способ получения диацетата бетулинола
Классы МПК: | C07J53/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован конденсированием с карбоциклическими кольцами или получением дополнительного кольца за счет образования непосредственной связи между двумя атомами углерода кольца C07J63/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован расширением только одного из колец на один или два атома |
Автор(ы): | Кузнецова Светлана Алексеевна (RU), Кузнецов Борис Николаевич (RU), Скворцова Галина Павловна (RU) |
Патентообладатель(и): | Учреждение Российской академии наук Институт химии и химической технологии Сибирского отделения РАН (ИХХТ СО РАН) (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2010-05-06 публикация патента:
20.12.2011 |
Изобретение относится к улучшенному способу получения диацетата бетулинола из бересты (наружного слоя коры березы). Диацетат бетулинола (С34Н54O4 ) - биологически активное вещество, проявляющее противоопухолевую активность гепатопротекторное, гиполипидемическое, желчегонное действие и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности. Способ включает предварительную активацию бересты водяным паром при температуре 180-240°С в течение 60-300 с и последующее ацетилирование уксусной кислотой при нагревании. Технический результат изобретения - повышение выхода диацетата бетулина из бересты березы и сокращение продолжительности процесса ацетилирования бересты. 1 табл., 1 ил.
Формула изобретения
Способ получения диацетата бетулинола из бересты березы ацетилированием уксусной кислотой при нагревании, отличающийся тем, что бересту предварительно активируют водяным паром при температуре 180-240°С в течение 60-300 с.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к лесохимической промышленности и переработке отходов древесины и касается получения из бересты (наружного слоя коры березы) диацетата бетулинола.
Диацетат бетулинола - 3 , 28 - диацетокси- луп 20 (29)-ен (1) является сложным эфиром уксусной кислоты и бетулинола.
Диацетат бетулинола (С34Н54О4) - биологически активное вещество, проявляющее противоопухолевое, гепатопротекторное, гиполипидемическое, желчегонное действие и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности.
Известные способы получения диацетата бетулинола в основном базируются на реакциях ацетилирования бетулина, выделенного из коры березы.
Известен способ получения диацетата бетулинола кипячением бетулинола в смеси пиридина и уксусного ангидрида [Сымон А.В, Веселова Н.Н., Каплун А.П. и др. Синтез циклопропановых производных бетулиновой и бетулоновой кислот и их противоопухолевая активность. - Биоорганическая химия, 2005, том 31, № 3, с.320-325].
Недостатками данного способа является использование токсичных и дорогостоящих химикатов, необходимость применения дополнительных стадий для выделения бетулинола из бересты.
Известен способ получения диацетата бетулинола при ацетилировании бетулинола смесью уксусной кислоты и ацетатов спиртов C1-С4 в присутствии катализатора [RU 2150473, опубл. 2000.06.10]. В соответствии с известным способом диацетат бетулинола получают путем ацетилирования бетулинола в реакторе, снабженном дефлегматором. В реактор загружают бетулинол, уксусную кислоту и алкилацетат. Нижние границы соотношений бетулинол: уксусная кислота и бетулинол: алкилацетат обусловлены выполнением условия полного растворения твердого бетулинола в реакционной смеси. В качестве катализатора в исходную смесь добавляют пара-толуолсульфокислоту. Смесь кипятят в течение 4-6 часов. После окончания процесса алкилирования смесь упаривают, затем охлаждают до 5-10°С. Полученный продукт содержит до 93% диацетата бетулинола.
Недостатки данного способа связаны с использованием дорогостоящих химикатов (пара-толуолсульфокислота, алкилацетаты) и дополнительной стадией выделения бетулинола из бересты.
Известен способ получения диацетата бетулинола из бересты [US 20090318719, от 24.12.2009]. В данном способе бетулинол, содержащийся в предварительно обработанной водой и высушенной бересте, ацетилируют ангидридом уксусной кислоты в присутствии третичного амина. После ацетилирования бересту высушивают при температуре от 50 до 100°С и затем извлекают из бересты продукт методом суперкритической экстракции углекислым газом при давлении 28-35 МПа и температуре от 50 до 100°С. Затем полученный продукт перекристаллизовывают в смеси, содержащей хлороформ и спирты (от метанола до пентанола и бутанола), с получением диацетата бетулинола.
Недостатки данного способа связаны с использованием дорогостоящих химикатов и высокого давления при суперкритической экстракции.
Наиболее близким к заявленному способу является способ получения диацетата бетулинола ацетилированием бересты березы уксусной кислотой при нагревании [RU 2324700, опубл. 20.05.2008].
Недостатки данного способа - невысокий выход продукта, большая продолжительность процесса ацетилирования (8-13 часов).
Задачей данного изобретения является повышение выхода диацетата бетулина из бересты березы и сокращение продолжительности процесса ацетилирования бересты.
Поставленная задача решается тем, что в способе получения диацетата бетулинола из бересты березы ацетилированием уксусной кислотой при нагревании согласно изобретению бересту предварительно активируют водяным паром при температуре 180-240°С в течение 60-300 с.
В отличие от прототипа бересту предварительно активируют водяным паром, что приводит к разрыхлению структуры бересты и гидролизу слабых связей в ее макромолекулярной структуре.
Благодаря данным отличительным признакам удалось значительно увеличить выход диацетата бетулинола, а также сократить процесс ацетилирования до 30 мин.
Способ осуществляют следующим образом.
Бересту активируют водяным паром при температуре 180-240°С в течение 60-360 с. Затем активированную бересту кипятят с уксусной кислотой в круглодонной колбе с обратным холодильником в течение 0,5-6 часов. Бересту отфильтровывают и раствор выливают в дистиллированную воду. Выпавший светло-кремовый осадок отфильтровывают и высушивают в эксикаторе. Выход продукта составляет 45-54 мас.% абсолютно сухой бересты (а.с.б.). Массовая доля диацетата бетулинола в продукте составляет 89-95%.
Перекристаллизованный из этанола диацетат бетулина желтоватого цвета имеет температуру плавления 222-223°С, что соответствует температуре плавления диацетата бетулина, полученного встречным синтезом по известным методикам.
Структурная формула и состав полученного диацетата бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: хромато-масс спектрометрии, ИК- и ЯМР-спектроскопии.
ИК-спектр ( , cм-1): 3070,9 (С=С); 2953,56; 2872,73 (С-Н); 1739,93 (С=О); 1458,23; 1391,79; 1368,56 (С-С); 1246,14; 1151,11; 1108,63 (С-О-С).
Спектр 1Н-ЯМР ( , м.д., J, Гц): 0.78 с (3Н, СН3), 0.82 с (3Н, СН3), 0.90 с (3Н, СН3), 0.96 с (3Н, СН 3), 1.32 с (3Н, СН3), 1.61 с (3Н, СН3 ), 0.70-1.95 м (24Н), 1.97 с (3Н, СОСН3), 2.00 с (3Н, СОСН3), 2.38 м (1Н, С19Н), 3.77 д, 4.18 д (2Н, C28Н2, J 11.2), 4.39 м (С3 Н), 4.52 с, 4.62 с (2Н, С30Н2).
Согласно данных хромато-масс-спектрометрии установлено, что перекристаллизованный из этилового спирта продукт ацетилирования активированной бересты березы содержит 95,3% диацетата бетулина (пик 1) и 4,7% ацетата лупеола (пик 2). На чертеже представлена хроматограмма перекристаллизованного продукта ацетилирования активированной бересты уксусной кислотой.
Таблица | |||||
Влияние условий активации бересты березы водяным паром на выход продуктов ацетилирования | |||||
№ п/п | Условия активации | Продолжительность ацетилирования, ч | Выход продуктов, мас.% от а.с.б. | ||
Температура °С | Продолжительность, с | Без активации | |||
1 | 180 | 60 | 0,5 | 47 | 20 |
2 | 180 | 120 | 2,0 | 51 | 30 |
3 | 180 | 300 | 0,5 | 54 | 20 |
4 | 200 | 240 | 4,0 | 47 | 38 |
5 | 240 | 180 | 0,5 | 40 | 20 |
Из таблицы видно, что кратковременная активация бересты березы водяным паром позволяет увеличить в 2-2,5 раза выход продукта при продолжительности ацетилирования 30 минут.
Способ подтверждается конкретными примерами.
Пример 1. Навеска 30 г бересты, активированной при температуре 180°С и продолжительности 60 секунд помещается в круглодонную колбу объемом 1 литр. Затем добавляется 600 мл уксусной кислоты и смесь кипятится в течение 30 минут. Полученный раствор выливается в воду и отфильтровывается выпавший в осадок продукт. Выход полученного продукта 47% от массы а.с. бересты.
Пример 2. Навеска 30 г бересты активированной при температуре 200°С и продолжительности 240 секунд помещается в круглодонную колбу объемом 1 литр. Затем добавляется 600 мл уксусной кислоты и смесь кипятится в течение 4 часов. Полученный раствор выливается в воду и отфильтровывается выпавший в осадок продукт. Выход продукта 50% от массы а.с. бересты.
Пример 3. Навеска 30 г бересты активированной при температуре 240°С и продолжительности 180 секунд помещается в круглодонную колбу объемом 1 литр. Затем добавляется 600 мл уксусной кислоты и смесь кипятится в течение 30 минут. Полученный раствор выливается в воду и отфильтровывается выпавший в осадок продукт. Выход продукта составляет 40% от массы а.с. бересты.
Таким образом, получение диацетата бетулинола предложенным способом позволяет значительно сократить продолжительность процесса ацетилирования и повысить выход продукта.
Класс C07J53/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован конденсированием с карбоциклическими кольцами или получением дополнительного кольца за счет образования непосредственной связи между двумя атомами углерода кольца
Класс C07J63/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован расширением только одного из колец на один или два атома