(4-гекс-1-енил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (лишенный защиты аналог 46А). Выход 0,18 г (86%). (TLC простой диэтиловый эфир Rf 0,18).
3-(4-гекс-1-енил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин превращали в указанное в заголовке соединение 47А, используя методологию, описанную для превращения соединения 21А в 22А (см. схему 3). Выход: 50% (аморфное вещество). LCMS (способ А); R t: 2,30 мин, ([M+H]+ = 246). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,59 (с, 1H), 6,22 (ушир.д, J=16 Гц, 1H), 6,03-5,98 (ушир.с, 1H), 5,98-5,88 (м, 1H), 3,26-3,21 (м, 2H), 2,63 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,43-2,36 (м, 2H), 2,19-2,11 (м, 2H), 1,46-1,29 (м, 4H), 0,91 (т, J=7 Гц, 3H).
3-{4-[2-(3-фторфенил)винил]-1Н-пиразол-3-ил}-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 47B)
К толуолу (20 мл), содержащему 36А (0,48 г, 1,32 ммоль) (см. схему 7), добавляли 1,5 экв. (Е)-2-(3-фторфенил)винилборной кислоты (0,33 г). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере N2. Последовательно добавляли 2 экв. К 3РО4 (0,56 г), 4% моль Pd(OAc)2 (8,8 мг) и 8% моль S-Phos (32 мг). После добавления полученный раствор согревали при 90°С в течение 18 часов в атмосфере N 2. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза насыщенным раствором NaHCO 3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир/PE 1/1) для получения 3-(1-фенилсульфонил-4-[2-(3-фторфенил)винил]-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (46В) в виде масла (0,39 г, 73%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,85 (д, J=2 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,13-8,08 (м, 2H), 7,95 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,72-7,67 (м, 1H), 7,58 (ушир.т, J=8 Гц, 2H), 7,41-7,37 (м, 1H), 7,33-7,27 (м, 1H), 7,16 (ушир.д, J=7 Гц, 1H), 7,12-7,07 (м, 1H), 7,0-6,94 (м, 1H), 6,92 (д, J=16 Гц, 1H), 6,82 (д, J=16 Гц, 1H).
Соединение 46В (1,06 г, 2,62 ммоль), 1,3 г КОН и 2 мл NH 2NH2·H2O объединяли в диэтиленгликоле (25 мл) и согревали кипячением с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере N2. Смесь охлаждали, концентрировали и повторно растворяли в МеОН. Фильтрация через 25 г SCX-2 (MeOH с последующим добавлением 1 N NH3/MeOH) и последующей очисткой флэш-хроматографией (этилацетат) давала 3-{4-[2-(3-фторфенил)винил]-1Н-пиразол-3-ил}пиридин (лишенный защиты аналог 46B). Выход 0,42 г (60,4%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,85 (д, J=2 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 7,95-7,90 (м, 2H), 7,45-7,41 (м, 1H), 7,32-7,27 (м, 1H), 7,20-7,16 (м, 1H), 7,14-7,09 (м, 1H), 6,99 (д, J=16 Гц, 1H), 6,96-6,86 (м, 2H).
3-{4-[2-(3-фторфенил)винил]-1Н-пиразол-3-ил}пиридин превращали в указанное в заголовке соединение 47В, используя методологию, описанную для превращения соединения 21А в 22А (см. схему 3). Выход: 67% (аморфное вещество). LCMS (способ А); R t: 1,79 мин, ([M+H]+ = 284). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,78 (с, 1H), 7,31-7,25 (м, 1H), 7,20-7,10 (м, 2H), 7,0-6,88 (м, 2H), 6,81 (д, J=16 Гц, 1H), 6,07-6,01 (м, 1H), 3,33-3,25 (м, 2H), 2,69 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,50-2,42 (м, 5H).
3-(4-окт-1-енил-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 47С)
К толуолу (20 мл), содержащему 36А (0,91 г, 2,5 ммоль) (см. схему 7), добавляли 1,5 экв. (Е)-октен-1-илборной кислоты (0,59 г). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере N2. Последовательно добавляли 2 экв. К 3РО4 (1,06 г), 4% моль Pd(OAc)2 (22,4 мг) и 8% моль S-Phos (82 мг). После добавления полученный раствор согревали при 90°С в течение 18 часов в атмосфере N 2. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза насыщенным раствором NaHCO 3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир/PE 1/1) для получения 3-(1-фенилсульфонил-4-окт-1-енил-1Н-пиразол-3-ил)пиридина (46С) в виде масла (0,31 г, 32%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,85 (д, J=2 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,08-8,05 (м, 2H), 7,93 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,69-7,64 (м, 1H), 7,59-7,52 (м, 2H), 7,37-7,33 (м, 1H), 6,19 (д, J=16 Гц, 1H), 6,10-6,03 (м, 1H), 2,19-2,12 (м, 2H), 1,45-1,37 (м, 2H), 1,36-1,23 (м, 6H), 0,90 (т, J=7 Гц, 3H).
Соединение 46С (0,35 г, 0,89 ммоль), 0,7 г КОН и 1 мл NH 2NH2·H2O объединяли в диэтиленгликоле (10 мл) и согревали кипячением с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере N2. Смесь охлаждали, концентрировали и повторно растворяли в МеОН. Фильтрация через 25 г SCX-2 (MeOH с последующим добавлением 1 N NH3/MeOH) и последующей очисткой флэш-хроматографией (этилацетат) давала 3-(4-окт-1-енил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (лишенный защиты аналог 46С). Выход 0,19 г (95%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,85 (д, J=2 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 7,91 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,41-7,36 (м, 1H), 6,27 (д, J=16 Гц, 1H), 6,07-5,98 (м, 1H), 2,19-2,12 (м, 2H), 1,46-1,38 (м, 2H), 1,37-1,23 (м, 6H), 0,89 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-окт-1-енил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин превращали в указанное в заголовке соединение 47С, используя методологию, описанную для превращения соединения 21А в 22А (см. схему 3). Выход: 95% (аморфное вещество). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3 ): 7,58 (с, 1H), 6,24 (ушир.д, J=16 Гц, 1H), 6,07-6,02 (м, 1H), 5,98-5,89 (м, 1H), 3,29-3,25 (м, 2H), 2,63 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,44-2,38 (м, 2H), 2,18-2,12 (м, 2H), 1,46-1,38 (м, 2H), 1,38-1,24 (м, 6H), 0,91 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-бутилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октан (соединение 49А, схема 10)
К раствору безводного THF (150 мл), содержащему соединение 48 (0,5 г, 1,65 ммоль, полученное в соответствии с Bioorganic & Medicinal Chemistry, 8, 2000, 449-454, по каплям добавляли 2,1 экв. n-BuLi (1,39 мл, 2,5 М в гексане) при -78°С в атмосфере N2 . После добавления полученный раствор перемешивали в течение 1,5 часов при -78°С. При этой температуре добавляли 1,1 экв. этилдисульфанилметана (0,35 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при -78°С и в последующем давали возможность согреться до температуры окружающей среды в течение ночи. Затем смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl при 0°С и концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали 2 N NaOH, сушили (Na2SO4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (MeOH) дала указанное в заголовке соединение 49А (аморфное соединение, 0,15 г, 35%). Соединение 49А подвергали взаимодействию с 1 экв. фумаровой кислоты в EtOH и концентрировали (твердое вещество), mp 162-164°С. LCMS (способ А); Rt: 1,62 мин, ([M+H]+ = 266). 1Н-ЯМР (400 МГц, D 6DMSO): 7,83 (с, 1H), 6,43 (с, 2H), 3,60-3,39 (м, 3H), 3,25-3,00 (м, 4H), 2,58 (ушир.т, J=7 Гц, 2H), 2,10-2,05 (м, 1H), 1,98-1,83 (м, 2H), 1,78-1,68 (м, 1H), 1,48-1,30 (м, 4H), 0,84 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-пентилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октан (соединение 49В, схема 10)
Соединение 48 (2,50 г; 8,25 ммоль), К2СО3 (1,82 г; 13,2 ммоль) и пентан-1-тиол (1,53 мл, 12,4 ммоль) растворяли в 30 мл DMF и раствор дегазировали в течение 45 минут аргоном. К этому раствору добавляли Pd2(dba)3 (755 мг; 0,83 ммоль) и ксантфос (953 мг; 1,65 ммоль). После добавления реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 20 часов в атмосфере N2. Смесь охлаждали, концентрировали и повторно растворяли в MeOH. Фильтрация через 25 г SCX-2 (MeOH с последующим добавлением 1 N NH3/MeOH) и последующей очисткой флэш-хроматографией (EtOH) давала указанное в заголовке соединение 49В в виде масла. Выход 395 мг (17%). Соединение 49В подвергали взаимодействию с 1 экв. фумаровой кислоты в EtOH и концентрировали (твердое вещество), mp 142-145°С. 1 Н-ЯМР (600 МГц, D6DMSO): 7,83 (с, 1H), 6,48 (с, 2H), 3,58-3,51 (м, 1H), 3,48-3,41 (м, 2H), 3,25-3,15 (м, 3H), 3,11-3,03 (м, 1H), 2,61-2,53 (м, 2H), 2,11-2,06 (м, 1H), 1,97-1,85 (м, 2H), 1,77-1,69 (м, 1H), 1,59-1,52 (м, 1H), 1,48-1,41 (м, 2H), 1,34-1,22 (м, 4H), 0,83 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-метилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октан (соединение 49С)
Соединение 48 (2,50 г; 8,25 ммоль) (см. схему 10) растворяли в 30 мл DMF и раствор дегазировали в течение 45 минут аргоном. К этому раствору добавляли NaSMe (867 мг, 12,4 ммоль), Pd2(dba)3 (755 мг; 0,83 ммоль) и ксантфос (953 мг; 1,65 ммоль). После добавления реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 20 часов в атмосфере N2. Смесь охлаждали, концентрировали и повторно растворяли в MeOH. Фильтрация через 25 г SCX-2 (MeOH с последующим добавлением 1 N NH3/MeOH) и последующей очисткой флэш-хроматографией (EtOH) давала соединение 49С (масло). Кристаллизация из простого диэтилового эфира дала указанное в заголовке соединение (твердое), т.пл. 145-147°C. Выход: 290 мг (16%). 1Н-ЯМР (600 МГц, D6DMSO): 7,70 (с, 1H), 3,21-3,12 (м, 1H), 3,10-3,01 (м, 2H), 2,92-2,85 (м, 1H), 2,81-2,73 (м, 2H), 2,68-2,61 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,81-1,78 (м, 1H), 1,68-1,55 (м, 3H), 1,25-1,18 (м, 1H).
3-(4-этилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октан (соединение 49D)
Соединение 49D получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 49В (см. схему 10) с использованием этантиола в качестве реагента. Последующая очистка флэш-хроматографией (от EtOH к EtOH/триэтиламину 99/1) дала соединение 49D.
Выход: 30% (масло). 1Н-ЯМР (600 МГц, D6DMSO): 7,69 (с, 1H), 3,16-2,99 (м, 3H), 2,92-2,84 (м, 1H), 2,80-2,71 (м, 2H), 2,67-2,60 (м, 1H), 2,56-2,51 (м, 2H), 1,78-1,75 (м, 1H), 1,66-1,54 (м, 3H), 1,25-1,18 (м, 1H), 1,08 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-пропилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октан (соединение 49Е)
Соединение 49Е получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 49В (см. схему 10) с использованием пропан-1-тиола в качестве реагента. Последующая очистка флэш-хроматографией (от EtOH к EtOH/триэтиламину 99/1) дала соединение 49Е.
Выход: 25% (аморфное вещество). 1Н-ЯМР (600 МГц, D 6DMSO): 7,72-7,64 (ушир.с, 1H), 3,16-2,99 (м, 3H), 2,93-2,84 (м, 1H), 2,80-2,71 (м, 2H), 2,67-2,60 (м, 1H), 2,54-2,48 (м, 2H + ДMSO), 1,78-1,75 (м, 1H), 1,66-1,54 (м, 3H), 1,47-1,40 (м, 2H), 1,25-1,18 (м, 1H), 0,90 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-гексилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октан (соединение 49F)
Соединение 49F получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 49В (см. схему 10) с использованием гексан-1-тиола в качестве реагента. Последующая очистка флэш-хроматографией (EtOH) дала соединение 49F.
Выход: 25% (масло). Соединение 49F подвергали взаимодействию с 1 экв. фумаровой кислоты в EtOH и концентрировали (твердое вещество), mp 130°С. 1 Н-ЯМР (600 МГц, D6DMSO): 7,81 (с, 1H), 6,46 (с, 2H), 3,55-3,49 (м, 1H), 3,45-3,39 (м, 2H), 3,22-3,13 (м, 3H), 3,08-3,02 (м, 1H), 2,60-2,52 (м, 2H), 2,09-2,05 (м, 1H), 1,95-1,83 (м, 2H), 1,75-1,68 (м, 1H), 1,57-1,51 (м, 1H), 1,46-1,40 (м,2H), 1,35-1,29 (м, 2H), 1,27-1,17 (м, 4H), 0,83 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-фенэтилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октан (соединение 49G)
Соединение 49G получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 49В (см. схему 10) с использованием 3-фенил-1-пропантиола в качестве реагента. Последующая очистка флэш-хроматографией (EtOH) дала соединение 49G.
Выход: 11% (масло). Соединение 49G подвергали взаимодействию с 1 экв. фумаровой кислоты в EtOH и концентрировали (аморфное вещество). 1Н-ЯМР (600 МГц, D6DMSO): 7,86 (с, 1H), 7,26 (т, J=8 Гц, 2H), 7,19-7,14 (м, 3H), 6,49 (с, 2H), 3,56-3,50 (м, 1H), 3,46-3,39 (м, 2H), 3,24-3,14 (м, 3H), 3,10-3,03 (м, 1H), 2,66 (т, J=7 Гц, 2H), 2,60-2,53 (м, 2H), 2,03-2,00 (ушир.с, 1H), 1,94-1,82 (м, 2H), 1,77-1,68 (м, 3H), 1,56-1,50 (м, 1H).
3-[4-(3-метилбутилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]-1-азабицикло[2.2.2]октан (соединение 49H)
Соединение 49H получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 49В (см. схему 10) с использованием 3-метил-1-бутантиола в качестве реагента. Последующая очистка флэш-хроматографией (EtOH) дала соединение 49H.
Выход: 20% (масло). Соединение 49H подвергали взаимодействию с 1 экв. фумаровой кислоты в EtOH и концентрировали (твердое вещество) mp 157-159°С. 1Н-ЯМР (600 МГц, D6DMSO): 7,83 (с, 1H), 6,47 (с, 2H), 3,56-3,50 (м, 1H), 3,46-3,40 (м, 2H), 3,24-3,15 (м, 3H), 3,09-3,03 (м, 1H), 2,58 (т, J=7 Гц, 2H), 2,09-2,06 (ушир.с, 1H), 1,96-1,84 (м, 2H), 1,76-1,68 (м, 1H), 1,67-1,59 (м, 1H), 1,58-1,52 (м, 1H), 1,38-1,30 (м, 2H), 0,83 (д, J=7 Гц, 6H).
3-[4-(4,4-дифторбут-3-енилсульфанил)-1Н-пиразол-3-ил]-1-азабицикло[2.2.2]октан (соединение 49I)
Соединение 49I получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 21А (см. схему 3), используя 3-фенилпропилдисульфанил-3-пропилбензол в качестве дисульфида, полученного в соответствии с методологией, описанной в Tetrahedron Letters, 42, 2001, 6741-6743) и 3-(4-йод-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октан (соединения 48, см. схему 10). Условия очистки были следующие: Препаративная ВЭЖХ (система CHSLCPO2), колонка: Inertsil ODS-3, 8 мкм. Элюент 10%/90% CH3CN/H2O + HCOOH, 50 мл/мин. LCMS (метод А): Rt: 1,16 мин, ([M+H]+ = 300). Выход: 4,5% (масло). 1Н-ЯМР (600 МГц, CDCl3 ): 7,63 (с, 1H), 4,24 и 4,17 (ддт, J=7 Гц, 26 Гц, 3 Гц, 1H), 3,91-3,84 (м, 1H), 3,51-3,37 (м, 3H), 3,32-3,19 (м, 2H), 3,12-3,03 (м, 1H), 2,57 (т, J=7 Гц, 2H), 2,23-2,15 (м, 3H), 2,12-2,01 (м, 1H), 2,01-1,89 (м, 2H), 1,61-1,51 (м, 1H).
3-(4-бутокси-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октан (соединение 52А, схема 10)
60% дисперсию NaH в минеральном масле (1,5 г, 38 ммоль) добавляли к раствору безводного THF (300 мл), содержащему 3-(4-йод-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октан (соединение 48, 9,6 г, 31,7 ммоль) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре до растворения твердых веществ. Реакционную смесь последовательно обрабатывали 38,4 ммоль (6,74 мл) 2-хлорметоксиэтилтриметилсилана (SEM-CI). Полученную смесь перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. Ввиду частичной кватернизации желательного продукта (50) добавляли TBAF (1 М раствор в THF, 45 мл, 45 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. К смеси добавляли этилацетат и органический слой промывали 2 N раствором NaOH с последующим промыванием рассолом, сушили (Na 2SO4), фильтровали и концентрировали для получения 3-[4-йод-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]-1-азабицикло[2.2.2]октана (50). Выход: 11,6 г, 26,7 ммоль, 84%. LCMS (способ В); R t: 3,11 мин, ([M+H]+ = 434).
Смесь соединения 50 (2,5 г, 5,77 ммоль), CuI (1,37 г, 7,19 ммоль), Cs2CO3 (3,90 г, 12 ммоль), 1,10-фенантролина (2,60 г, 14,4 ммоль) и бутанола (25 мл) нагревали при 150°С в течение 4 часов в микроволновой печи.
Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат и органический слой промывали 2 N раствором NaOH, сушили (Na2SO 4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (градиент EtOH к EtOH/триэтиламину 300/1) с последующей второй флэш-хроматографией (EtOH/этилацетат/триэтиламин 25/75/1) для получения соединения 51А в виде масла (0,33 г, 15%). LCMS (способ В); Rt: 3,27 мин, ([M+H]+ = 380).
К раствору безводного THF (5 мл), содержащему соединение 51А (0,33 г, 0,86 ммоль), добавляли 3,5 мл TBAF (1,0 М в THF) в атмосфере N2. После добавления полученный раствор перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре и в последующем концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали концентрированным раствором NaHCO 3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (градиент EtOH к EtOH/триэтиламину 97/3) с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ: ПрепВЭЖХ (система CHSLCPO2), колонка: Inertsil ODS-3, 8 мкм. Элюент 10%/90% CH3CN/H2O + HCOOH, 50 мл/мин, для получения указанного соединения 52А (масло, 0,1 г, 45%). LCMS (метод А): Rt: 1,0 мин, ([M+H] + = 250). 1Н-ЯМР (600 МГц, D6DMSO + несколько капель HCOOH): 8,63 (с, ~1H), 7,2 (с, 1H), 3,99-3,93 (м, 1H), 3,85 (т, J=7 Гц, 2H), 3,54-3,26 (м, 5H), 3,19-3,12 (м, 1H), 2,36-2,32 (м, 1H), 2,12-1,95 (м, 3H), 1,76-1,70 (м, 2H), 1,67-1,60 (м, 1H), 1,50-1,42 (м, 2H), 0,98 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-пропокси-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октан (соединение 52В)
Соединение 52В получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 52А (см. схему 10), используя пропанол и 3-[4-йод-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]-1-азабицикло[2.2.2]октан (50). Переработка и флэш-хроматография (градиент EtOH к EtOH/триэтиламину 300/1) с последующей второй флэш-хроматографией (EtOH/этилацетат/триэтиламин 25/75/1) давала соединение 51В в виде масла (14%). LCMS (способ В); Rt: 7,15 мин, ([M+H]+ = 366). В последующем снимали защиту соединения 51А (TBAF/THF) и очищали флэш-хроматографией (градиент EtOH к EtOH/триэтиламину 97/3) с последующей очисткой препаративной TLC (CH3CN/H2O) для получения указанного в заголовке соединения 52В в виде масла (51%). LCMS (способ А); Rt: 0,91 мин, ([M+H]+ = 236). 1Н-ЯМР (600 МГц, D6DMSO): 7,34 (с, 1H), 3,74 (т, J=7 Гц, 2H), 3,24-3,19 (м, 1H), 3,03-2,96 (м, 1H), 2,92-2,87 (м, 1H), 2,86-2,74 (м, 3H), 2,69-2,62 (м, 1H), 1,88-1,84 (м, 1H), 1,67-1,55 (м, 5H), 1,26-1,20 (м, 1H), 0,92 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-пентилокси-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октан (соединение 52С)
Соединение 52С получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 52А (см. схему 10), используя пентанол (25 мл) и 3-[4-йод-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]-1-азабицикло[2.2.2]октан (50), (2 г, 4,61 ммоль). Переработка и флэш-хроматография (градиент EtOH к EtOH/триэтиламину 300/1) с последующей второй флэш-хроматографией (EtOH/этилацетат/триэтиламин 25/75/1) давала соединение 51С в виде масла (0,46 г, 15%). LCMS (способ В); Rt: 3,30 мин, ([M+H]+ = 394).
К раствору защищенного SEM пиразола 51С (0,46 г, 1,2 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли HCl (4 М в диоксане, 1 мл, 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 20 часов. Последующая очистка флэш-хроматографией (градиент EtOH к EtOH/триэтиламину 97/3) с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ: ПрепВЭЖХ (система CHSLCPO2), колонка: Inertsil ODS-3, 8 мкм. Элюент 10%/90% CH3CN/H2O + HCOOH, 50 мл/мин, дала указанное в заголовке соединение 52С (масло, 60 мг, 19%). 1Н-ЯМР (600 МГц, D6 DMSO + несколько капель HCOOH): 8,65 (с, ~1H), 7,2 (с, 1H), 3,96-3,90 (м, 1H), 3,84 (т, J=7 Гц, 2H), 3,54-3,46 (м, 1H), 3,45-3,26 (м, 4H), 3,19-3,12 (м, 1H), 2,36-2,32 (м, 1H), 2,12-1,95 (м, 3H), 1,79-1,74 (м, 2H), 1,67-1,60 (м, 1H), 1,45-1,35 (м, 4H), 0,95 (т, J=7 Гц, 3H).
Экзо-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[3.2.1]]октан-6-ол (соединение 55, схема 11)
Суспензию пропаргилальдегиддиэтилацеталя (14,62 г, 114 ммоль) и t-BuOK (14,92 г, 133 ммоль) в 350 мл безводного THF перемешивали в течение 1 часа при -10°С в атмосфере N2. Затем добавляли суспензию 1-азабицикло[3.2.1]октан-6-она (53, J. Med. Chem., 36, 1993, 683-689) (11,92 г, 95 ммоль) в 100 мл THF и полученную однородную реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 часов при 0°С. Затем смесь гасили водным раствором уксусной кислоты при 0°С и концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали 2 N NaOH, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (дихлорметан/MeOH/NH 4OH 93/7/0,5) дала 6-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)-1-азабицикло[3.2.1]октан-6-ол (54) в виде масла (20,87 г, 86%). LCMS (способ А); Rt : 1,18 мин, ([M+H]+ = 254). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5,28 (с, 1H), 3,74-3,65 (м, 2H), 3,61-3,52 (м, 2H), 3,45 (д, J=13 Гц, 1H), 3,12-3,04 (м, 1H), 3,0-2,82 (м, 4H), 2,22-2,18 (м, 1H), 2,17-2,02 (м, 1H), 1,98-1,89 (м, 1H), 1,71-1,61 (м, 1H), 1,39-1,30 (м, 1H), 1,22 (т, J=7 Гц, 6H).
Соединение 54 (15,39 г, 60,7 ммоль) и 7,02 г дигидрохлорида гидразина объединяли в EtOH/H2O (3/2, 250 мл) и согревали кипячением с обратным холодильником в течение 18 часов в атмосфере N 2. Смесь охлаждали, концентрировали и повторно растворяли в МеОН. К реакционной смеси добавляли Amberlyte IRA-95 (основный) и в последующем перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали, концентрировали и повторно растворяли в МеОН. Фильтрация через 100 г SCX-2 (MeOH с последующим добавлением 1 N NH3/MeOH) давала указанное в заголовке соединение 55 (аморфное вещество). Выход 8,45 г (72%). 1Н-ЯМР (600 МГц, D6DMSO + несколько капель CF3 COOH): 7,70 (д, J=2 Гц, 1H), 6,42 (д, J=2 Гц, 1H), 4,24-4,20 (м, 1H), 3,41-3,31 (м, 4H), 3,25-3,21 (м, 1H), 2,45-2,42 (м, 1H), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,10-2,04 (м, 1H), 1,74-1,64 (м, 2H), используемые методики представляли собой DEPT, HSQC, COSY, HMBC, ROESY и NOESY (методики ЯМР спектроскопии).
Эндо-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[3.2.1]октан (соединение 58, схема 11)
Соединение 55 (7,83 г, 41 ммоль) и 9,81 мл (120 ммоль) пиридина объединяли в бензоле (150 мл). Добавляли уксусный ангидрид (11,48 мл, 120 ммоль) и реакционную смесь согревали до 40°С в течение 72 часов в атмосфере N 2. Смесь охлаждали, концентрировали и повторно растворяли в МаОН. Фильтрация через 100 г SCX-2 (MeOH с последующим добавлением 1 N NH3/MeOH) давала соединение 56 (аморфное вещество, 9,6 г ~ 100%). LCMS (способ А); Rt: 0,98 мин, ([M+H] + = 236), которое использовали без дальнейшей очистки.
Соединение 56 (1,2 г, 5,1 ммоль) нагревали (в чистом виде) при 200°С в течение 5 мин под пониженным давлением (23 мбар) и затем охлаждали до комнатной температуры. Очистка флэш-хроматографией (дихлорметан/MeOH/NH4OH 85/15/1) дала 6-(1H-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[3.2.1]окт-6-ен (57) в виде масла (0,49 г, 49%). LCMS (способ А); Rt: 1,27 мин, ([M+H]+ = 176). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): 7,56 (д, J=2 Гц, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,36 (д, J=2 Гц, 1H), 3,50-3,45 (м, 1H), 3,06-2,97 (м, 1H), 2,93 (д, J=10 Гц, 1H), 2,86-2,79 (м, 2H), 2,06-1,93 (м, 1H), 1,78-1,72 (м, 1H), 1,49-1,41 (м, 1H).
Соединение 57 (3,84 г, 21,9 ммоль), 6,9 г формиата аммония (110 ммоль) и 20% Pd(OH)2/C (340 мг) объединяли в MeOH (150 мл) и согревали кипячением с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждали, фильтровали, концентрировали и повторно растворяли в МеОН. Фильтрация через 40 г SCX-2 (MeOH с последующим добавлением 1 N NH3 /MeOH) и в последующем очистка флэш-хроматографией (MeOH/триэтиламин 90/3) давала эндо-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[3.2.1]октан (58) (аморфное вещество, 2,8 г, 73%). LCMS (способ А); R t: 0,80 мин, ([M+H]+ = 178). 1Н-ЯМР (600 МГц, D6DMSO/CDCl3 (1/1)): 7,54 (д, J=2 Гц, 1H), 6,16 (д, J=2 Гц, 1H), 3,98-3,92 (м, 1H), 3,90-3,84 (м, 1H), 3,82-3,77 (м, 1H), 3,53-3,48 (м, 1H), 3,32-3,24 (м, 3H), 2,82-2,77 (м, 1H), 2,03-1,94 (м, 1H), 1,68-1,60 (м, 1H), 1,58-1,52 (м, 1H), 1,51-1,47 (м, 1H), используемые методики представляли собой DEPT, HSQC, COSY, HMBC, ROESY и NOESY.
Эндо-6-(4-пентилсульфанил--1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[3.2.1]октан (соединение 60А, схема 11)
К раствору 58 (1,49 г, 8,41 ммоль) в безводном DMF (60 мл), при -10°С добавляли 2,68 г (10,93 ммоль) N-йодсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -10°С и 1 час при комнатной температуре. Растворитель (частично) удаляли под пониженным давлением. Добавляли МеОН и полученную реакционную смесь фильтровали через 120 г SCX-2 (MeOH с последующим добавлением 1 N NH 3/MeOH) для получения эндо-6-(4-йод-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[3.2.1]октана (59) (аморфное вещество, 1,73 г, 67%). LCMS (способ А); R t: 1,25 мин, ([M+H]+ = 304). 1Н-ЯМР (600 МГц, D6DMSO + CF3 COOH): 7,72 (с, 1H), 4,08-4,03 (м, 1H), 3,80-3,75 (м, 1H), 3,73-3,68 (м, 1H), 3,50-3,45 (м, 1H), 3,34-3,25 (м, 3H), 3,04-3,0 (м, 1H), 2,24-2,14 (м, 1H), 1,64-1,57 (м, 1H), 1,50-1,42 (м, 1H), 1,22-1,17 (м, 1H), используемые методики представляли собой DEPT, HSQC, COSY, HMBC, ROESY и NOESY.
Соединение 59 (0,50 г; 1,65 ммоль), К2СО3 (0,3 г; 2,14 ммоль) и пентан-1-тиол (0,26 мл, 2,06 ммоль) растворяли в 20 мл ксилола/DMF (9/1) и раствор дегазировали в течение 45 минут аргоном. К этому раствору добавляли Pd2(dba)3 (150 мг; 0,165 ммоль) и ксантфос (190 мг; 0,33 ммоль). После добавления реакционную смесь нагревали до 130°С и перемешивали в течение 20 часов в атмосфере N2. Смесь охлаждали, концентрировали и повторно растворяли в MeOH. Фильтрация через 75 г SCX-2 (MeOH с последующим добавлением 1 N NH3/MeOH) и последующей очисткой флэш-хроматографией (MeOH/триэтиламин (97/3)) давала указанное в заголовке соединение 60А в виде масла. Выход 150 мг (32%). Соединение 60А подвергали взаимодействию с 1 экв. фумаровой кислоты в EtOH и концентрировали (аморфное вещество).
LCMS (способ А); Rt: 1,39 мин, ([M+H]+ = 280). 1Н-ЯМР (600 МГц, D6DMSO): 7,85 (с, 1H), 6,43 (с, 2H), 3,80-3,70 (м, 2H), 3,63-3,58 (м, 1H), 3,28-3,22 (м, 1H), 3,20-3,19 (м, 3H), 2,82-2,78 (м, 1H), 2,63-2,55 (м, 2H), 2,12-2,01 (м, 1H), 1,65-1,56 (м, 1H), 1,50-1,44 (м, 2H), 1,37-1,15 (м, 6H), 0,85 (т, J=7 Гц, 3H).
Эндо-6-(4-бутилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[3.2.1]октан (соединение 60В)
Соединение 60В получали в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 60А (см. схему 11), используя бутан-1-тиол и эндо-6-(4-йод-1Н-пиразол-3-ил)-1-азабицикло[3.2.1]октан (50). Соединение 60В подвергали взаимодействию с 1 экв. фумаровой кислоты в EtOH и концентрировали. Выход: 49% (аморфное вещество). LCMS (способ А); Rt: 1,71 мин, ([M+H]+ = 266). 1Н-ЯМР (600 МГц, D6DMSO): 7,80 (с, 1H), 6,46 (с, 2H), 3,94-3,89 (м, 1H), 3,86-3,81 (м, 1H), 3,79-3,74 (м, 1H), 3,45-3,41 (м, 1H), 3,31-3,22 (м, 3H), 2,93-2,89 (м, 1H), 2,62-2,55 (м, 2H), 2,21-2,11 (м, 1H), 1,66-1,59 (м, 1H), 1,49-1,42 (м, 2H), 1,40-1,33 (м, 2H), 1,26-1,20 (м, 2H), 0,86 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-бромизоксазол-3-ил)пиридин (соединение 64, схема 12)
К раствору безводного THF (250 мл), содержащему 3-пиридиналдоксим (61) (18,87 г, 154,7 ммоль), добавляли 20,57 г (1,0 экв.) N-хлорсукцинимид. После добавления полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при 65°С. Затем температуру реакционной смеси снижали до -30°С и добавляли 1,2-бис-триметилсиланилэтин (26,4 г, 170,4 ммоль), с последующим добавлением триэтиламина (2 экв., 42 мл, капельно), при поддержании температуры <-25°C. После перемешивания в течение еще 30 минут смеси давали согреться до температуры окружающей среды, разбавляли этилацетатом, промывали три раза насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na 2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир/PE 1/1) для получения 3-(4,5-бис-триметилсиланилизоксазол-3-ил)пиридина (62) в виде масла (4,45 г, 17%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,70 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,68 (д, J=2 Гц, 1H), 7,76 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,41-7,37 (м, 1H), 0,46 (с, 9H), 0,11 (с, 9H).
К раствору безводного CCl4 (80 мл), содержащему соединение 62 (4,45 г, 15,4 ммоль), добавляли (1,1 экв., 1,04 мл) Br2. После добавления полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при 40°С. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO 3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир) давала 3-(4-бром-5-триметилсиланилизоксазол-3-ил)пиридин (63) в виде масла (4,5 г, ~100%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,08 (д, J=2 Гц, 1H), 8,73 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,14 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,46-7,41 (м, 1H), 0,40 (с, 9H).
К раствору EtOH (20 мл), содержащему соединение 63 (4,5 г, 15,4 ммоль), добавляли 5 мл 25% NH4OH. После добавления полученный раствор перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир) давала указанное в заголовке соединение (64) в виде масла (2,76 г, 82%). (TLC простой диэтиловый эфир R f 0,4). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,14 (д, J=2 Гц, 1H), 8,76 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,19 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,48-7,43 (м, 1H).
3-(4-бутилсульфанилизоксазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 66А, схема 12)
К дегазированному раствору диоксана (40 мл), содержащему соединение 64 (1,0 г, 4,44 ммоль), добавляли 1,2 экв. (0,62 мл) бутан-1-тиола и 2 экв. триэтиламина (1,52 мл). Полученную смесь перемешивали в течение еще 2 часов в атмосфере N2. Последовательно добавляли 2,5% ммоль Pd2(dba)3 (100 мг) и 5% ммоль ксантфоса (128 мг). После добавления полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при 95°С в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na 2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир) для получения 3-(4-бутилсульфанилизоксазол-3-ил)-пиридина (65А) в виде масла (0,26 г, 25%) (TLC простой диэтиловый эфир R f 0,54). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,24 (д, J=2 Гц, 1H), 8,72 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,31 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,45-7,41 (м, 1H), 2,61 (т, J=7 Гц, 2H), 1,52-1,43 (м, 2H), 1,39-1,29 (м, 2H), 0,83 (т, J=7 Гц, 3H).
1 экв. сложного диметилового эфира серной кислоты (0,14 мл, 1,5 ммоль) добавляли к раствору 65А (0,35 г, 1,5 ммоль) в ацетоне (20 мл) и смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Осажденные кристаллы фильтровали, тщательно промывали простым диэтиловым эфиром и сушили для получения соответствующего производного сложного монометилового эфира серной кислоты пиридиния. К охлажденной (-30°С) суспензии этого соединения в МеОН (25 мл) небольшими порциями добавляли боргидрид натрия (0,17 г, 4,5 ммоль). Смеси давали возможность согреться до температуры окружающей среды и выливали в насыщенный раствор NH4Cl (0°С). Растворитель (частично) удаляли под пониженным давлением. Добавляли этилацетат и органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (МеОН) для получения указанного в заголовке соединения 66А (аморфное вещество, 1,09 г, 73% (всего)). LCMS (способ А); Rt : 1,58 мин, ([M+H]+ = 253). 1Н-ЯМР (600 МГц, CDCl3): 8,23 (с, 1H), 7,06-7,04 (м, 1H), 3,40-3,38 (м, 2H), 2,68 (т, J=7 Гц, 2H), 2,59 (т, J=7 Гц, 2H), 2,48-2,42 (м, 5H), 1,57-1,51 (м, 2H), 1,44-1,37 (м, 2H), 0,90 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-гексилсульфанилизоксазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 66В)
К дегазированному раствору диоксана (30 мл), содержащему соединение 64 (0,6 г, 2,66 ммоль) (см. схему 12), добавляли 1,2 экв. (0,62 мл) гексан-1-тиола и 2 экв. триэтиламина (0,92 мл). Полученную смесь перемешивали в течение еще 2 часов в атмосфере N2. Последовательно добавляли 2,5% ммоль Pd2(dba)3 (61 мг) и 5% ммоль ксантфоса (77 мг). После добавления полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при 95°С в атмосфере N 2. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3 , сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир) для получения 3-(4-гексилсульфанилизоксазол-3-ил)пиридина (65В) в виде масла (0,25 г, 37%) 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,24 (д, J=2 Гц, 1H), 8,73 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,31 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,45-7,41 (м, 1H), 2,61 (т, J=7 Гц, 2H), 1,52-1,43 (м, 2H), 1,35-1,13 (м, 6H), 0,85 (т, J=7 Гц, 3H).
1 экв. сложного диметилового эфира серной кислоты (0,09 мл, 0,95 ммоль) добавляли к раствору 65А (0,25 г, 0,95 ммоль) в ацетоне (20 мл) и смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Осажденные кристаллы фильтровали, тщательно промывали простым диэтиловым эфиром и сушили для получения соответствующего производного сложного монометилового эфира серной кислоты пиридиния. К охлажденной (-30°С) суспензии этого соединения в МеОН (25 мл) небольшими порциями добавляли боргидрид натрия (0,144 г, 4 экв.). Смеси давали возможность согреться до температуры окружающей среды и выливали в насыщенный раствор NH4Cl (0°С). Растворитель (частично) удаляли под пониженным давлением. Добавляли этилацетат и органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (МеОН) для получения указанного в заголовке соединения 66В (аморфное вещество, 0,72 г, 65% (всего)). LCMS (способ А); Rt : 1,92 мин, ([M+H]+ = 281). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,23 (с, 1H), 7,06-7,04 (м, 1H), 3,40-3,38 (м, 2H), 2,67 (т, J=7 Гц, 2H), 2,59 (т, J=7 Гц, 2H), 2,48-2,42 (м, 5H), 1,59-1,51 (м, 2H), 1,41-1,21 (м, 6H), 0,85 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-гекс-1-енилизоксазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 68А, схема 13)
К безводному THF (30 мл), содержащему соединение 64 (0,64 г, 2,84 ммоль), добавляли 1,5 экв. (Е)-гексен-1-илборной кислоты (0,55 г). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере N2. Последовательно добавляли 2 экв. К3РО4 (1,2 г), 2% моль Pd(OAc)2 (13 мг) и 4% моль S-Phos (47 мг). После добавления полученный раствор согревали при 65°С в течение 18 часов в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир/PE 1/1) для получения 3-(4-гекс-1-енилизоксазол-3-ил)пиридина (соединения 67А) в виде масла (0,47 г, 69%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,9 (д, J=2 Гц, 1H), 8,72 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,0 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,45-7,41 (м, 1H), 6,11-5,99 (м, 2H), 2,22-2,14 (м, 2H), 1,46-1,29 (м, 4H), 0,91 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-гекс-1-енил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (67А) превращали в указанное в заголовке соединение 68А, используя методологию, описанную для превращения соединения 65А в 66А (см. схему 12). Выход: 95% (аморфное вещество). LCMS (способ А); R t: 1,68 мин, ([M+H]+ = 247). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,28 (с, 1H), 6,36-6,30 (м, 1H), 6,09-5,93 (м, 2H), 3,46-3,41 (м, 2H), 2,70 (т, J=7 Гц, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,51-2,45 (м, 2H), 2,21-2,14 (м, 2H), 1,47-1,31 (м, 4H), 0,92 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-окт-1-енилизоксазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 68В)
К безводному THF (20 мл), содержащему соединение 64 (0,49 г, 2,17 ммоль) (см. схему 13), добавляли 1,5 экв. (Е)-октен-1-илборной кислоты (0,51 г). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере N2 . Последовательно добавляли 2 экв. К3РО4 (0,92 г), 2% моль Pd(OAc)2 (10 мг) и 4% моль S-Phos (36 мг). После добавления полученный раствор согревали при 65°С в течение 18 часов в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2 SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир/PE 1/1) для получения 3-(4-окт-1-енилизоксазол-3-ил)пиридина (соединения 67В) в виде масла (0,19 г, 34%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,9 (д, J=2 Гц, 1H), 8,72 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,9 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,45-7,40 (м, 1H), 6,11-5,99 (м, 2H), 2,21-2,13 (м, 2H), 1,46-1,38 (м, 2H), 1,37-1,21 (м, 6H), 0,91 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-окт-1-енил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (67В) превращали в указанное в заголовке соединение 68В, используя методологию, описанную для превращения соединения 65А в 66А (см. схему 12). Выход: 54% (аморфное вещество). LCMS (способ А); R t: 2,0 мин, ([M+H]+ = 275). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,28 (с, 1H), 6,32-6,27 (м, 1H), 6,09-5,93 (м, 2H), 3,37-3,33 (м, 2H), 2,61 (т, J=7 Гц, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,44-2,39 (м, 2H), 2,20-2,12 (м, 2H), 1,48-1,38 (м, 2H), 1,37-1,24 (м, 6H), 0,85 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-гепт-1-инилизоксазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 70А, схема 13)
К безводному THF (20 мл), содержащему соединение 64 (1,08 г, 4,8 ммоль), добавляли 1,5 экв. гепт-1-инилтриметилсилана (1,21 г), 3 экв. KOAc (1,41 г) и 1 экв. TBAF (1,0 М в THF). Полученную смесь перемешивали в течение еще 2 часов в атмосфере N2. Последовательно добавляли 10% моль Pd(OAc)2 (108 мг) и 20% моль PPH 3 (251 мг). После добавления полученный раствор согревали при 90°С в течение 18 часов в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир/PE 1/1) для получения 3-(4-гепт-1-инилизоксазол-3-ил)пиридина (69А) в виде масла (0,34 г, 30%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,3 (д, J=2 Гц, 1H), 8,7 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,34 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,44-7,39 (м, 1H), 2,42 (т, J=7 Гц, 2H), 1,65-1,57 (м, 2H), 1,45-1,29 (м, 4H), 0,91 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(4-гепт-1-инил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин (69А) превращали в указанное в заголовке соединение 70А, используя методологию, описанную для превращения соединения 65А в 66А (см. схему 12). Выход: 50% (аморфное вещество). LCMS (способ А); R t: 1,78 мин, ([M+H]+ = 259). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,40 (с, 1H), 7,18-7,13 (м, 1H), 3,41-3,36 (м, 2H), 2,59 (т, J=7 Гц, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,45-2,38 (м, 2H), 1,64-1,55-2,12 (м, 2H), 1,46-1,30 (м, 4H), 0,91 (т, J=7 Гц, 3H).
3-[5-бром-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазол-4-ил]пиридин (соединение 73, схема 14)
К безводному THF (100 мл), содержащему 3-бромпиридин (3,29 г, 20,82 ммоль), добавляли 1,2 экв. iPrMgCl (12,49 мл, 2М в THF) и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере N2 (10°С). Затем добавляли 1,2 экв. (CH3)3SnCl, и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре (в атмосфере N2). Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl, разбавляли этилацетатом, промывали три раза насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na 2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир/PE 1/1) для получения 3-триметилстаннанилпиридина (71) (3,32 г, 66%). LCMS (способ А); Rt: 2,09 мин, ([M+H]+ = 242). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,62 (уширс, 1H), 8,52 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 7,76 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,25-7,21 (м, 1H), 0,33 (с, 9H), с сопутствующим Sn при 0,41 и 0,27.
К раствору соединения 71 (0,82 г, 3,4 ммоль) в безводном толуоле (50 мл) добавляли 0,9 экв. (1,10 г) 4,5-дибром-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол (соединение 72, LCMS (способ А); Rt: 3,60 мин, ([M+H] + = 357)), и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере N2 (комнатная температура). К этой реакционной смеси добавляли 10% моль PdCl2(PPH 3)2 (240 мг). После добавления температуру повышали до 100°С и полученный раствор перемешивали в течение 18 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали три раза насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир с последующим этилацетатом) для получения 3-[5-бром-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазол-4-ил]пиридина (73) в виде масла (385 мг, 36%). LCMS (способ А); Rt : 3,40 мин, ([M+H]+ = 355). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3 и HMBC): 8,79 (д, J=2 Гц, 1H), 8,66 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 7,91 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,44-7,40 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,56-3,50 (м, 2H), 0,94-0,87 (м, 2H), 0,0 (с, 9H).
3-(5-пентилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 76А, схема 14)
К дегазированному раствору ксилола (100 мл), содержащему соединение 73 (1,82 г, 5,16 ммоль), добавляли 1,25 экв. (0,80 мл) пентан-1-тиола и 1,25 экв. К2СО3 (0,8 г). Полученную смесь перемешивали в течение еще 2 часов в атмосфере N2. Последовательно добавляли 10% моль Pd2(dba)3 (470 мг) и 20% моль ксантфоса (600 мг). После добавления полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при 130°С в атмосфере N 2. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3 , сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир с последующим этилацетатом) для получения 3-[5-пентилсульфанил-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазол-4-ил]пиридина (74А) в виде масла (530 мг, 30%) и исходного материала (73, 380 мг, 21%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,38 (д, J=2 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,42 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,35-7,30 (м, 1H), 5,43 (с, 2H), 3,59-3,54 (м, 2H), 2,66 (т, J=7 Гц, 2H), 1,47-1,38 (м, 2H), 1,28-1,10 (м, 4H), 0,96-0,89 (м, 2H), 0,80 (т, J=7 Гц, 3H), 0,0 (с, 9H).
3-[5-пентилсульфанил-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазол-4-ил]пиридина (74А) превращали в 3-[5-пентилсульфанил-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазол-4-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (75А), используя методологию, описанную для превращения соединения 21А в 22А (см. схему 3). Выход: 75% (аморфное вещество). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,68 (с, 1H), 6,75-6,71 (м, 1H), 5,37 (с, 2H), 3,54-3,46 (м, 4H), 2,67 (т, J=7 Гц, 2H), 2,57 (т, J=6 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,44-2,38 (м, 2H), 1,55-1,46 (м, 2H), 1,37-1,24 (м, 4H), 0,94-0,85 (м, 5H), 0,0 (с, 9H).
К раствору безводного THF (20 мл), содержащему соединение 75А (0,42 г, 1,06 ммоль), добавляли 3,18 мл (3 экв.) TBAF (1,0 М в THF) в атмосфере N 2. После добавления полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов и затем концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали концентрированным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (МеОН) с последующей дальнейшей очисткой на (25 г) SCX-2 (MeOH с последующим воздействием 1 N NH3 /MeOH) для получения указанного в заголовке соединения 76А (масло, 0,2 г, 73%). LCMS (способ А); Rt: 1,0 мин, ([M+H] + = 266). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,54 (с, 1H), 6,36-6,31 (м, 1H), 3,49-3,46 (м, 2H), 2,75 (т, J=7 Гц, 2H), 2,64 (т, J=6 Гц, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,43-2,38 (м, 2H), 1,55-1,49 (м, 2H), 1,35-1,23 (м, 4H), 0,85 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(5-гексилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридин (соединение 76В, схема 14).
К дегазированному раствору ксилола (30 мл), содержащему соединение 73 (0,6 г, 1,70 ммоль) добавляли 1,25 экв. (0,30 мл) гексан-1-тиола и 1,25 экв. К2СО3 (0,29 г). Полученную смесь перемешивали в течение еще 2 часов в атмосфере N2. Последовательно добавляли 10% моль Pd2(dba)3 (160 мг) и 20% моль ксантфоса (200 мг). После добавления полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при 130°С в атмосфере N 2. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3 , сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (простой диэтиловый эфир) для получения 3-[5-гексилсульфанил-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазол-4-ил]пиридина (74В) в виде масла (120 мг, 18%) и исходного материала (73, 380 мг). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,38 (д, J=2 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,42 (дт, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,35-7,30 (м, 1H), 5,43 (с, 2H), 3,59-3,54 (м, 2H), 2,66 (т, J=7 Гц, 2H), 1,46-1,37 (м, 2H), 1,28-1,06 (м, 8H), 0,96-0,89 (м, 2H), 0,80 (т, J=7 Гц, 3H), 0,0 (с, 9H).
К раствору безводного THF (30 мл), содержащему соединение 74В (0,29 г, 0,74 ммоль), добавляли 2,2 мл (3 экв.) TBAF (1,0 М в THF) в атмосфере N2. После добавления полученный раствор кипятили с обратных холодильником в течение 18 часов и затем концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали концентрированным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат) для получения 3-(5-гексилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)пиридина (77) в вид масла (0,14 г, 71%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl 3): 9,25 (ушир.с, 1H), 8,53 (дд, J=5 Гц, 2 Гц, 1H), 8,42-8,35 (м, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,38-7,34 (м, 1H), 2,79-2,69 (м, 2H), 1,53-1,44 (м, 2H), 1,33-1,09 (м, 6H), 0,80 (т, J=7 Гц, 3H).
3-(5-гексилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)пиридин (77) превращали в указанное в заголовке соединение, используя методологию, описанную для превращения соединения 21А в 22А (см. схему 3) (однако кватернизацию проводили при комнатной температуре с небольшим избытком CH3I). Выход: 70% (масло). LCMS (способ А); Rt: 1,21 мин, ([M+H]+ = 280). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,53 (с, 1H), 6,40-6,29 (м, 1H), 3,45-3,41 (м, 2H), 2,79-2,72 (м, 2H), 2,59 (т, J=6 Гц, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,41-2,37 (м, 2H), 1,55-1,49 (м, 2H), 1,38-1,31 (м, 2H), 1,30-1,19 (м, 4H), 0,85 (т, J=7 Гц, 3H).
5. Фармакологические тесты
(I) Аналитический метод скрининга лигандов мускариновых рецепторов (In vitro; функциональный анализ)
Тестируемое вещество
Соединения растворяли в DMSO (10 мМ) и разбавляли в аналитическом буфере до тестируемой концентрации. Первичное тестирование проводили при 1 мкМ для выявления активных соединений антагонистического типа действия (PI, процент ингибирования относительно эталонного агониста и пустой пробы >30%), а также активных соединений агонистического типа действия (PS, процент стимуляции относительно эталонного агониста и пустой пробы >30%), тестирование продолжали при более низких концентрациях в 10-кратных разведениях: 0,1 мкМ, 0,01 мкМ и т.д.
Аналитические параметры: Мишень, Вид, Ткань | |||
Анализ | Мишень | Вид | Ткань |
Мускарин М1 | GPCR-A-MA-ACH M1 | Человек | Клетки яичников китайского хомячка |
Мускарин М1 | GPCR-A-MA-ACH M1 | Кролик | Семявыносящий проток (при стимуляции полем) |
Мускарин М2 | GPCR-A-MA-ACH M2 | Морская свинка | Левое предсердие (при электрической стимуляции) |
Мускарин М3 | GPCR-A-MA-ACH M3 | Морская свинка | Подвздошная кишка |
Мускарин М4 | GPCR-A-MA-ACH M4 | Человек | Клетки яичников китайского хомячка |
Аналитические параметры: Лиганд (Kd (коээфициент диссоциации), Концентрация), Неспецифическое связывание (Концентрация соединения) | |||||
Анализ | Эталонный агонист | Лиганд TC 50 (нМ) | Концентрация L лиганда (нМ) | Эталонный антагонист | Реакция |
Мускарин М1 | Ацетилхолин | 0,8 | 100 (агонистический тип) 3 (антигонистический тип) | пирензепин | Ca2+-FLIPR Флуориметрия |
Мускарин М1 | McN-A-343 | 250 | 3000 (агонистический тип) 1000 (антигонистический тип) | пирензепин | Ингибирование сокращения в виде подергивания |
Мускарин М2 | Карбахол | 150 | 3000 (агонистический тип) 1000 (антигонистический тип) | метоктрамин | Отрицательный инотропный эффект |
Мускарин М3 | Карбахол | 125 | 3000 (агонистический тип) 1000 (антигонистический тип) | 4-DAMP | Сокращение |
Мускарин М4 | Оксотреморин | 40 | 10000 (агонистический тип) 10000 (антигонистический тип) | пирензепин | Люминесценция Са2+-экворина |
Аналитические параметры: Метод, Библиография | ||
Анализ | Метод (см. ниже) | Библиография (см. ниже) |
Мускарин М1 | анализ на основе клеток | Sur et al. (2003) |
Мускарин М1 | изолированный орган | Eltze (1988) |
Мускарин М2 | изолированный орган | Eglen et al. (1988) |
Мускарин М3 | изолированный орган | Clague et al. (1985) |
Мускарин М4 | анализ на основе клеток | Stables et al. (1997) |
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕДУРЫ И РАСЧЕТЫ
Аналитические процедуры
Анализы на изолированных органах, агонистический тип действия
На ткани воздействовали максимальной концентрацией соответствующего эталонного агониста для подтверждения реакционноспособности и для получения контрольной реакции. После тщательных промываний и восстановления исходного состояния на ткани воздействовали тестируемыми соединениями или тем же агонистом. При анализах М1 и М2 рецепторов соединения оставляли в контакте с тканями до тех пор, пока не была получена устойчивая реакция, или максимум на 15 мин. Когда тестировали несколько концентраций, их добавляли кумулятивно. При анализе М3 рецепторов соединения оставляли в контакте с тканями в течение времени, достаточного для получения пиковой реакции, или максимум на 10 мин, затем вымывали. Когда тестировали несколько концентраций, их добавляли последовательно через 40-минутные интервалы. Когда была получена реакция, подобная агонистической, соответствующий эталонный антагонист тестировали против самой высокой концентрации соединений для подтверждения участия изучаемых рецепторов в этой реакции.
Анализы на изолированных органах, антагонистический тип действия:
На ткани воздействовали субмаксимальной концентрацией соответствующего эталонного агониста для получения контрольного ответа. При анализах М1 и М2 рецепторов тестируемые соединения или эталонные соединения добавляли после стабилизации вызванного агонистом ответа, затем оставляли в контакте с тканями до тех пор, пока не был получен устойчивый эффект, или максимум в течение 15 мин. При тестировании нескольких концентраций их добавляли кумулятивно. При анализе М3 рецепторов тестируемые соединения или эталонный антагонист добавляли за 30 мин до повторного воздействия агониста, который добавляли через 40-минутные интервалы. Ингибирование индуцированного агонистами ответа, вызванного соединениями, если оно происходило, указывало на антагонистическую активность в отношении изучаемых рецепторов. Каждое соединение исследовали в трех анализах для выявления агонистической и антагонистической активности в одной или нескольких концентрациях в трех отдельных тканях. В каждом анализе эталонный агонист и антагонист тестировали в нескольких концентрациях в трех отдельных тканях для получения кривых зависимости концентрация - ответ.
КЛЕТОЧНЫЕ АНАЛИЗЫ
Клетки инкубировали с соединением и измеряли указанный ответ.
Ответ и расчет результатов
Анализы на изолированных органах :
Измеряемыми параметрами были максимальное изменение амплитуды сокращений, вызванных электрической стимуляцией (анализы М1 и М2 рецепторов) или напряжения (анализ М3 рецепторов) вследствие вызванного каждым соединением сокращения. Результаты выражены в виде процентной доли контрольной реакции, вызванной агонистом. Величины ЕС50 эталонных агонистов (концентрация, вызывающая реакцию, составляющую половину максимальной) и величины IC50 эталонных антагонистов (концентрация, вызывающая половину максимального ингибирования реакции, вызванной агонистом) рассчитывали анализом линейной регрессии их кривых зависимости реакции от концентрации.
КЛЕТОЧНЫЕ АНАЛИЗЫ
Результаты выражены в виде процента величин эталонного агониста и пустых проб в присутствии тестируемого соединения, процента стимуляции для агонистического типа действия; для антагонистического типа действия (тестируемое соединение в присутствии эталонного агониста) - в виде процента ингибирования. Величины ЕС50 (концентрацию, вызывающую половину максимальной стимуляции контрольных величин), величины IC50 (концентрацию, вызывающую половину максимального ингибирования контрольных величин) определяли анализом нелинейной регрессии кривых зависимости реакции от концентрации с использованием подгонки кривой уравнения Hill.
Библиография
(II) Аналитический метод скрининга лигандов мускариновых рецепторов
(In vitro; анализ связывания с рецепторами)
Тестируемое вещество
Соединения растворяли в DMSO (10 мМ) и разбавляли в аналитическом буфере до тестируемой концентрации. Первичное тестирование проводили при 10 мкМ; для активных соединений (PI, процент ингибирования относительно общего и неспецифического связывания >40%) тестирование продолжали при более низких концентрациях в 10-кратных разведениях: 1 мкМ, 0,1 мкМ и т.д.
Аналитические параметры: Мишень, Вид, Ткань | |||
Анализ | Мишень | Вид | Ткань |
Мускарин М неселективный | GPCR-A-MA-ACH M | Крыса | Кора головного мозга |
Мускарин М1 | GPCR-A-MA-ACH M1 | Человек | Клетки СНО (яичников китайского хомячка) |
Мускарин М2 | GPCR-A-MA-ACH M2 | Человек | Клетки СНО (яичников китайского хомячка) |
Мускарин М3 | GPCR-A-MA-ACH M3 | Человек | Клетки СНО (яичников китайского хомячка) |
Мускарин М4 | GPCR-A-MA-ACH M4 | Человек | Клетки СНО (яичников китайского хомячка) |
Аналитические параметры: Лиганд (Kd, Концентрация), Неспецифическое связывание (Концентрация соединения) | |||||
Анализ | Лиганд | Kd лиганда (нМ) | Концентрация L лиганда (нМ) | Не специфически связывающееся соединение | Концентрация неспецифического связывания (мкМ) |
Мускарин М неселективный | 3H-QNB | 0,01 | 0,05 | Атропин | 1 мкМ |
Мускарин М1 | 3Н-пирензепин | 13 | 2 | Атропин | 1 мкМ |
Мускарин М2 | 3H-AFDX384 | 4,3 | 2 | Атропин | 1 мкМ |
Мускарин М3 | 3H-4DAMP | 0,5 | 0,2 | Атропин | 1 мкМ |
Мускарин М4 | 3Н-оксотреморин | 4,5 | 6 | Атропин | 1 мкМ |
Мускарин М4 | 3H-4DAMP | 0,332 | 0,2 | Атропин | 1 мкМ |
Аналитические параметры: Метод, Библиография | ||
Анализ | Условия инкубации период/температура | Библиография (см. ниже) |
Мускарин М неселективный | 120 мин/22°С | Richards (1990) |
Мускарин М1 | 60 мин/22°С | Dörje et al. (1991) |
Мускарин М2 | 60 мин/22°С | Dörje et al. (1991) |
Мускарин М3 | 60 мин/22°С | Peralta et al. (1987) |
Мускарин М4 | 30 мин/25°С | Dörje et al. (1991) |
Мускарин М4 | 60 мин/22°С | Dörje et al. (1991) |
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕДУРЫ И РАСЧЕТЫ
Аналитические процедуры
После инкубации соединения с препаратом рецепторов (из «Ткани») и лигандом в указанное время и при указанной температуре быстро фильтровали в вакууме через стекловолоконные фильтры; фильтры тщательно промывали ледяным буфером с использованием сборщика клеток. Связанную радиоактивность измеряли сцинтилляционным подсчетом с использованием жидкой сцинтилляционной смеси.
Ответ и расчет результатов
Результаты выражались в виде процентной доли общего связывания лиганда и процентной доли неспецифического связывания на концентрацию тестируемого соединения (в двух повторениях); по кривым концентрации - смещения величины IC50 определяли анализом нелинейной регрессии с использованием подгонки кривой уравнения Hill. Константы ингибирования (Ki) рассчитывали по уравнению Cheng-Prushoff Ki=IC50/(1+L/Kd), где L представляет собой концентрацию радиолиганда в анализе, и Kd - сродство радиолиганда к рецептору. Результаты выражались в виде средних величин pKi ± SD (стандартное отклонение), по меньшей мере, 2 отдельных экспериментов; т.е. выпадающие величины (за пределы ± 1 std (стандартное отклонение) средней величины) и несоответствия исключались. Делалось заключение, что соединения с отсутствием сродства в концентрациях 10 мкМ и выше являются «неактивными» и обозначаются pKi <5,0 .
Библиография
Определение метаболической устойчивости (in vitro)
Использовали способ в соответствии с процедурами, описанными DI, L. et al., Journal of Biomolecular Screening, Vol. 8, No. 4, 453-462 (2003).
6. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ (см. табл.1-3)
Таблица 3 | |
Устойчивость в гомогенате человеческой печени/выбранных соединений | |
Соединение | t ½ (минуты) |
22В | 52 |
22G | 50 |
22J | 129 |
22L | 56 |
22O | 245 |
33F | 230 |
33G | 56 |
Ксаномелин (эталон) | 17 |
Класс C07D401/04 связанные непосредственно
Класс C07D413/04 связанные непосредственно
Класс C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D405/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D453/02 содержащие хинуклидиновые циклические системы, не конденсированные с другими кольцами
Класс C07D451/02 содержащие не конденсированные с другими кольцами циклические системы 8-азабицикло-[321]-октана или 3-окса-9-азатрицикло- [33102,4]-нонана, например тропан; их циклические ацетали
Класс A61K31/4439 содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол
Класс A61K31/4427 содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы
Класс A61K31/439 кольцо, являющееся частью мостиковой кольцевой системы, например хинуклидин
Класс A61K31/46 8-азабицикло [321] октан; его производные, например атропин, кокаин
Класс A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия