способ прогнозирования неблагоприятных исходов нестабильной стенокардии

Формула изобретения

Способ прогнозирования неблагоприятных исходов нестабильной стенокардии, характеризующийся тем, что определяют основные параметры: тип клинического течения нестабильной стенокардии, наличие сахарного диабета в анамнезе, характер изменений на электрокардиограмме, место лечения и вероятность развития

неблагоприятных шансов определяют по формуле:

,

где р - вероятность развития неблагоприятных исходов;

f - расчетная, регрессионная функция;

е - основание натурального логарифма (е=2,718),

а расчетную регрессионную функцию f определяют по формуле:

f(x ₁, x₂, x₃, x₄)=К+a·x ₁+b·x₂₊c·x₃₊d·x ₄,

где К - константа = -1,2798;

x₁ - тип клинического течения нестабильной стенокардии:

а=0,8927 - первый тип НС;

а=0,24 - второй тип НС;

а=К - третий тип НС;

x₂ - наличие сахарного диабета в анамнезе:

b=0,6211 - при наличии сахарного диабета в анамнезе;

b=0 - при отсутствии сахарного диабета в анамнезе;

x₃ - изменения на ЭКГ:

с=0,0483 - при депрессии сегмента ST;

с=2,4936 - при подъеме сегмента ST;

с=0,7263 - при отрицательном зубце Т;

с=-0,4876 - при прочих изменениях;

с=0,5188 - неизвестно;

x₄ - место, где происходило лечение в остром периоде:

d=-0,4469 - амбулаторное лечение;

d=3,8281 - не проводилось;

d=-0,7093 - лечение в неспециализированных стационарах;

d=K - лечение в специализированном стационаре,

и при значении р 0,5 прогнозируют неблагоприятный исход нестабильной стенокардии.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии. Нестабильная стенокардия (НС) является одним из наиболее распространенных клинических проявлений острых форм ишемической болезни сердца (ИБС). По современным представлениям НС, наряду с инфарктом миокарда без зубца Q (мелкоочаговый инфаркт) и крупноочаговым инфарктом, входит в единое понятие «острый коронарный синдром» (ОКС). Это свидетельствует об ее опасности для здоровья и жизни пациента, в то же время в структуре ОКС эта форма ИБС является наиболее «перспективной» в плане предупреждения ближайших и отдаленных драматических событий (Зимин Ю.В., Эсенбаева З.М. Диагностика, лечение и прогноз Нестабильной стенокардии. Кардиология 1981; 8: 114-120). В иностранной и отечественной медицинской литературе представлено значительное количество работ по различным аспектам НС. В то же время нельзя не признать, что подавляющее большинство из них посвящено вопросам диагностики и лечения этой патологии в условиях стационара, а вопросам прогнозирования исходов НС уделяется крайне мало внимания (Крищунас А.И. Предынфарктное состояние. Кардиология 1983; 1: 110-112). Явно недостаточно работ по выявлению наиболее угрожающих, в плане развития острого инфаркта миокарда (ОИМ), клинических форм НС, а также определению факторов, влияющих на дальнейшее течение и прогноз ИБС. Имеющиеся в литературе данные по указанным выше проблемам отрывочны, противоречивы и иногда достаточно «возрастные» (Гафаров В.В, Фейгин В.Л., Светлов В.Н. и др. Популяционное изучение острого инфаркта миокарда и мозгового инсульта в Новосибирске. Кардиология 1984; 11:49-53).

Основная опасность нестабильной стенокардии заключается в повышенном риске развития инфаркта миокарда и летального исхода, который составляет соответственно 5-10% и 2-3% в течение 6 недель, несмотря на современное медикаментозное лечение (Seres Garcia L., Valle Tudela V. Current prognosis of unstable angina. The results of clinical studies. Rev. Esp. Cardiol. 1999; 52: 61-66).

В связи с этим прогнозирование течения и исхода НС приобретает особое значение, поскольку позволяет определить контингент больных, действительно нуждающихся в экстренной госпитализации, тем более, что в литературе высказывается мнение о возможности рассматривать лиц с НС, имеющих минимальный риск развития ОИМ, как амбулаторных больных (White H.D. Targeting Therapy in Unstable Angina. J. Invasive Cardiol. 1998; 10: 12-21). В медицинской литературе недостаточно работ, которые бы на большом фактическом материале показывали, какая конкретная форма НС является наиболее угрожающей в плане ближайшего развития ОИМ, а также определяли факторы, отрицательно влияющие на дальнейшее течение и прогноз ИБС. Таким образом, прогнозирование течения и исходов НС - актуальная и сложная задача, от решения которой зависит дальнейшая тактика, выбор метода лечения и его эффективность. В различных исследованиях по данному вопросу отдельные авторы относили к числу таковых пожилой возраст больных, перенесенный ранее ОИМ, дисфункцию левого желудочка, выраженный коронарный стеноз и некоторые другие факторы, о степени влияния которых на прогноз НС пока нет однозначного мнения (длительность НС, характер применявшегося ранее медикаментозного лечения и т.д.) (Подземельников Е.В. Клинико-патогенетические, диагностические и прогностические аспекты нестабильной стенокардии. Автореф. дис. докт. мед. наук. Самара 1998: 35).

Известно, что электрокардиографические признаки не только помогают в диагностике ишемической болезни сердца, но и имеют прогностическую ценность. Существенное значение отводят такому признаку ишемии миокарда, как депрессия сегмента ST. По данным некоторых исследований депрессия сегмента ST вне приступа стенокардии у пациентов, поступивших в больницу, увеличивала внутригоспитальный риск развития ОИМ и смерти в 3-4 раза (The 4S Study Investigators. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease the Scandinavian Survival Study. Lancet 1994; 144: 1181-1189). Следует отметить, что НС, сопровождающаяся подъемом сегмента ST, чаще всего заканчивается развитием крупноочагового ОИМ, а депрессией - мелкоочагового (Stewart R.A., Robertson M.C., Wilkins G.T. et al. Association between activity at onset of symptoms and outcome myocardial infarction. J. Am. Coll. cardiol. 1997; 2: 250-253).

Известно, что самая неблагоприятная форма НС та, которая проявляется в виде затянувшегося ангинозного приступа (Betrui A., Heras М., Cohen M. et al. Unstable angina: outcome according to clinical presentation. J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 7: 1659-1663). Известен комплексный подход к прогнозированию нестабильной стенокардии, основывающийся на как минимум четырех параметрах - клиника, анамнез, данные ЭКГ и биохимические «маркеры» (Campbell R.W., Wallentin L., Verheugt F.W. et al. Management strategies for a better outcome in unstable coronary heart disease. Clin. Cardiol. 1998; 5: 314-322).

Недостатком вышеуказанных методов и работ, касающихся прогнозирования НС, является их чисто констатирующий характер, поскольку все они просто указывают на то, что тот или иной признак или их комбинация могут негативно сказаться на исходе НС. Все они не дают возможности количественного определения степени риска неблагоприятного исхода НС у конкретного больного, при наличии у него определенного набора факторов. В проанализированной медицинской и патентной литературе адекватного прототипа не обнаружено.

Задача изобретения - разработка способа прогнозирования неблагоприятных исходов НС.

Поставленная задача решается путем определения основных параметров, характеризующих НС. К таким параметрам относится, прежде всего, тип клинического течения НС (I тип - впервые возникшая стенокардия, II тип - учащение приступов стенокардии без и с изменением их характера, III тип - затяжной приступ стенокардии более 20 минут, не купирующийся нитратами). Затем определяют наличие или отсутствие сахарного диабета в анамнезе путем опроса или анализа медицинской документации. Снимают и анализируют электрокардиограмму, определяя тем самым характер изменений. Выясняют место лечения НС (уровень стационара). Вероятность развития неблагоприятных шансов определяют по формуле:

где

р - вероятность развития неблагоприятных исходов;

f - расчетная регрессионная функция;

е - основание натурального логарифма (e=2,718).

Расчетную регрессивную функцию получают в результате суммирования отдельных коэффициентов, каждый из которых соответствует конкретному параметру, достоверность влияния которого на исход заболевания подтвержден методом пошаговой логистической регрессии:

f(x₁, x₂, x ₃, x₄)=К+a*x₁+b_*x ₂₊c*x₃₊d*x₄,

где

К - константа = -1,2798,

x₁ - тип клинического течения нестабильной стенокардии:

а=0,8927 - первый тип НС,

а=0,24 - второй тип НС,

а=К - третий тип НС,

x ₂ - наличие сахарного диабета в анамнезе:

b=0,6211 - при наличии сахарного диабета в анамнезе,

b=0 - при отсутствии сахарного диабета в анамнезе,

x₃ - изменения на ЭКГ:

с=0,0483 - при депрессии сегмента ST,

с=2,4936 - при подъеме сегмента ST,

с=0,7263 - при отрицательном зубце Т,

с=-0,4876 - при прочих изменениях,

с=0,5188 - неизвестно,

x₄ - место, где происходило лечение в остром периоде:

d=-0,4469 - амбулаторное лечение,

d=3,8281 - не проводилось,

d=-0,7093 - лечение в неспециализированных стационарах,

d=K - лечение в специализированном стационаре.

При значении р 0,5 прогнозируют неблагоприятный исход нестабильной стенокардии. Для представления вероятности неблагоприятного исхода НС в % умножают р на 100 (% - ная интерпретация более понятна врачу).

Новым в предлагаемом изобретении является выделение основных параметров, характеризующих НС, формулы для определения вероятности развития неблагоприятных исходов НС и конкретное значение р 0,5, позволяющее отнести течение заболевания к неблагоприятному, что очень важно для принятия адекватного решения по месту и характеру лечения конкретного больного с НС.

Была поставлена задача выявления факторов, значимо влияющих на развитие неблагоприятных исходов нестабильной стенокардии (развитие ОИМ), и разработать прогностическую модель для их предсказания. Исходная выборка больных была случайным образом разделена на 2 равные части - обучающую (n=682) и референтную (n=682).

Для анализа были предоставлены три клинические группы больных:

1 группа - впервые возникшая стенокардия,

2 группа - учащение приступов стенокардии без и с изменением их характера,

3 группа - затяжной приступ стенокардии более 20 минут, не купирующийся нитратами.

В анализ были включены следующие признаки (факторы):

возраст (до и после 60 лет),

пол (мужской, женский),

данные анамнеза -

перенесенный ранее инфаркт миокарда (да, нет),

стенокардия (да, нет),

артериальная гипертония (да, нет),

сахарный диабет (да, нет),

перенесенный мозговой инсульт (да, нет),

курение (да, нет),

изменения на ЭКГ -

подъем сегмента ST (да, нет),

депрессия сегмента ST (да, нет),

отрицательный зубец Т, или плюсминус (да, нет),

другие изменения (постинфарктный кардиосклероз, гипертрофия, нарушения сердечного ритма и проводимости и т.д.),

комбинация указанных признаков,

вариант нормы,

лечение в остром периоде (не проводилось, проводилось амбулаторное, в специализированном кардиологическом стационаре, в

общетерапевтических стационарах),

характер проводимого лечения - нитраты (да, нет),

бета-блокаторы (да, нет),

антагонисты кальция (да, нет),

дезагреганты (да, нет),

статины (да, нет),

другие препараты (да, нет),

комбинация указанных препаратов.

Учитывались два основных исхода заболевания:

а) стабилизация,

б) развитие острого инфаркта миокарда.

Необходимо было выяснить: наличие, какого из перечисленных факторов в той или иной клинической группе является наиболее неблагоприятным в плане развития инфаркта миокарда и степень влияния каждого из указанных факторов на возникновение инфаркта миокарда. Какая комбинация указанных факторов наиболее неблагоприятна в плане возникновения инфаркта миокарда для каждой из перечисленных выше клинических групп.

В результате проведенной пошаговой логистической регрессии были определены переменные, вносящие достоверные различия в дискриминацию групп, с благоприятным и неблагоприятным исходом, рассчитаны отношения шансов и построена прогностическая функция. В результате пошаговой процедуры отбора значимых факторов в модель вошли следующие показатели:

1) тип течения: впервые возникшая стенокардия (I), учащение приступов имевшейся ранее стенокардии с изменением или без изменения их характера (II), затяжной приступ стенокардии более 20 минут, не купирующийся нитратами (III));

2) сахарный диабет в анамнезе (да/нет);

3) характер изменений на ЭКГ (депрессия сегмента ST, подъем сегмента SТ, отрицательный или плюсминус зубец Т, прочие изменения, нет изменений, неизвестно);

4) лечение в остром периоде (не проводилось, в амбулаторных условиях, в общетерапевтическом стационаре, в специализированном кардиологическом стационаре).

Таблица 1.
Результаты логистической регрессии. Отношения шансов.
Показатели	Отношение шансов	95% доверительный интервал отношения шансов
Нижняя граница	Верхняя граница
тип течения	7.632	2.767	21.052
I vs III
тип течения	4.001	1.627	9.84
II vs III
Наличие сахарного диабета	3.463	1.418	8.457
да vs нет
Изменения на ЭКГ	23.439	3.183	172.586
депрессия ST vs нет изменений
Изменения на ЭКГ	297.76	38.629	999.999
подъем ST vs нет изменений
Изменения на ЭКГ	50.858	7.207	358.877
отрицательный T vs нет изменений
Изменения на ЭКГ	15.106	2.428	93.981
прочие изменения vs нет изменений
Изменения на ЭКГ	41.325	7.261	235.186
не известно vs нет изменений
лечение в остром периоде	9.253	1.735	49.337
амбулаторное vs лечение в НИИК
лечение в остром периоде	665.116	113.008	999.999
не проводилось vs лечение в НИИК
лечение в остром периоде	7.118	1.495	33.893
другие стационары vs лечение в НИИК

Наличие I типа НС течения увеличивает шансы неблагоприятного исхода по сравнению с III типом в 7,6 раза; наличие II типа НС течения увеличивает шансы неблагоприятного исхода по сравнению с III типом в 4 раза.

Наличие сахарного диабета увеличивает шансы неблагоприятного исхода в 3,5 раза.

Наличие депрессии ST по сравнению с отсутствием изменений на ЭКГ увеличивает шансы неблагоприятного исхода в 23,4 раза. Наличие подъема ST по сравнению с отсутствием изменений на ЭКГ увеличивает шансы неблагоприятного исхода в 297,7 раз. Наличие отрицательного Т по сравнению с отсутствием изменений на ЭКГ увеличивает шансы неблагоприятного исхода в 50,8 раза; наличие прочих изменений по сравнению с отсутствием изменений на ЭКГ увеличивает шансы неблагоприятного исхода в 15,1 раз.

Отсутствие лечения в остром периоде по сравнению с лечением в специализированной клинике увеличивает шансы неблагоприятного исхода в 665,1 раза. Амбулаторное лечение по сравнению с лечением в специализированной клинике увеличивает шансы неблагоприятного исхода в 9,2 раза; лечение в общетерапевтических и других стационарах по сравнению с лечением в специализированной клинике увеличивает шансы неблагоприятного исхода в 7,1 раза.

На обоснованность приведенных выводов указывает высокое соответствие полученной модели реальным данным (табл.2).

Таблица 2.
Характеристики модели
Процент совпадения	95.6	Somers'D	0.919
Процент несовпадения	3.8	Gamma	0.924
Процент сомнения	0.6	Tau-a	0.369
Коэф. детерминации R2	0.79	Hosmer and Lemeshow Goodness-of-Fit Test (p)	0.65

Коэффициенты регрессионной функции представлены в таблице 3.

Таблица 3.
Результаты логистической регрессии. Коэффициенты регрессионной функции
Показатель	Коэффициент	Ст. ошибка
Константа	-1.2798	0.3101
I тип течения	0.8927	0.2732
II тип течения	0.247	0.2358
Наличие сахарного диабета	0.6211	0.2278
Изменения на ЭКГ депрессия ST	-0.0483	0.467
Изменения на ЭКГ подъем ST	2.4936	0.488
Изменения на ЭКГ	0.7263	0.426
отрицательный Т
Изменения на ЭКГ	-0.4876	0.3477
прочие изменения
Изменения на ЭКГ	0.5188	0.3606
не известно
лечение в остром периоде	-0.4469	0.338
амбулаторное
лечение в остром периоде	3.8281	0.3926
не проводилось
лечение в остром периоде	-0.7093	0.3082
другие стационары

Общий вид регрессионной функции:

На первом этапе определяют значение функции f

f(x₁, x₂, x₃, x₄)=К+a*x₁ +b_*x₂₊c*x₃₊d*x₄,

где а - тип течения, b - наличие сахарного диабета, с - изменения на ЭКГ, d - лечение в остром периоде.

На втором этапе определяют вероятность развития неблагоприятных исходов.

где р - вероятность развития ОИМ, f - расчетная функция, е - основание натурального логарифма (е=2,718).

При значении р 0,5 большая вероятность развития неблагоприятных исходов.

Проверка модели производилась на референтной группе (n=682), которая не включалась в построение модели. Точка разделения р=0,5. Структура больных представлена в таблице 4.

Таблица 4.
Классификация референтной выборки
	Модель	Всего
Исход	неблагоприятный	Благоприятный
неблагоприятный	143	23	166
благоприятный	36	480	516
Всего	179	503	682

Чувствительность, т.е. будет ОИМ (Se)=143/166=86%.

Специфичность, т.е. не будет ОИМ (Sp)=480/516=93%.

Точность модели (диагностическая эффективность DE)=91.3%.

Пример 1. Пациент Т. 52 года. Тип течения - впервые возникшая стенокардия, сахарным диабетом не страдает, лечения не получал, на ЭКГ зарегистрирована депрессия сегмента ST. При оценке риска развития ОИМ была использована разработанная модель:

f=-1.2798+0.8927+0-0.0483+3.8281=3,39, р=0,967, умножаем на 100, получаем 96,7.

Таким образом, вероятность развития осложнений в виде ОИМ составила 96,7%.

В дальнейшем у этого пациента развился ОИМ, по поводу которого больной лечился в отделении неотложной кардиологии НИИ кардиологии.

Пример 2. Пациентка М. 61 год. Тип течения - учащение приступов имевшейся ранее стенокардии с изменением или без изменения их характера, страдает сахарным диабетом, лечилась в общетерапевтическом стационаре, на ЭКГ - без изменений.

При оценке риска развития ОИМ была использована разработанная модель:

f=-1.2798+0.247+0.6211+0-0.7093=-1.21, p=0,246, умножаем на 100, получаем 24,6%.

Таким образом, вероятность развития осложнений в виде ОИМ составляет 24,6%.

В дальнейшем у этой пациентки течение стенокардии стабилизировалось.

Таким образом, предложенная формула достаточно проста и может легко рассчитываться при помощи самого обычного калькулятора. Это, в свою очередь, дает возможность широкого применения ее на догоспитальном этапе, особенно в территориальных поликлиниках. Кроме того, выявив больного с НС и определив вероятность развития у него ОИМ, подставляя в формулу соответствующие коэффициенты регрессионной функции, касающиеся места лечения, можно выбрать оптимальный вариант тактики (место госпитализации) по отношению к выявленному больному.