способ лечения опухолевых плевритов
Классы МПК: | A61K31/375 аскорбиновая кислота, те витамин C; ее соли A61K31/714 кобаламины, например цианокобаламин, витамин В12 A61P35/00 Противоопухолевые средства |
Автор(ы): | Андронова Наталья Владимировна (RU), Бычков Марк Борисович (RU), Герасимова Галина Константиновна (RU), Горбунова Вера Андреевна (RU), Трещалина Елена Михайловна (RU), Филоненко Дмитрий Владимирович (RU), Ворожцов Георгий Николаевич (RU), Калия Олег Леонидович (RU) |
Патентообладатель(и): | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2010-12-06 публикация патента:
10.01.2012 |
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения опухолевых плевритов. Способ включает последовательное внутриплевральное введение компонентов бинарной каталитической системы: субстрата окисления - аскорбиновой кислоты и катализатора окисления оксикобаламина. Диапазон вводимых доз составляет 100-200 мг/кг для оксикобаламина, 125-250 мг/кг для аскорбиновой кислоты. Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения опухолевых плевритов и уменьшить его токсичность. 1 табл.
Формула изобретения
Способ лечения опухолевых плевритов путем последовательного внутриплеврального введения компонентов бинарной каталитической системы: субстрата окисления - аскорбиновой кислоты и катализатора окисления, отличающийся тем, что в качестве катализатора окисления используют оксикобаламин при следующем диапазоне доз компонентов бинарной каталитической системы: оксикобаламин 100-200 мг/кг, аскорбиновая кислота 125-250 мг/кг.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения опухолевых плевритов.
Известен способ лечения опухолевых плевритов при внутриплевральном введении плевросклерозирующих средств. Применение плевросклерозирующих средств приводит к облитерации плевральной полости за счет слипания и сращения париетальной и висцеральной плевры, получившей название «плевродез», в результате которой продукция плеврального выпота прекращается. Для создания плевродеза применяют препараты с местно-раздражающим действием, например акрихин, делагил, тетрациклин, доксициклин, а также поверхностно - активное вещество - тальк [Бычков М.Б. // Опухолевые плевриты (дифференциальная диагностика и лечение) - Русский медицинский журнал. - 1999. - T.7 - № 10. - С.458-461].
Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ лечения опухолевых плевритов, основанный на создании искусственного плевродеза при использовании бинарной каталитической системы (БКС), состоящей из «Терафтала и аскорбиновой кислоты» (ТФ+АК), который выбран в качестве прототипа.
Сущность прототипа заключается во внутриплевральном последовательном введении биогенного восстановителя - аскорбиновой кислоты - и катализатора его окисления - Терафтала, представляющего собой октакарбоксифталоцианин кобальта. При этом в основе плевросклерозирующего действия БКС ТФ+АК лежит способность Терафтала катализировать окисление аскорбиновой кислоты в соотношении молярных концентраций ТФ:АК=1:10 в водных растворах при физиологических значениях рН и температуры с образованием активных форм кислорода, а также перекиси водорода. Эффективность и безопасность каталитической системы ТФ+АК изучены в доклинических и клинических исследованиях [Трещалина Е.М. // Рациональные подходы к изучению противоопухолевой активности веществ природного происхождения. - Автореферат докт. дисс., М., 2002 г., с.25].
Основной недостаток прототипа заключается в том, что компонент каталитической системы Терафтал обладает специфической токсичностью, вызывая окрашивание мочи, кожи и слизистых оболочек в голубой цвет, а также аллергические реакции.
Задачей изобретения является создание менее токсичного способа лечения опухолевых плевритов при повышении эффективности. Поставленная задача решается тем, что в заявляемом способе в качестве катализатора окисления аскорбиновой кислоты вместо Терафтала используют оксикобаламин, представляющий собой метаболит цианокобаламина (витамина В12) и отличающийся по строению от цианокобаламина тем, что атом кобальта связан не с цианогруппой, а с оксигруппой.
Были выбраны следующие диапазоны доз компонентов БКС: оксикобаламин 100-200 мг/кг, аскорбиновая кислота 125-250 мг/кг.
Снижение доз препаратов ниже указанных нецелесообразно, поскольку при этом снижается эффективность проводимой терапии. Применение более высоких доз компонентов заявляемой БКС приводит к сильным токсическим эффектам.
Заявляемый способ лечения осуществляется следующим образом.
Для исследования использованы 2-4-й пассажи внутрибрюшинно трансплантированной карциномы Эрлиха (подштамм ELD). Опухоль трансплантировали внутриплеврально по стандартной методике. Лечение начинали через 48 часов [Андронова Н.В. // Моделирование и лечение опухолевого плеврита на мышах. Автореферат канд. дисс., М., 1996 г., стр.24].
Исследования проведены на мышах-гибридах BDF1 , которых содержали в виварии на брикетированных кормах. Для выполнения эксперимента животных распределяли на 5 групп, по 5-6 особей в каждой. Животные одной из групп лечения не получали (контрольная группа).
Эффективность терапии оценивали по средней продолжительности жизни животных (СПЖ), в соответствии с которой рассчитывали увеличение продолжительности жизни (УПЖ %) леченых мышей по сравнению с группами контроля.
Переносимость терапии оценивали по поведению и состоянию мышей после введения БКС или гибели во время исследования. Статистическая обработка данных проведена по стандартному методу Стьюдента с использованием доверительных интервалов средних сравниваемых величин и доверительных интервалов. Достоверными считали различия при р<0,05.
Проведено сравнительное изучение эффективности и токсичности заявляемого способа лечения и прототипа.
Группа 1 (контрольная). Животным вводили внутриплеврально однократно физиологический раствор в объеме 0,4 мл.
Группа 2 (прототип). Мышам внутриплеврально вводили 0,1%-ный раствор терафтала в дозе 25 мг/кг и 5% раствор аскорбиновой кислоты в дозе 55 мг/кг. Терафтал вводили однократно сразу после аскорбиновой кислоты.
Группа 3. Группе мышей внутриплеврально вводили 1%-ный раствор оксикобаламина в дозе 100 мг/кг и 5% раствор аскорбиновой кислоты в дозе 125 мг/кг. Оксикобаламин вводили однократно сразу после аскорбиновой кислоты.
Группа 4. Группе мышей внутриплеврально вводили 1%-ный раствор оксикобаламина в дозе 100 мг/кг и 5% раствор аскорбиновой кислоты в дозе 250 мг/кг. Оксикобаламин вводили однократно сразу после аскорбиновой кислоты.
Группа 5. Группе мышей внутриплеврально вводили 1%-ный раствор оксикобаламина в дозе 200 мг/кг и 5% раствор аскорбиновой кислоты в дозе 250 мг/кг. Оксикобаламин вводили однократно сразу после аскорбиновой кислоты.
Результаты исследования приведены в таблице.
Эффективность различных катализаторов окисления аскорбиновой кислоты в сочетаниях с АК на модели опухолевого плеврита ELD | ||
Группы | СПЖ*, дни | УПЖ % |
Группа 1 | 6,0±1,3 [4,7÷7,3] | - |
Группа 2 | 6,8±3,9 [2,9÷10,7] | 13 |
Группа 3 | 12,4±7,2 [5,3÷19,6] | 107 |
Группа 4 | 16,0±6,9 [9,1÷22,9] | 168* |
Группа 5 | 16,8±5,5 [11,3÷22,3] | 180* |
* Средняя арифметическая с доверительным интервалом |
Из анализа представленных данных видно, что СПЖ в группе контроля составила 6,0 дней. В группе 2 СПЖ составила 6,8 дней, а УПЖ 13%.
При сочетании оксикобаламина в дозе 100 мг/кг и аскорбиновой кислоты в дозе 125 мг/кг (группа 3) получен более высокий противоопухолевый эффект по сравнению с прототипом (СПЖ - 12,4 дня, УПЖ - 107%). Увеличение дозировок аскорбиновой кислоты до 250 мг/кг привело к дальнейшему увеличению эффективности лечения по сравнению с прототипом, СПЖ - 16,0 дней, УПЖ - 168%, р<0,05. Увеличение обеих дозировок препаратов (группа 5) в каталитической паре оксикобаламин + АК до 200+250 мг/кг соответственно было максимально эффективным и привело к достоверному УПЖ=180%, р<0,05, при СПЖ 16,8 дней.
Переносимость лечения у животных в группах 3, 4, 5 была удовлетворительной, гибели животных от токсичности не наблюдалось. Признаки аллергических реакций отсутствовали. Окрашивания мочи, кожи и слизистых оболочек не отмечено.
Таким образом, показано, что каталитическая пара оксикобаламин + АК во всех изученных дозах обладает высокой эффективностью при отсутствии признаков токсичности, наблюдаемых при лечении прототипом.
Из вышеприведенных данных следует, что использование заявляемого способа позволяет более эффективно проводить терапию опухолевых плевритов, а также достичь снижения токсичности БКС в сравнении с прототипом за счет использования менее токсичного катализатора окисления аскорбиновой кислоты - оксикобаламина.
Класс A61K31/375 аскорбиновая кислота, те витамин C; ее соли
Класс A61K31/714 кобаламины, например цианокобаламин, витамин В12
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства