фармацевтическая композиция с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для перорального применения и способ ее получения

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для перорального применения в форме таблетки, состоящей из ядра, содержащего 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и вспомогательные вещества, и полимерной оболочки, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ она содержит лактозы моногидрат, связующее, выбранное из натрия карбоксиметилцеллюлозы, коллидона 30 или их смеси, и магния стеарата, а в качестве полимерной оболочки опадрай II белый при следующем содержании компонентов, мас.%:

2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	45,0-55,0
Лактозы моногидрат	35,0-45,0
Связующее	5,0-15,0
Магния стеарат	0,5-1,5
для оболочки:
Опадрай белый	1,0-5,0

2. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что смешивают 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, лактозы моногидрат и связующее вещество, смесь увлажняют водой очищенной или водным раствором связующего, проводят грануляцию смеси, проводят сушку гранулята, опудривают гранулят магния стеаратом, таблетируют смесь, полученные ядра покрывают оболочкой опадрая II белого путем нанесения его суспензии и последующей сушки.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине и ветеринарии и описывает композицию с 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинатом для перорального применения в форме таблетки, содержащую главным образом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат как активный компонент и вспомогательные вещества для формирования таблетки. Изобретение может быть использовано в медицине или ветеринарии в качестве лекарственного средства для перорального применения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с целью лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний организма человека или животных. Композиция характеризуется высокой биодоступностью, стабильностью, минимальным содержанием вспомогательных веществ, удобна и безопасна для клинического применения.

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (этилметил-гидроксипиридина сукцинат, торговое название - Мексидол® и др.) широко применяется в медицине, а также ветеринарии в качестве антиоксидантного и антигипоксического средства, характеризующегося широким спектром фармакологического действия и высокой эффективностью (ноотропное и транквилизирующее действие - Пат. RU 2065299, противоишемическое и антиатеросклеротическое действие - Пат. RU 2144822, антиангинальное - Пат. RU 2168993, гепатопротекторное - Пат. RU 2189817, антибактериальное - Пат. RU 2157686 и другие).

Известны композиции на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в виде различных лекарственных форм: раствора для парентерального введения (Приказ МЗ РФ от 31.12.1996 № 432 «Раствор Мексидола® 5% для инъекций», Пат.RU 2205640, 2380089, 2398583), таблеток (Приказ МЗ РФ от 26.01.1998 № 21 «Мексидол® таблетки, покрытые оболочкой, 0,125 г»), капсул (Пат. RU 2144822, 2145855), перевязочного материала (Пат. RU 2149648) и др.

Для обеспечения максимальной биодоступности действующего вещества, точной дозировки, а также интенсивной терапии пациентов в случаях необходимости быстрого создания в крови высоких концентраций лекарственного средства наиболее предпочтительны лекарственные формы для инъекционного введения. Вместе с тем общеизвестны ряд недостатков данного пути введения - риск инфицирования, необходимость присутствия квалифицированного персонала, болезненность инъекций и, как следствие, невозможность длительного (более 3-4 недель) лечения парентеральными лекарственными формами.

Учитывая вышеуказанные обстоятельства, является актуальной разработка лекарственных форм для перорального введения с целью длительной терапии пациентов в амбулаторных условиях.

Задачей изобретения является разработка композиции для перорального применения в форме таблетки на основе 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцината, обладающей хорошей растворимостью и высокой биодоступностью, стабильностью, минимальным содержанием вспомогательных веществ.

Известно противоишемическое и антиатеросклеротическое лекарственное средство, применяемое в форме капсул и имеющее следующий состав (Пат. RU 2144822), мас.%:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	50,0
Крахмал	40,5-50,5
Поливинилпирролидон	2,4-2,8
Магния стеарат	0,9-1,2
Тальк	0,9-1,1

Как следует из формулы изобретения, содержание крахмала почти эквивалентно содержанию 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината. Этот состав не обеспечивает качество капсульного порошка. Содержащийся в нем тальк обладает раздражающим действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что предполагает возможные ограничения при пероральном введении композиций с его содержанием. К недостаткам желатиновых капсул можно отнести высокую чувствительность к влаге, что требует соблюдения определенных условий хранения. Желатиновые капсулы являются благоприятной средой для размножения микроорганизмов, особенно при нарушении условий хранения (повышенная влажность).

Известно также анксиолитическое, противоалкогольное и церебропротекторное средство, применяемое в форме капсул и имеющее следующий состав (Пат. RU № 2145855), мас.%:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	30,0-60,0
Крахмал картофельный	17,0-35,0
Поливинилпирролидон	2,5-3,5
Магния стеарат	0,8-1,2
Микрокристаллическая целлюлоза	7,7-12,2
Сахар молочный	12,0-18,0

Данный состав также не обеспечивает стабильное качество порошка, суммарное содержание сахара молочного и крахмала от 29% до 53% приводит к пожелтению массы, несмотря на введение микрокристаллической целлюлозы. Недостатки желатиновых капсул указаны выше.

Известен стабильный фармацевтический состав (Пат. RU № 2205640), предназначенный для таблетирования и содержащий следующие компоненты, мас.%:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	50,0-60,0
Янтарная кислота	0,5-5,0
Трилон Б	0,0-0,2
Целлюлоза микрокристаллическая	14,0-25,0
Крахмал	15,0-25,0
Поливинилпирролидон низкомолекулярный	4,0-6,0
Натрия крахмала гликолят	0,0-5,0
Магния стеарат	0,8-1,0
Тальк	0,0-1,0
Коллидон CL	0,0-3,0

К недостатку указанного средства относится многокомпонентный состав, обусловливающий многостадийность и длительность технологического процесса, что негативно сказывается на себестоимости готового продукта. Срок хранения готового продукта около двух лет, в то время, как известно, что аналогичные композиции (таблетки, капсулы), содержащие 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, способны храниться не менее трех лет в соответствии с требованиями нормативной документации. Содержащийся в составе тальк обладает раздражающим действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Трилон Б не является индифферентным для организма, и его длительное введение, учитывая выраженную способность к комплексообразованию с катионами металлов, не исключает возможность возникновения дефицита микроэлементов.

Известна композиция 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина или его фармацевтически приемлемой соли (сукцинат и др.) в форме таблеток следующего состава (Пат. RU 2384330), мас.%:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин или его
фармацевтически приемлемая соль	20,0-30,0
Гидроксипропилцеллюлоза	2,0-5,0
Янтарная кислота или ее фармацевтически
приемлемая соль	15,0-25,0
Крахмал	10,0-15,0
Стеариновая кислота или ее фармацевтически
приемлемая соль (предпочтительно, магния стеарат)	0,5-1,0
Магния карбонат	10,0-20,0
Целлюлоза микрокристаллическая	14,0-20,0

Основным недостатком предложенного состава является химическая несовместимость ингредиентов и, соответственно, нестабильность. В соответствии с описанным в указанном патенте способом получения при увлажнении в процессе гранулирования смеси действующего вещества (этилметилгидроксипиридина сукцинат) с кислотой янтарной и магния карбонатом происходит химическая реакция нейтрализации последнего с выделением газообразного углерода (IV) оксида, так как кислота янтарная (сукцинат-анион в растворе) является более сильной по сравнению с кислотой угольной. Аналогичная реакция будет протекать и в процессе дальнейшего хранения, следствием чего является несоответствие готового продукта требованиям нормативной документации.

Известен также состав таблеток 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с модифицированным высвобождением (Заявка RU 2008137778). Описанная лекарственная форма представляет собой таблетки, имеющие в своей структуре действующее вещество, представленное в виде «сфероидов», покрытых оболочками (микрокапсулы). В зависимости от состава оболочек возможно создание пролонгированных форм с различной длительностью высвобождения. Однако для данного класса таблеток характерны совершенно другие принципы производства, дозирования и применения, поэтому он в качестве аналога не рассматривается.

В качестве ближайшего аналога-прототипа выбран (Пат. RU 2065299), описывающий ноотропное и транквилизирующее средство, которое выполнено в виде таблетки, состоящей из ядра, содержащего 16,7-41,6 вес.% мексидола, и из полимерной оболочки. Хотя формула и касается любого ядра и любой полимерной оболочки, подтвержден и раскрыт единственный состав (вес.%), включающий в качестве вспомогательных веществ глину белую - 16,7-33,3, крахмал картофельный - 16,7-33,7, кальций стеариновокислый - 0,3-0,5, кислоту стеариновую - 0,3-0,5, тальк - 0,5-1,0 и метилцеллюлозы 25,0-50 с добавками твина 80 - 8,3-25,0 и диоксида титана - 8,3-25,0.

Лекарственный препарат указанного состава прошел клинические испытания в Российской Федерации и странах СНГ и зарегистрирован Приказом МЗ РФ от 26.01.1998 № 21 под торговым названием «Мексидол® таблетки, покрытые оболочкой, 0,125 г».

К недостаткам указанного средства относятся значительное количество вспомогательных веществ (до 84% от общей массы таблетки), а также многокомпонентный состав, обусловливающий многостадийность и длительность технологического процесса, что негативно сказывается на себестоимости готового продукта. При использовании данного состава вспомогательных веществ отмечены проблемы при таблетировании: хрупкость таблеток-ядер, сколы по краям, что не обеспечивает надлежащего качества готового лекарственного средства. Полученные таблетки, помимо этого, характеризуются неполной растворимостью в водной среде: в раствор переходит около 75-80% действующего вещества в течение 45 мин. Кроме того, общеизвестны недостатки некоторых использованных в данном технологическом решении ингредиентов: глина белая обладает адсорбирующими свойствами, что не способствует полноте высвобождения действующего вещества; недостатки талька указаны выше.

Задачей изобретения является устранение указанных недостатков.

Поставленная задача решается предложенным составом фармацевтической композиции и способом ее получения.

Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции в виде таблеток для перорального применения на основе 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцината следующего состава, мас.%:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	45,0-55,0
Лактозы моногидрат	35,0-45,0
Связующее	5,0-15,0
Магния стеарат	0,5-1,5
Для оболочки:
Опадрай II белый	1,0-5,0

Технический результат, достигаемый с помощью заявленного изобретения, заключается в получении композиции, обладающей хорошей растворимостью и высокой биодоступностью, стабильностью, минимальным содержанием вспомогательных веществ.

Композиция содержит в качестве связующего натрия карбоксиметилцеллюлозу или коллидон 30 или их смесь. В процессе экспериментального подтверждения воспроизводимости технологии на основе предложенной прописи установлено, что состав используемого связующего компонента (только натрия карбоксиметилцеллюлоза или смесь натрия карбоксиметилцеллюлозы и коллидона 30 или только коллидон 30) может изменяться с целью получения заданных свойств в зависимости от типа используемого оборудования и других особенностей технологического процесса.

Вспомогательное вещество лактозы моногидрат является широко используемым в пищевой, химической и фармацевтической промышленности. В производстве таблеток его используют в качестве наполнителя. Включено в ряд фармакопеи (Eur. Pharm., US. Pharm. и др.).

Вспомогательное вещество натрия карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза натрия) также широко используется в различных отраслях. В производстве таблеток используется в качестве связующего вещества. Включено в ряд фармакопеи (Eur. Pharm., US. Pharm. и др.).

Вспомогательное вещество магния стеарат широко используется в пищевой и фармацевтической промышленности. В производстве таблеток используется в качестве смазывающего и скользящего компонента, обеспечивающего текучесть таблеточной массы и отсутствие слипания. Включено в ряд фармакопеи (Eur. Pharm., US. Pharm.-NF и др.).

Коллидон 30 (поливинилпирролидон, повидон) используется в пищевой и фармацевтической промышленности (Коллидон®. Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности / BASF Pharma Ingredients // пер. с англ. и под ред. К.В.Алексеева - 2001, 6-изд. - Калининград: ФГУИПП «Янтарный сказ». - 310 с.). В производстве таблеток используется в качестве связующего вещества (в данном случае). Включен в ряд фармакопеи (Eur. Pharm., US. Pharm. и др.).

Опадрай II белый является многокомпонентным вспомогательным веществом, предназначенным для покрытия таблеток и других лекарственных форм оболочкой. В его состав входят гидрофильные полимеры (макрогол, поливиниловый спирт, водорастворимые производные целлюлозы) и пигмент (титана диоксид). Позволяет провести быстрое приготовление и нанесение водорастворимой пленочной оболочки белого цвета, так как хорошо распределяется по поверхности таблеток. Широко используется в фармацевтической промышленности в производстве твердых лекарственных форм (www.colorcon.com/products/coatings/immediate-release).

Способ получения предлагаемой композиции реализуется следующим образом:

1. Смешивают 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, лактозы моногидрат и связующее вещество (только натрия карбоксиметилцеллюлоза или смесь натрия карбоксиметилцеллюлозы и коллидона 30 или только коллидон 30);

2. Полученную смесь увлажняют. В качестве увлажнителя используют воду очищенную или водный раствор связующего;

3. Проводят грануляцию полученной смеси;

4. Проводят сушку гранулята;

5. Опудривают гранулят магния стеаратом;

6. Таблетируют до получения таблеток-ядер;

7. Покрывают полученные ядра оболочкой путем нанесения суспензии опадрая II белого в воде и сушки.

Полученное средство может быть использовано в медицине или ветеринарии в качестве лекарственного средства для перорального применения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с целью лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний организма человека или животных.

Получение предложенной композиции описано в следующих примерах.

Пример 1

В высокоскоростной смеситель-гранулятор загружают просеянные компоненты: 97,7 г (37,9 мас.%) лактозы, 125,0 г (48,5 мас.%) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, 25,0 г (9,7 мас.%) натрия карбоксиметилцеллюлозы. Включают мешалку и перемешивают смесь в течение 5 мин при скорости вращения 100 об/мин. По истечении 5 мин увеличивают скорость вращения мешалки до 300 об/мин, включают чоппер (скорость вращения 1000 об/ мин) и через форсунку постепенно подают воду, очищенную с температурой 25°С (44 г за 2 минуты). После добавления увлажнителя продолжают перемешивание до равномерного распределения увлажнителя в массе (20 секунд при оборотах основной мешалки 300 об/мин, чоппера 1000 об/мин).

Полученную массу передают на влажную грануляцию, которую осуществляют на измельчающей и гранулирующей машине. Номинальный диаметр отверстий стакана гранулирующей машины - 1,5 мм.

Гранулят собирают в емкость и передают для сушки в псевдоожиженном слое при температуре в материале 35-40°С до достижения остаточной влаги 4-5%.

Высушенный гранулят переносят в высокоскоростной смеситель- гранулятор и смешивают с 2,5 г (0,97 мас.%) магния стеарата в течение 2 минут при скорости мешалки 150 об/мин. По окончании процесса опудривания выгружают полученную смесь в емкость и просеивают на сите с диаметром отверстий 0,5 мм. В случае наличия отсевов крупного гранулята пропускают их через измельчающую и гранулирующую машину с диаметром отверстий стакана 0,5 мм, а затем через сито с диаметром отверстий 0,5 мм.

Получение таблеток-ядер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината осуществляют на роторном таблеточном прессе.

Геометрические размеры таблеток-ядер: диаметр таблетки-ядра (9,0±0,3) мм; радиус кривизны 0,9.

Таблетки-ядра собирают в емкость, просматривают на сите, кондиционные собирают в емкости и передают на стадию покрытия пленочной оболочкой.

Покрытие оболочкой осуществляют на машине покрытия с помощью суспензии опадрая II белого в воде, очищенной с концентрацией 20% (7,5 г (2,9 мас.%) опадрая II белого + 30,0 мл воды очищенной). Распыляют пленкообразующую суспензию на таблетки-ядра до полного использования суспензии и до увеличения массы средней массы таблеток: от 0,2382 г до 0,2768 г по окончании процесса нанесения оболочки таблетки сушат при 60°С в течение 10-20 минут.

Получают около 900 таблеток, покрытых оболочкой, средней массой 0,2575 г±7,5%, содержащих 0,125 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (тест «Растворение» - за 45 минут переходит в раствор не менее 98% действующего вещества).

Пример 2

В сушилку-гранулятор псевдоожиженного слоя после предварительного просеивания загружают 48,0 кг (48,73 мас.%) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, 37,4 кг (37,96 мас.%) лактозы моногидрата, 9,1 кг (9,23 мас.%) натрия карбоксиметилцеллюлозы. Загруженные компоненты нагревают и перемешивают на фильтрах входящим воздухом с температурой 60-65°С. Периодичность встряхивания фильтров составляет 1-2 минуты, продолжительность встряхивания 7 секунд. После достижения температуры в слое продукта от 38 до 40°С начинают подавать увлажнитель (25,0 кг, заранее приготовленного 2% водного раствора натрия карбоксиметилцеллюлозы) со скоростью от 660 до 990 мл/мин. Общий вес загрузки составляет 119,5 кг (по сухим веществам 94,5 кг). После окончания орошения переходят в режим сушки, который ведут до содержания в грануляте массовой доли остаточной влаги от 1,7 до 3,2%. Гранулят охлаждают до 25°С и выгружают через калибратор, сетка которого имеет диаметр отверстий 1 мм. Выход гранулята составляет 98,9% от исходного сырья.

Массу для таблетирования готовят в смесителе, куда помещают гранулят, постепенно добавляя к нему 1,0 кг (1,02 мас.%) магния стеарата. После отбора пробы для проверки качества из полученной массы изготавливают таблетки-ядра на таблеточном прессе со сферическими пуансонами диаметром 9 мм. Средняя масса таблетки-ядра составляет 0,250 г.

Пленкообразующая суспензия опадрая II белого в воде очищенной с концентрацией 18% (3,0 кг (3,05 мас.%) опадрая II белого + 13,6 л воды очищенной) готовится в отдельном реакторе с мешалкой. В барабан установки для нанесения покрытия загружают таблетки-ядра и устанавливают форсунки для распыления суспензии на расстоянии 20-22 см от поверхности таблеток. Процесс покрытия включает 4 стадии: нагрев таблеток-ядер, их орошение, сушку и охлаждение.

Па первой стадии скорость вращения барабана составляет 2-3 об/мин; температура воздуха на входе - 60°С. На второй стадии скорость вращения барабана увеличивают до 8-14 об/мин; температуру воздуха на входе - до 65-67°С; расход суспензии на орошение - 50-110 мл/мин. На третьей и четвертой стадиях скорость вращения барабана вновь понижают до 3-4 об/мин; на четвертой стадии понижают также и температуру воздуха до 25-30°С, как на входе, так и на выходе.

Получают около 360 тысяч таблеток, покрытых оболочкой, имеющих круглую, двояковыпуклую форму, белого или со слегка кремовым оттенком цвета, средней массой 0,2575 г±7,5%, содержащих 0,125 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (тест «Растворение» - за 45 минут переходит в раствор не менее 98% действующего вещества).

Пример 3

Для получения таблеток осуществляют те же операции, что и в Примере 2, с теми же компонентами, дополнительно вводя в состав коллидон 30. При этом содержание натрия карбоксиметилцеллюлозы в общей смеси уменьшают до 1,0 кг, а коллидон 30 добавляют в количестве 8,1 кг. Увлажнитель - 2% водный раствор натрия карбоксиметилцеллюлозы.

Пример 4

Для изучения стабильности были изготовлены в соответствии с Примером 1 и заложены на хранение в естественных условиях (температура +25°, влажность 55-65%) три экспериментальные серии таблеток.

В процессе хранения отбирались пробы, и проводился полный анализ на соответствие требованиям нормативной документации. Данные по стабильности таблеток приведены в таблице. Срок годности таблеток установлен 3 года. В течение всего срока хранения не наблюдалось значительных изменений в составе лекарственного препарата.

Пример 5

Было проведено изучение антиоксидантной активности таблеток, изготовленных в соответствии с Примером 1, в сравнении с таблетками, изготовленными по прописи, приведенной в патенте (Пат. RU 2065299), использованном в качестве аналога-прототипа. Образцы таблеток содержали идентичное количество действующего вещества - 0,125 г. Испытание проводили на приборе для измерения антиоксидантной активности «ЦветЯуза-01-АА» путем измерения электрического тока в ячейке, возникающего при окислении анализируемого вещества-антиоксиданта на поверхности рабочего электрода из стеклоуглерода при определенном потенциале. У обоих препаратов (водный раствор таблеток) установлена одинаково высокая антиоксидантая активность на уровне 3,6 мг/г в пересчете на стандарт кверцетин. Таким образом, доказано, что выбранный состав вспомогательных веществ не препятствует проявлению активности 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината.

№ серии	Срок эксп. хранения, год	Описание	Подлинность	Средняя масса	Растворение	Посторонние примеси	Количественное определение
Требование по НД		Таблетки круглые, двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой, от белого до белого с кремовым оттенком цвета	Качественные реакции, ТСХ, УФ-спектр	От 0,245 до 0,271 г	Не менее 70% за 45 мин	Не более 0,5%	От 0,119 до 0,131 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в 1 таблетке
010307	0	Соотв.	Соотв.	0,255	99%	Менее 0,5%	0,123
010307	0,5	Соотв.	Соотв.	0,253	99%	Менее 0,5%	0,123
010307	1	Соотв.	Соотв.	0,253	99%	Менее 0,5%	0,122
010307	1,5	Соотв.	Соотв.	0,254	99%	Менее 0,5%	0,122
010307	2	Соотв.	Соотв.	0,253	98%	Менее 0,5%	0,121
010307	2,5	Соотв.	Соотв.	0,253	99%	Менее 0,5%	0,121
010307	3	Соотв.	Соотв.	0,253	98%	Менее 0,5%	0,121
020307	0	Соотв.	Соотв.	0,257	98%	Менее 0,5%	0,126
020307	0,5	Соотв.	Соотв.	0,256	99%	Менее 0,5%	0,125
020307	1	Соотв.	Соотв.	0,256	99%	Менее 0,5%	0,125
020307	1,5	Соотв.	Соотв.	0,256	99%	Менее 0,5%	0,124
020307	2	Соотв.	Соотв.	0,254	98%	Менее 0,5%	0,123
020307	2,5	Соотв.	Соотв.	0,255	98%	Менее 0,5%	0,123
020307	3	Соотв.	Соотв.	0,255	98%	Менее 0,5%	0,123
030307	0	Соотв.	Соотв.	0,261	99%	Менее 0,5%	0,124
030307	0,5	Соотв.	Соотв.	0,261	99%	Менее 0,5%	0,123
030307	1	Соотв.	Соотв.	0,261	99%	Менее 0,5%	0,124
030307	1,5	Соотв.	Соотв.	0,260	99%	Менее 0,5%	0,123
030307	2	Соотв.	Соотв.	0,260	98%	Менее 0,5%	0,123
030307	2,5	Соотв.	Соотв.	0,258	99%	Менее 0,5%	0,122
030307	3	Соотв.	Соотв.	0,259	99%	Менее 0,5%	0,122