улучшенный кристаллический материал

Формула изобретения

1. 3-[[3,5-дибром-4-[4-гидрокси-3-(1-метилэтил)фенокси]фенил]амино]-3-оксопропановая кислота в кристаллической форме, которая характеризуется порошковой рентгенодифрактограммой, имеющей основные пики при 2 =16,1±0,2, 20,1±0,2, 20,7±0,2 и 24,2±0,2.

2. Соединение по п.1, характеризующееся рентгенодифрактограммой, дополнительно имеющей существенные пики при 2 =8,9±0,2, 23,0±0,2, 25,9±0,2, 29,1±0,2, 29,4±0,2 и 30,3±0,2.

3. Соединение по п.2, характеризующееся рентгенодифрактограммой, содержащей, в основном нижеследующие основные пики:

2-Тэта	I%
8,94	41,7
10,01	10,1
11,00	11,8
16,12	100,0
16,82	11,7
18,54	16,2
20,12	75,4
20,66	73,9
22,59	21,2
23,00	44,6
24,21	69,1
25,93	28,2
29,14	44,5
29,37	23,0
30,33	25,0

4. Соединение по любому из пп.1-3, характеризующееся термограммой, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, которая демонстрирует единственную экзотерму с максимумом при 174±6°С.

5. 3-[[3,5-дибром-4-[4-гидрокси-3-(1-метилэтил)фенокси]фенил]амино]-3-оксопропановая кислота в кристаллической форме, которая характеризуется порошковой рентгенодифрактограммой, имеющей основные пики при 2 =9,0±0,2, 14,7±0,2, 19,6±0,2, 21,6±0,2 и 24,3±0,2.

6. Соединение по п.5, характеризующееся типом рентгенодифрактограммы, дополнительно имеющей существенные пики при 2 =16,1±0,2, 18,6±0,2, 23,1+0,2, 23,5±0,2, 24,7±0,2 и 29,4±0,2.

7. Соединение по п.6, характеризующееся рентгенодифрактограммой, имеющей основные нижеперечисленные пики:

2-Тэта	I%
8,65	8,0
9,00	100,0
14,11	13,6
14,72	31,3
16,12	14,9
17,56	8,0
18,59	15,0
19,09	10,9
19,56	23,1
21,61	54,1
23,14	14,5
23,51	18,6
23,86	25,1
24,29	31,7
24,66	17,9
27,11	8,9
28,28	7,5
29,40	18,5
30,29	12,3

8. Соединение по любому из пп.5-7, которое имеет термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии, которая демонстрирует единственную экзотерму с максимумом при 173±6°С.

9. Способ получения соединения по любому из пп.1-4, включающий приготовление раствора 3-[[3,5-дибром-4-[4-гидрокси-3-(1-метилэтил)фенокси]фенил]амино]-3-оксопропановой кислоты в подходящем растворителе, представляющем собой смесь этанола и воды, и затравку кристаллами соединения по любому из пп.1-4 или 5-8 при температуре менее чем приблизительно 50°С для получение требуемой кристаллической формы.

10. Способ получения соединения по любому из пп.5-8, включающий приготовление раствора 3-[[3,5-дибром-4-[4-гидрокси-3-(1-метилэтил)фенокси]фенил]амино]-3-оксопропановой кислоты в подходящем растворителе, представляющем собой этанол или 2-пропанол, и перекристаллизацию путем добавления воды для получения требуемой кристаллической формы.

11. Способ получения соединения по любому из пп.5-8, включающий приготовление раствора 3-[[3,5-дибром-4-[4-гидрокси-3-(1-метилэтил)фенокси]фенил]амино]-3-оксопропановой кислоты в подходящем растворителе, представляющем собой нитроэтан, при повышенной температуре и перекристаллизацию охлаждением для получения требуемой кристаллической формы.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами агониста тиреоидного бета-рецептора, включающая соединение по любому из пп.1-4 или 5-8, и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Соединение по п.1 или 5 или композиция по п.12, предназначенные для лечения состояний, связанных с тиреоидной дисфункцией.

14. Соединение или композиция по п.13, предназначенные для лечения ожирения, гиперхолестеринемии, атеросклероза, депрессии, остеопороза, гипотиреоидизма или субклинического гипотиреоидизма, нетоксического зоба, папиллярного или фолликулярного рака щитовидной железы, глаукомы, сердечно-сосудистых заболеваний, застойной сердечной недостаточности и заболеваний кожи.

15. Применение соединения по любому из пп.1-4 или 5-8 для получения лекарственного средства для лечения состояний, связанных с тиреоидной дисфункцией.

16. Применение по п.15, в котором состояние представляет собой ожирение, гиперхолестеринемию, атеросклероз, депрессию, остеопороз, гипотиреоидизм или субклинический гипотиреоидизм, нетоксический зоб, папиллярный или фолликулярный рак щитовидной железы, глаукому, сердечно-сосудистые заболевания, застойную сердечную недостаточность или кожные нарушения.

17. Способ селективного агонистического воздействия на тиреоидный бета-рецептор у млекопитающих, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или 5-8 или композиции по п.12 млекопитающему.

18. Способ лечения млекопитающего, страдающего состоянием, связанным с тиреоидной дисфункцией, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или 5-8 или композиции по п.12.

19. Способ по п.18, в котором состояния представляют собой ожирение, гиперхолестеринемию, атеросклероз, депрессию, остеопороз, гипотиреоидизм или субклинический гипотиреоидизм, нетоксический зоб, папиллярный или фолликулярный рак щитовидной железы, глаукому, сердечно-сосудистые заболевания, застойную сердечную недостаточность или кожные нарушения.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к улучшенному кристаллическому материалу и его применению для лечения состояний, связанных с дисфункцией щитовидной железы.

WO 01/60784 раскрывает новые соединения, которые являются агонистами тиреоидного бета-рецептора. Пример 1 описывает синтез 3-[[3,5-дибром-4-[4-гидрокси-3-(1-метилэтил)фенокси]фенил]-амино]-3-оксопропановой кислоты. Это соединение далее в данном документе упоминается как Соединение I и имеет формулу

Синтез Соединения I достаточно сложен, в US 2003/0157671 описан улучшенный способ синтеза. Этот способ, а также способ по Примеру 1 WO 01/60784, обеспечивает получение специфической кристаллической формы, обозначенной в данном документе как кристаллическая форма N-1. К сожалению, доказано, что кристаллическая форма N-1 нестабильна.

В настоящее время обнаружено, что Соединение I может быть синтезировано в двух новых кристаллических формах, которые имеют улучшенные свойства по сравнению с тем же соединением в других формах.

Соответственно, первый аспект данного изобретения представляет собой 3-[[3,5-дибром-4-[4-гидрокси-3-(1-метилэтил)-фенокси]фенил]амино]-3-оксопропановую кислоту (Соединение I) в кристаллической форме, которая характеризуется порошковой рентгенодифрактограммой (XRD), имеющей основные пики при 2 = 16,1 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,7 ± 0,2 и 24,2 ± 0,2. Этот первый из новых кристаллических материалов по данному изобретению будет далее обозначаться в данном описании как Форма N-6. Другие существенные, но менее выраженные пики в XRD могут быть обнаружены при 2 = 8,9 ± 0,2, 23,0 ± 0,2, 25,9 ± 0,2, 29,1 ± 0,2, 29,4 ± 0,2 и 30,3 ± 0,2. Типичный набор пиков на рентгеновской дифрактограмме представлен на Фиг. 1. В Таблице 1 указаны пики, имеющие интенсивность более чем 10% (нормализованные к наиболее интенсивному пику).

Таблица 1 XRD Формы N-6
2-Тэта	I%
8,94	41,7
10,01	10,1
11,00	11,8
16,12	100,0
16,82	11,7
18,54	16,2
20,12	75,4
20,66	73,9
22,59	21,2
23,00	44,6
24,21	69,1

25,93	28,2
29,14	44,5
29,37	23,0
30,33	25,0

Дополнительный способ характеристики нового кристаллического материала Формы N-6 по данному изобретению представляет собой термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Обычно материал имеет DSC-термограмму, которая демонстрирует единственную экзотерму, имеющую максимум при 174 ± 6°С (и экстраполированное начало при 170 ± 6°С). Полное плавление наблюдается при 182 ± 6°С, а теплота плавления составляет около 88 Дж/г. Типичная DSC-термограмма показана на Фиг. 2.

Кроме того, новый кристаллический материал Формы N-6 по данному изобретению может быть охарактеризован с помощью инфракрасного спектра с Фурье-преобразованием. Типичный FTIR-спектр показан на Фиг. 3.

Естественно, конкретные детали каких-либо типов XRD, DSC или FTIR зависят от множества факторов, например от используемого прибора и степени чистоты материала. В частности, DSC могут зависеть от прибора. Численные данные, представленные в настоящем описании, относятся к полученным с использованием системы MDSC-2920 (фирма TA instruments).

Предпочтительно, Форма N-6, полученная согласно данному изобретению, имеет уровень чистоты, в котором, по меньшей мере, 90%, особенно, по меньшей мере, 95%, наиболее предпочтительно, практически полностью Соединение I представлено Формой N-6.

Соединение I само по себе может быть синтезировано, как описано либо в WO 01/60784, либо в US 2003/0157671. Полученное Соединение I, имеющее отличную от Формы N-6 физическую структуру, может затем быть преобразовано в Форму N-6 способом, который включает в себя приготовление раствора Соединения I в подходящем растворителе и затравку кристаллами либо Формы N-5 (см. ниже), либо Формы N-6, в таких условиях, как получают Форму N-6. В качестве альтернативы раствор Соединения I может быть приготовлен in situ, и этот раствор используют непосредственно для получения кристаллов Формы N-6. Соединение I характеризуется тем, что термодинамическое равновесие между Формами N-5 и N-6 хорошо балансируется. Таким образом, при температуре ниже чем около 50°С кристаллы либо Формы N-5, либо Формы N-6 могут быть использованы для затравки [кристаллизации] раствора Соединения I для приготовления кристаллов N-6. Подходящие растворители в данном контексте включают в себя, например, воду, спирты, например метанол, этанол, изопропанол или гексанол, кетоны, например ацетон, диметилсульфоксид (DMSO), эфиры, например этилацетат, кислоты, например уксусные кислоты, нитрилы, например ацетонитрил, амиды, например диметилформамид (DMF), нитрометан или нитроэтан, или углеводороды, например толуол или гексан; или их смеси. Форма N-5 может быть приготовлена, как описано ниже.

Когда кристаллы Формы N-6 уже получены, один из предпочтительных способов дальнейшего приготовления Формы N-6 включает в себя приготовление раствора Соединения I в спирте или смеси спиртов, например смеси этанол/изопропанол; добавление воды; если требуется, фильтрование полученного раствора; и затравку полученного раствора кристаллами Формы N-6 для получения новых кристаллов Формы N-6.

Хотя Форма N-5 в целом очень стабильна, при определенных условиях она может быть преобразована в Форму N-6. Соответственно, способ дальнейшего приготовления Формы N-6 включает в себя суспендирование Формы N-5 в смеси спирт/вода в течение достаточного периода времени, чтобы позволить преобразование ее в Форму N-6. Обычно для этого требуется продолжительный период времени от 6 до 10 дней.

Было обнаружено, что Форма N-6 имеет множество предпочтительных свойств. В частности, она в высокой степени стабильна, будучи стабильной, по меньшей мере, до температуры 170°С, и негигроскопична до относительной влажности 95%.

Второй аспект данного изобретения представляет 3-[[3,5-дибром-4-[4-гидрокси-3-(1-метилэтил)фенокси]фенил]амино]-3-оксопропановую кислоту (Соединение I) в кристаллической форме, которая характеризуется порошковой рентгенодифрактограммой (XRD), имеющей основные пики при 2 = 9,0 ± 0,2, 14,7 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 21,6 ± 0.2 и 24,3 ± 0,2. Этот второй новый кристаллический материал по данному изобретению будет упоминаться в данном документе как Форма N-5. Другие существенные, но менее выраженные пики могут быть обнаружены при 2 = 14,1 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,5 ± 0,2, 24,7 ± 0,2 и 29,4 ± 0,2. Типичный набор пиков на рентгенодифрактограмме показан на Фиг.4. В Таблице 2 приведены пики, имеющие интенсивность большую чем 8% (нормализованную по пику наибольшей интенсивности).

Таблица 2 XRD Формы N-5
2-Тэта	I%
8,65	8,0
9,00	100,0
14,11	13,6
14,72	31,3
16,12	14,9
17,56	8,0
18,59	15,0
19,09	10,9
19,56	23,1
21,61	54,1
23,14	14,5
23,51	18,6
23,86	25,1
24,29	31,7
24,66	17,9
27,11	8,9
29,40	18,5
30,29	12,3

Дополнительный способ характеристики нового кристаллического материала Формы N-5 по данному изобретению представляет собой термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Обычно материал имеет DSC-термограмму, которая демонстрирует эндотерму, имеющую максимум при 173 ± 6°С (и экстраполированное начало при 176°С). Теплота плавления составляет около 81 Дж/г. Типичная DSC-термограмма показана на Фиг. 5.

Естественно, конкретные детали какого-либо типа XRD или DSC зависят от множества факторов, например от применяемого прибора и степени чистоты материала.

Предпочтительно Форма N-5 по данному изобретению представлена с уровнем чистоты, при котором, по меньшей мере, 90%, особенно, по меньшей мере, 95%, а наиболее предпочтительно, практически полностью Соединение I представлено Формой N-5.

Соединение I само по себе может быть синтезировано, как описано либо в WO 01/60784, либо US 2003/0157671. Полученное Соединение I, имеющее отличную от Формы N-5 физическую структуру, может затем быть преобразовано в Форму N-5 способом, который включает в себя приготовление раствора Соединения I в подходящем растворителе и перекристаллизацию в условиях, при которых образуются кристаллы Формы N-5. В качестве альтернативы раствор Соединения I может быть приготовлен in situ, и этот раствор используют непосредственно для получения кристаллов Формы N-5. Подходящие растворители в данном контексте включают в себя, например, воду, спирты, например метанол, этанол, изопропанол или гексанол, кетоны, например ацетон, DMSO, эфиры, например этилацетат, кислоты, например уксусные кислоты, нитрилы, например ацетонитрил, амиды, например DMF, нитрометан или нитроэтан, или углеводороды, например толуол или гексан; или их смеси. В одном из вариантов реализации раствор Соединения I в спирте готовили, предпочтительно при комнатной температуре, а перекристаллизация достигалась добавлением воды. В качестве альтернативы раствор Соединения I в нитроэтане может быть изготовлен при повышенной температуре, а перекристаллизация достигается охлаждением.

В одном из вариантов вышеописанного процесса для приготовления Формы N-5 может быть использован процесс суспендирования. Например, может быть приготовлен раствор Соединение I в подходящем растворителе, например спирте или смеси спиртов, а вода может быть добавлена для получения суспензии. Образовавшуюся суспензию можно перемешивать в течение периода времени, достаточного для получения Формы N-5.

При определенных условиях Форма N-5 может преобразовываться в Форму N-6, и, следовательно, необходимо принимать меры для минимизации такого преобразования при изготовлении Формы N-5. Например, продолжительный контакт (т.е. контакт в течение нескольких дней) с определенными растворителями, особенно спиртовыми растворителями должен быть исключен.

Обнаружено, что Форма N-5 имеет множество предпочтительных свойств. В частности, она в высокой степени стабильна, будучи термостабильной до, по меньшей мере, 170°С, а также негигроскопичной до относительной влажности 95%. В целом, она либо не преобразуется в другие формы, либо преобразуется лишь очень медленно; например, если она суспендирована в присутствии спирта, она стабильна в течение многих дней, однако после очень долгого периода времени возможно ее преобразование в Форму N-6.

Как будет очевидно далее, сходные процессы могут быть применены для получения Формы N-6 и Формы N-5. Природа продукта определяется точными условиями реакции, которые могут быть легко определены специалистами в данной области техники с помощью Примеров, приведенных в данном документе.

В отличие от Форм N-6 и N-5, кристаллическая форма, полученная способом по US 2003/1057671, упоминаемая в данном документе как Форма N-1, имеет основные пики на рентгеновской дифрактограмме 2 = 7,2 ± 0,2, 9,1 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2 и 29,3 ± 10,2 с дополнительными существенными, но имеющими более низкую интенсивность пиками 2 = 18,5 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 26,8 ± 0,2 и 30,4 ± 0,2. Типичная полная рентгенодифрактограмма Формы N-1 показана на Фиг. 6, вместе с приведенными для сравнения XRD Формы N-5 и Формы N-6. Первый пик для Формы N-1 на Фиг. 6 обусловлен загрязнением и не должен учитываться. Таблица 3 представляет те пики, интенсивность которых выше 10%.

Таблица 3 XRD Формы N-1
7,17	91,9
9,13	43,5
11,51	40,8
15,15	17,8
18,07	60,8
18,46	36,4
19,67	46,0
20,73	13,7
21,24	16,4
22,32	31,6
23,02	20,0
24,03	20,3
24,82	100,0
25,43	20,7
26,82	36,3
27,32	43,1
27,92	18,7
29,30	49,4
30,41	35,7

Обычно Форма N-1 имеет DSC-термограмму, которая демонстрирует единственную экзотерму с максимумом при 116 ± 6°С (и экстраполированное начало при 111 ± 6°С). Теплота плавления составляет около 58 Дж/г. Типичная DSC-термограмма для Формы N-1 показана на Фиг. 7.

Форма N-1 менее стабильна, чем и Форма N-6, и Форма N-5, будучи стабильной только до приблизительно 125°С и становясь гигроскопичной при относительной влажности 50%. Форма N-1 преобразуется в Форму N-5 и/или Форму N-6 (в зависимости от конкретных условий) будучи растворенной или суспендированной во множестве обычных растворителей, например спиртах, таких как метанол, этанол или изопропанол, нитрометан или нитроэтан, и смесях спиртов, например метанола, этанола или изопропанола с водой.

Данное изобретение также представляет фармацевтическую композицию, содержащую Форму N-6 и/или Форму N-5 вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция может быть составлена для введения человеку или другим млекопитающим с помощью любого подходящего способа. Предпочтительны формы для орального введения в твердой или жидкой форме или для местного применения, для перэнтеральной инъекции, или для ректального введения. Подходящие формы фармацевтических композиций и способы введения включают в себя таковые, описанные в WO 01/60784.

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут также содержать один или более других терапевтических средств. Подходящие соединения для использования в комбинированной терапии перечислены в WO 01/60784.

Кристаллические материалы по данному изобретению могут быть использованы для лечения или предупреждения состояний, связанных с тиреоидным рецептором, за счет агонистических эффектов, в частности на тиреоидный бета-рецептор. Такие состояния включают в себя ожирение, гиперхолестеринемию, атеросклероз, депрессию, остеопороз, гипотиреоидизм или субклинический гипотиреоидизм, нетоксический зоб, папиллярный или фолликулярный рак щитовидной железы, глаукому, сердечно-сосудистые заболевания, застойную сердечную недостаточность, а также кожные патологические состояния, такие как псориаз, кожную атрофию, заживление раны, келоиды, рубцы, целлюлит, огрубление кожи, лучевое поражение кожи, красный плоский лишай, ихтиоз, акне, псориаз, болезнь Дернье, экзему, атопический дерматит, хлорные угри, питириаз и кожные рубцы. Дальнейшие детали можно найти в WO 01/60784. Соответственно, данное изобретение также представляет кристаллические материалы по данному изобретению или фармацевтическую композицию по данному изобретению для применения в терапии; применение таких кристаллических материалов или композиции для получения лекарственного средства для лечения состояний, связанных с щитовидной железой; и способ селективного агонистического воздействия на тиреоидный бета-рецептор у млекопитающих, который включает в себя введение терапевтически эффективного количества кристаллического материала или фармацевтической композиции по данному изобретению млекопитающему.

Уровень дозировки, требующийся в каждом конкретном случае, зависит от различных факторов, включающих в себя путь введения и степень тяжести подвергающегося лечению состояния. В самом общем виде уровень дозировки составляет введение от около 0,001 до 500, более предпочтительно от около 0,01 до около 100, наиболее предпочтительно от около 0,01 до 25 мг, такой как 0,01 - 1 мг, Соединения I в день на пациента. Если желательно, эффективная дневная доза может быть разделена для целей введения на множество доз, например две - четыре в день.

Данное изобретение иллюстрируется нижеследующими фигурами на которых:

Фиг. 1 представляет XRD Формы N-6.

Фиг. 2 представляет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии Формы N-6.

Фиг. 3 представляет собой FTIR Формы N-6.

Фиг. 4 представляет XRD Формы N-5

Фиг. 5 представляет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии Формы N-5.

Фиг. 6 представляет XRD Формы N-1 вместе с XRD Формы N-5 и Формы N-6.

Фиг. 7 представляет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии Формы N-1.

Нижеследующие примеры иллюстрируют данное изобретение. Порошковую рентгенодифрактограмму получали с помощью Rigaku Ru300 (Rigaku Corporation 4-14-4, Sendagaya, Shibuya-Ku,Tokyo 151-0051, Япония). Источником излучения был вращающийся анод (рентгеновской трубки) при 50 кВ и 100 мА, испускающий CuKa излучение (l=1,54179 Å). Данные фиксировали на фотопластинке MAR345 (фирма Marresearch GmbH, Norderstedt (Hamburg), Германия). При анализе данных использовали программное обеспечение Fit2D (v. 12.081 A P Hammersley, ESRF, BP 220, 38043 Grenoble, Франция) с целью уменьшить дифракционные кольца и оптимизировать центровку трубки-излучателя.

DSC-термограммы были получены с помощью прибора 2920 MDSC V2.5F путем испытания около 5-10 мг образца в алюминиевом тигле для DSC при температурном градиенте 10°С/мин.

Нижеследующие Примеры иллюстрируют данное изобретение.

Пример 1: Получение Формы N-6

Пример 1A: Способ A

3-[[3,5-Дибром-4-[4-гидрокси-3-(1-метилэтил)фенокси]-фенил]амино]-3-оксопропановую кислоту (8,15 г, Форма N-1, приготовленная в соответствии с US 2003/0157671), растворяли в 60 мл растворителя (40 мл этанола + 20 мл воды) путем нагревания раствора до 30°С и выдерживали при такой температуре в течение 10 мин. Затем раствор охлаждали до 25°С со скоростью 1°С/мин без образования центров кристаллизации. Затравку (для которой с помощью DSC, IR и XRD подтверждено, что это чистая N-5) добавляли в виде суспензии (0,1 г суспендированные в 20 мл воды), очень медленно - со скоростью 200 мкл/мин, температуру раствора при добавлении поддерживали постоянной. Через 1 час раствор становился мутным. Дополнительную воду (около 30 мл) добавляли с той же скоростью. Добавление воды затем прекращали, когда раствор становился непрозрачным и вязким. Через 17 часов при 25°С раствор охлаждали до 8°С со скоростью 0,33°С/мин и фильтровали. Получали Форму N-6, чью идентичность подтверждали с помощью XRD.

Пример 1B: Способ B

3-[[3,5-Дибром-4-[4-гидрокси-3-(1-метилэтил)фенокси]-фенил]амино]-3-оксопропановую кислоту (0,63 кг, Форма N-1, приготовленная в соответствии с US 2003/0157671) растворяли в этаноле, денатурированном изопропанолом (2,77 л) при 30°С. Добавляли деионизированную воду (1,39 л), поддерживая температуру на уровне 30°С. Раствор фильтровали через фильтр со сменным фильтрующим элементом (0,3 мм), а фильтр споласкивали смесью этанола, денатурированного изопропанолом (0,38 л) и деионизированной воды (0,19 л). Образовавшийся раствор охлаждали до 25°С. Суспензию Формы N-6 (13 г) в деионизированной воде (1,26 л) добавляли в течение около 1,5 ч. Капельную воронку споласкивали деионизированной водой (0,32 л), которую добавляли в течение около 45 мин. Деионизированную воду (1,58 л) добавляли в течение около 4 ч, и образовавшуюся суспензию перемешивали в течение около 15 ч. Деионизированную воду (0,79 л) добавляли в течение около 4 ч и суспензию охлаждали до 8°С в течение 3 ч и перемешивали в течение около 15 ч. Продукт фильтровали и осадок отмывали деионизированной водой (0,95 л). Влажный осадок высушивали при температуре в рубашке 25°С в течение около 24 ч. Получали 0,61 кг Формы N-6 (выход 94%).

Пример 1C: Способ C

Твердое Соединение I, состоящее в основном из Формы N-5, полученной как в Примере 2 ниже, суспендировали в смеси этанол:вода (объемы 1:5) при 20°С в течение 8 дней. Получали Форму N-6.

Пример 2: Получение Формы N-5

Пример 2A: Способ A

3-[[3,5-Дибром-4-[4-гидрокси-3-(1-метилэтил)фенокси]-фенил]амино]-3-оксопропановую кислоту (100 мг, Форма N-1, изготовленная в соответствии с US 2003/0157671) растворяли в этаноле (300 мкл) при комнатной температуре. Деионизированную воду (400 мкл) добавляли при перемешивании, раствор после добавления воды оставался прозрачным. Добавляли еще воды (100 мкл), и раствор становился мутным. Добавляли дополнительную деионизированную воду (100 мкл), и смесь перемешивали еще в течение 2 ч при комнатной температуре на магнитной мешалке. Раствор фильтровали и твердое вещество высушивали потоком воздуха с получением 66 мг Формы N-5, идентифицированной с помощью XRD.

Пример 2B: Способ B

3-[[3,5-Дибром-4-[4-гидрокси-3-(1-метилэтил)фенокси]-фенил]амино]-3-оксопропановую кислоту (100 мг Формы N-1, полученную в соответствии с US 2003/0157671) растворяли в 2-пропаноле (500 мкл) при комнатной температуре. Добавляли при перемешивании деионизированную воду (1500 мкл), и смесь далее перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре на магнитной мешалке. Раствор фильтровали, и образовавшееся твердое вещество высушивали потоком воздуха с получением 58 мг Формы N-5, идентифицированной с помощью XRD.

Пример 2C: Способ C

Раствор Соединения I, соответствующий насыщенной концентрации при 70°С готовили путем растворения Формы N-1 в 20 мл нитроэтана и нагревания раствора до 78°С. Затем раствор охлаждали до 65°С. Когда температура кристаллизатора достигала желаемой температуры, температуру поддерживали постоянной в течение 24 часов. Зарождения кристаллов не наблюдалось. Затем температуру снижали до 64°С и затем в течение 24 часов - до 63°С. Зарождение кристаллов начиналось через 4 дня. Этот эксперимент был повторен трижды, и во всех случаях образовывалась Форма N-5.

Пример 2D: Стабильность Формы N-5

Стабильность суспензий N-5 в смесях этанол:вода (1:1/1:1,3 и 1:2) при 5, 25 и 30°С определяли через 1 ч, 48 ч и 5 дней. Чистая N-5 не преобразовывалась в какую-либо иную форму ни в одном из этих экспериментов. Это подтверждено с помощью DSC и FTIR.