способ получения фармацевтической композиции клозапина в виде таблеток и фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Способ получения фармацевтической композиции клозапина в виде таблеток, отличающийся тем, что предварительно полученную сухую смесь лактозы, крахмала картофельного, клозапина и Коллидона 25 увлажняют 10%-ным водным раствором Коллидона 25, проводят влажную грануляцию, сушку при температуре 45-50°С, полученные гранулы подвергают сухой грануляции до получения гранул со средним диаметром 1,0-1,5 мм, опудривают аэросилом и стеариновой кислотой и/или ее кальциевой или магниевой солью, готовую смесь таблетируют ротационным прессованием сначала при давлении 10-11 кН, а затем - при давлении 12-16 кН, причем в качестве компонентов используют крахмал картофельный, лактозу (сахар молочный), стеариновую кислоту и/или ее кальциевую или магниевую соль, Коллидон 25 и аэросил со средним размером частиц 100-250 мкм, клозапина - 250-390 мкм при следующем содержании, мас.%:

Клозапин	23-42
Лактоза (сахар молочный)	47-52
Крахмал картофельный	10-20
Коллидон 25	4-5
Аэросил	1-2
Стеариновая кислота и/или ее
кальциевая или магниевая соль	1-2

2. Фармацевтическая композиция клозапина в виде таблеток, отличающаяся тем, что она получена способом по п.1 и содержит в качестве активного компонента клозапин, в качестве целевых добавок лактозу, крахмал картофельный, Коллидон 25, аэросил, стеариновую кислоту и/или ее кальциевую или магниевую соль при следующем содержании компонентов, мас.%:

Клозапин	23-42
Лактоза (сахар молочный)	47-52
Крахмал картофельный	10-20
Коллидон 25	4-5
Аэросил	1-2
Стеариновая кислота и/или ее
кальциевая или магниевая соль	1-2

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается таблетированной лекарственной формы клозапина (8-Хлор-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина) для использования в качестве антипсихотического средства.

По данным Всемирной организации здравоохранения 450 млн людей на нашей планете страдают психическими заболеваниями. Только за последнее десятилетие их численность увеличилась более чем на 40%. Средний мировой показатель заболеваемости психическими расстройствами составляет в настоящее время около 15% численности населения страны, в то время как в России он достигает 25%. По официальным данным на конец 2008 года в квалифицированной психолого-психиатрической помощи нуждались 25 млн человек, в психоневрологических учреждениях Российской Федерации было зарегистрировано около 6 млн больных с психическими расстройствами.

С начала формирования научной психиатрии антипсихотическая терапия занимает ключевое место в системе лечения психически больных. Важное место среди антипсихотических средств занимают атипичные нейролептики. От классических нейролептиков атипичные антипсихотики отличаются следующими клиническими и биохимическими характеристиками: низкой частотой возникновения экстрапирамидных расстройств; низкой частотой возникновения поздней дискинезии; клинически незначимым повышением уровня пролактина и, как следствие, низкой частотой таких осложнений, как гинекомастия, галакторея, нарушение менструального цикла, сексуальные нарушения; более выраженным влиянием на негативные симптомы шизофрении; преобладанием в спектре нейрохимического действия блокады серотониновых (5-НТ2) рецепторов над блокадой дофаминовых (D₂) рецепторов.

Одним из первых нейролептиков атипичного действия был препарат клозапин. Он эффективен в отношении как продуктивной, так и негативной симптоматики. Более чем у половины больных, нечувствительных к типичным нейролептикам (5-25% всех случаев), и примерно у половины больных с непереносимостью этих препаратов в связи с выраженными экстрапирамидными расстройствами (5-20% всех случаев) клозапин вызывает значительное улучшение. Кроме того, в 20% случаев клозапин эффективен при хроническом течении шизофрении. Препарат рекомендован FDA как средство для лечения устойчивых форм шизофрении Он также эффективен при других формах этого заболевания и при психозах, вызванных леводофой или бромокриптином (антипаркинсоническими средствами). Механизм действия клозапина до конца не ясен, но известно, что он блокирует D1-, D2-, D3- и D4-рецепторы, а также 5-НТ2- и 5-НТ1с-рецепторы. Он обладает в 3 раза большим сродством к D2-рецепторам лимбических структур, чем к D2-рецепторам стриатума. В отличие от других блокаторов D2-рецепторов клозапин вызывает лишь преходящее повышение концентрации пролактина в сыворотке, обусловленное кратковременным усилением обмена дофамина в нейронах тубероинфундибулярной области. Клозапин был впервые синтезирован в конце 50-х годов, и в начале 70-х годов был разрешен для применения в 35 странах.

Способ получения описан, например, в патенте DE1620711 (А1), дата публикации: 1970-06-04.

Несмотря на такую длительную историю на настоящий момент он остается одним из эффективных антипсихотических препаратов.

Таким образом, существует потребность в разработке отечественных лекарственных форм - дженериков на основе данной субстанции.

Известны твердые лекарственные формы клозапина, содержащие гранулы с вспомогательными веществами, выбранными из скользящих наполнителей, связующих и диспергирующих агентов, покрытые целлюлозным полимером (WO 2006059194 (А2)). Покрытие гранул удорожает и усложняет процесс производства.

Известны диспергируемые таблетки Leponex и способ их получения, заключающийся в том, что 50.0-65.0 вес.% клозапина, 1.0-3.0.0 вес.% натрия карбоксиметилкрахмала, 25.0-40.0 вес.% кристаллической целлюлозы, 0.1-0.5 вес.% аспартама, 0.2-1.0 вес.% магния стеарата, 0.1-0.5 вес.% натрия додецил сульфата, 2.0-4.0 вес.% поливинилпирролидона и 1.0-3.0 вес.% микронизированного порошка силикагеля просеивают, гомогенизируют и таблетируют (CN 1806806 (А)).

Описаны также орально диспергируемые таблетки, содержащие гомогенно спрессованную в сухом виде смесь из:

(a) свободного основания клозапина;

(b) неполимерного водорастворимого носителя;

(c) гидрофильного водонерастворимого 1%-20%

(d) дезинтегранта в концентрации 20%-60%, выбранного из кросповидона, кроскармелезы натрия и натрия гликолята крахмала или их смесей, где сухая смесь свободна от кислот, водорастворимых полимеров, маскирующих вкус полимеров и покрытия. Форма распадается в течение 60 секунд (US 7811604 (В1)).

Клозапин относится к веществам практически не растворимым в воде (ГФ XII, ч.1, с.92) и, хотя орально диспергируемые формы обеспечивают его быстрое высвобождение, они не обеспечивают постоянные уровни в плазме крови.

Наиболее близким является состав таблеток, зарегистрированный фирмой NOVARTIS PHARMA AG:

Одна таблетка содержит 25 мг или 100 мг клозапина (активное вещество), а также неактивные ингредиенты: стеарат магния; силициевую кислоту; поливинилпирролидон; тальк; кукурузный крахмал; лактозу. (http://www.medarena.ru/preparats/novartis/includes/leponex.asp)

Данный состав может быть указан в качестве прототипа. Известные таблетки обеспечивают биодоступность 50-60%.

Задачей настоящего изобретения является создание способа получения таблеток, обеспечивающего улучшенную технологичность, биодоступность и стабильную концентрацию клозапина в крови.

Поставленная задача решается способом получения фармацевтической композиции клозапина в виде таблеток, а также качественным и количественным составом фармацевтической композиции.

Фармацевтическая композиция в виде таблеток характеризуется тем, что содержит в качестве активного компонента клозапин, в качестве целевых добавок лактозу, крахмал картофельный, коллидон 25, аэросил, стеариновую кислоту и/или ее кальциевую, или магниевую соль при следующем содержании компонентов в мас.%.:

Клозапин	23-42
Лактоза (сахар молочный)	47-52
Крахмал картофельный	10-20
Коллидон 25	4-5
Аэросил	1-2
Стеариновая кислота и/или ее
кальциевая, или магниевая соль	1-2

В качестве активного начала таблетки содержат клозапин, предпочтительно в разовой дозе 0,0231 г до 0,105 г.

Химическое название субстанции: 8-Хлор-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин.

Структурная формула:

Клозапин оказывает выраженное антипсихотическое и седативное действие. Как уже отмечалось выше, практически не вызывает экстрапирамидных нарушений. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D2-рецепторов в мезолимбических и мезокортикальных структурах головного мозга. Седативное действие обусловлено блокадой -адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой допаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса. Оказывает периферическое и центральное м-холиноблокирующее, -адреноблокирующее действие. Не влияет на концентрацию пролактина в крови. Антипсихотическое действие близко к таковому алифатических фенотиазинов, но без "субмеланхолического оттенка" и неприятных субъективных ощущений, не обладает каталептогенным эффектом, снижает порог судорожной готовности. Не влияет на высшие интеллектуальные функции. Развитие терапевтического эффекта характеризуется этапностью: быстрое наступление снотворного и седативного действия; купирование беспокойства, психомоторного возбуждения и агрессивности (через 3-6 дней); антипсихотическое действие (через 1-2 недели); действие на симптомы негативизма (через 20-40 дней).

Используемые лактоза и крахмал являются наполнителями, обеспечивающими необходимую скорость растворения и всасывания.

Стеариновая кислота и/или ее кальциевые, или магниевые соли используются по своему традиционному назначению как опудривающие и смазывающие агенты.

В качестве аэросила предпочтительно, но не обязательно, использование аэросила 300, удельная поверхность которого составляет 300 м²/г, что обеспечивает дополнительное действие на текучесть таблетируемой массы.

В отличие от известного состава не включен тальк, оказывающий раздражающее действие, так как необходимая текучесть достигается подобранным содержанием других вспомогательных веществ.

В заявляемом составе композиции используется Коллидон 25, который представляет собой поливинилпирролидон (ПВП) с молекулярной массой 28000-34000. Поливинипирролидоны широко используются в таблеточном производстве. ПВП выпускается под разными торговыми марками, а именно: Плаздоны (водорастворимые), Полиплаздоны (водонерастворимые) и Коллидоны (как водорастворимые, так и водонерастворимые).

В ближайшем аналоге в состав таблеток также введен поливинилпирролидон (ПВП). Однако в известном составе не учитывалось влияние марки ПВП на биодоступность активного начала. Нами был выбран Коллидон 25, который обладает связующими, разрыхляющими, скользящими свойствами.

Существенным для улучшения технологического процесса в данном изобретении является получение гранулометрического состава с определенными размерами из микронизированных порошков субстанций как активного, так и вспомогательных веществ.

Известно что измельчение (или микронизация) субстанций влияет на биодоступность. Однако оно также приводит к увеличению свободной энергии и соответственно может служить причиной снижения стабильности при хранении. Нами установлено, что если использовать и активное начало и все вспомогательные вещества с заявленными средними размерами частиц, возможно значительное улучшение текучести, получение оптимальной насыпной плотности, снижение количества некондиционных таблеток и увеличение биодоступности клозапина.

Способ получения фармацевтической композиции клозапина в виде таблеток заключается в том, что предварительно полученную сухую смесь лактозы, крахмала картофельного, клозапина и Коллидона 25 увлажняют 10% водным раствором Коллидона 25, проводят влажную грануляцию, сушку при температуре 45-50°С, полученные гранулы подвергают сухой грануляции до получения гранул со средним диаметром 1,0-1,5 мм, опудривают аэросилом и стеариновой кислотой и/или ее кальциевой или магниевой солью, готовую смесь таблетируют ротационным пресссованием, сначала при давлении 10-11 кН, а затем - при давлении 12-16 кН, причем в качестве компонентов используют крахмал картофельный, лактозу (сахар молочный), стеариновую кислоту и/или ее кальциевую или магниевую соль, Коллидон 25 и аэросил со средним размером частиц 100-250 мкм, клозапин - 250-390 мкм при следующем содержании в мас.%.:

Клозапин	23-42
Лактоза (сахар молочный)	47-52
Крахмал картофельный	10-20
Коллидон 25	4-5
Аэросил	1-2
Стеариновая кислота и/или ее
кальциевая или магниевая соль	1-2

Предварительно получают крахмал картофельный, лактозу (сахар молочный), магния стеарат, Коллидон 25 и аэросил со средним размером частиц 100-250 мкм, клозапин - 250-390 мкм. Заданные размеры частиц можно получить с помощью измельчения и/или просеивания через вибросита.

В смесителе тщательно перемешивают лактозу, крахмал картофельный, клозапин и Коллидон 25. Сухую смесь увлажняют 10% водным раствором Коллидона 25. Проводят влажную грануляцию, сушку при температуре 45-50°С и затем - сухую грануляцию до получения гранул со средним диаметром 1,0-1,5 мм. Сухой гранулят опудривают аэросилом и стеариновой кислотой и/или ее кальциевой или магниевой солью. Готовую смесь таблетируют ротационным пресссованием, сначала при давлении 10-11 кН, а затем - при давлении 12-16 кН. Такое постепенное увеличение давления позволяет получить таблетки с улучшенной точностью дозирования активного начала и предотвратить возможность расслаивания массы.

Примеры осуществления изобретения

Пример 1

Крахмал картофельный с относительной влажностью 18,0% в количестве 5,45 кг загружают на противни тонким слоем 1,5-2,0 см. Противни помещают в сушилку лотковую СШ-154 и сушат в течение 3,0-4,0 часов при температуре (50±5)°С до содержания влаги не более 5%. Крахмал картофельный сухой в количестве 4,68 кг выгружают в подготовленную емкость и плотно закрывают крышкой. Затем отправляют на стадию просева.

Сырье: 6,5 кг клозапина, 13,260 кг лактозы, 4,68 кг крахмала картофельного сухого, 0,255 кг магния стеарата, 1,275 кг аэросила и 0,522 кг Коллидона 25 подготавливают следующим образом:

- клозапин измельчают до частиц со средним размером 300 мкм;

- крахмал картофельный, лактозу (сахар молочный), магния стеарат, Коллидон 25 и аэросил просеивают на виброситах с размером отверстий 250 мкм.

Потери при измельчении: крахмала картофельного - 0,62%, магния стеарата - 0,79%, клозапина - 0,62%, лактозы - 0,62%, Коллидона 25 - 0,96%, аэросила - 0,79%.

Полученные продукты собирают в емкости каждый отдельно, взвешивают и передают на стадию влажного гранулирования.

Готовят 10%-ный раствор Коллидона 25. Для этого в реактор заливают 4,68 кг воды очищенной, при перемешивании добавляют 0,52 кг Коллидона 25, выдерживают при перемешивании 5-10 минут, раствор фильтруют через сито 36/40 ПА (размер ячеек 180 мкм), сливают в емкость и передают на стадию приготовления влажного гранулята.

Все используемое в производстве сырье: клозапин - 6,46 кг (25 мас.%), сахар молочный - 13,178 кг (51 мас.%), крахмал картофельный сухой - 4,651 кг (18 мас.%), Коллидон 25 - 0,517 кг плюс 0,52 кг Коллидона 25, использованного ранее для приготовления 10%-ного раствора Коллидона 25 (4 мас.%). Все компоненты сырья отвешивают на весах, загружают в смеситель, перемешивают 3-5 минут. После этого увлажняют при перемешивании 10%-ным раствором Коллидона 25, перемешивают еще 3-5 минут до получения равномерно увлажненной массы. Увлажненную массу выгружают из смесителя и передают на операцию сушки.

Увлажненную массу подсушивают в сушилке при температуре 45°С в течение 0,5-2,0 ч и пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 3,0-5,0 мм, гранулят передают на операцию сушки. Увлажненную массу сушат в сушилке СП-60М СШ-319 при температуре 45°С в течение 8-20 мин до остаточной влажности 5,0%.

Подсушенный гранулят досушивают в сушилке лотковой СШ-СЛ-4-18 при той же температуре в течение 10-12 часов, периодически перемешивая гранулят деревянной лопаточкой, до остаточной влажности 4,0%.

По окончании сушки высушенную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 1,0-1,5 мм.

В смеситель барабанного типа ГФ-321 для опудривания загружают: 24,821 кг - сухого гранулята; 0,253 кг (1 мас.%) - магния стеарата, 0,253 кг (1 мас.%) - аэросила, все перемешивают в течение 3-5 минут до получения однородной массы. Таблеточную смесь с 2-х - 5-ти партий купажируют в течение 3-5 минут в котле-смесителе и передают на стадию таблетирования. Таблетирование проводят на ротационном прессе, сначала подпрессовывая смесь при давлении 10 кН, а затем прессуют при давлении 12 кН.

Таблетки обладают достаточной прочностью при механических воздействиях на соответствие со спецификацией СП-НП-6-02-111.

Некондиционные таблетки собирают в емкость и направляют на размол в гранулятор, а затем на стадию сухого гранулирования.

Пример 2

Крахмал картофельный с относительной влажностью 16,0% в количестве 3,33 кг загружают на противни тонким слоем 1,5-2,0 см и сушат в течение 3,0-4,0 часов при температуре 50-60°С до содержания влаги не более 5%.

Сырье: 10,380 кг клозапина, 11,160 кг лактозы, 2,843 кг крахмала картофельного сухого, 0,255 кальция стеарата, 0,522 кг Коллидона 25 и 0,255 кг аэросила измельчают:

- клозапин до среднего размера 350 мкм (ГОСТ 4403-91);

- крахмал картофельный, лактоза (сахар молочный), магния стеарат, Коллидон 25 и аэросил - до 100 мкм.

Потери: крахмала картофельного - 0,60%, кальция стеарата - 0,79%, клозапина - 0,40%, лактозы - 0,43%, Коллидона 25 - 0,96%, аэросила - 0,79%.

В реактор заливают 4,68 кг воды очищенной, при перемешивании добавляют 0,52 кг Коллидона 25, выдерживают при перемешивании 5-10 минут, раствор фильтруют через сито 36/40 ПА (размер ячеек 180 мкм), сливают в емкость и передают на стадию приготовления влажного гранулята.

Все используемое в производстве сырье: клозапин - 10,338 кг, сахар молочный - 11,113 кг, крахмал картофельный сухой - 2,843 кг, Коллидон 25 - 0,517 кг.

В смеситель загружают лактозу (сахар молочный), клозапин, крахмал картофельный сухой, Коллидон 25 перемешивают 3-5 минут. После этого увлажняют при перемешивании 10%-ным раствором Коллидона-25, перемешивают еще 3-5 минут до получения равномерно увлажненной массы. Увлажненную массу выгружают из смесителя и передают на операцию сушки. Увлажненную массу выгружают из смесителя, подсушивают в сушилке при температуре 50°С в течение 0,5-2,0 ч и пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 3,0-5,0 мм; после этого гранулят передают на операцию сушки. Увлажненную массу сушат в сушилке СП-60М СШ-319 при температуре 50°С в течение 8-20 мин до остаточной влажности 2,5-3,0%. Сушка продукта осуществляется путем подачи вентилятором в сушилку СП-60М подогретого воздуха (сушка в кипящем слое).

По окончании сушки высушенную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий (1,0-1,5) мм. Сухой гранулят в количестве 24,821 кг передают на стадию получения таблетмассы и таблетирования.

В смеситель барабанного типа ГФ-160 для опудривания загружают: 24,821 кг - сухого гранулята; 0,253 кг - кальция стеарата просеянного, 0,253 кг - аэросила 300, 0,24 кг размолотых в грануляторе некондиционных таблеток, все перемешивают в течение 3-5 минут до получения однородной массы. Таблеточную смесь купажируют в течение 3-5 минут в котле-смесителе. Таблетирование проводят на ротационном прессе сначала, подпрессовывая смесь при давлении 11 кН, а затем прессуют при давлении 16 кН.

Таблетки обладают достаточной прочностью при механических воздействиях на соответствие со спецификацией СП-НП-6-02-111.

Некондиционные таблетки собирают в емкость и направляют на размол в гранулятор, а затем на стадию сухого гранулирования.

Пример 3

Изучение фармакокинетики и биодоступности клозапина из таблеток

При приеме внутрь абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) быстро и практически полностью. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме достигается в среднем в течение 2.5 ч. Стационарная концентрация (Css) достигается через 8-10 дней приема. Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень с образованием метаболитов невысокой активности или неактивных. Метаболизируется при участии изофермента CYP1A2. Распределение интенсивное и быстрое, проникает через гематоэнцефалический барьер. Связывание с белками - 97%.

Период полувыведения (Т1/2) характеризуется низкой вариабельностью и после приема дозы 100 мг 2 раза в день составляет 8-10 ч после приема.

Пример 4

Определение физико-химических и технологических свойств

Распадаемость, прочность и истираемость таблеток определяли на приборах фирмы "Erweka" (ФРГ) типов VZ-4, TBT, TAP соответственно.

Для таблеток, полученных по примеру 2, в среднем при испытаниях ряда партий прочность составила 85 Н, истираемость - 99,7%.

Определение срока годности таблеток проводили методом "ускоренного хранения" при повышенной температуре и методом естественного хранения при комнатной температуре. Срок хранения не менее 2,5 лет.

Пример 5

Изучение влияния ПВП на биодоступность клозапина

Были испытаны составы, полученные по примеру 1 с различными марками поливинилпирролидона: Kollidon® CL-M, Kollidon® VA 64, Kollidon 30, Kollidon 25.

У крыс определяли плазменные уровни клозапина после введения однократной дозы клозапина в виде измельченных таблеток фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Кровь забирали через периоды времени: 0; 15; 45; 60; 120; 180 и 240 минут. Отделяли плазму центрифугированием и анализировали ВЭЖХ (хроматограф HP 1100 фирмы Hewlett Packard).

Наибольшую площадь под кривой зависимости концентрации и времени получили при использовании Kollidon 25.

Биодоступность клозапина из заявленных таблеток составляет в среднем 70-75%.

Таким образом, данное изобретение позволяет улучшить технологичность процесса за счет получения гранулометрического состава с определенными размерами из микронизированных порошков субстанций как активного, так и вспомогательных веществ, повысить биодоступность клозапина с 50-60% до 70-75% и обеспечить стабильную концентрацию клозапина в крови.