фармацевтическая композиция на основе гидроксиэтилкрахмала в гипертоническом растворе натрия хлорида для использования в качестве плазмозаменяющего раствора в случаях малообъемной реанимации

Формула изобретения

Комбинированный гипертонический коллоидный раствор на основе гидроксиэтилкрахмала, отличающийся тем, что используют 6,0%-ный гидроксиэтилкрахмал с молекулярной массой 130/0,4 и молярным замещением 0,4 и 7,2%-ный гипертонический изоонкотический раствор натрия хлорида при следующем соотношении компонентов:

Гидроксиэтилкрахмал с молекулярной
массой 130000 Да, молярным замещением 0,4	60 г,
Натрия хлорид	72 г
Вода	До 1000 мл

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, фармации и фармацевтической технологии (растворы лекарственные). Препарат позволяет в небольшой интервал времени восполнить объем циркулирующей крови (ОЦК) пострадавшего. Область преимущественного применения плазмозамещающего раствора - оказание скорой медицинской помощи на догоспитальном этапе (догоспитальный этап скорой медицинской помощи).

Перспективным направлением создания плазмозамещающих растворов является комбинирование коллоидов, в частности, на основе гидроксиэтилкрахмала, с гипертоническими растворами натрия хлорида. Данному направлению посвящен ряд исследований, примерами являются следующие работы: «Клиническая анестезиология и реаниматология», 2008, Т5, № 2, с.41-42, Реалии и перспективы инфузионной терапии в России; Растворы гидроксиэтилкрахмала в инфузионной терапии острой кровопотери. / А.В.Бутров, А.Ю.Борисов, С.В.Галенко. // Русский медицинский журнал. 2006. - Том 14, N28; Гидроксиэтилкрахмалы. Классификация и основные свойства Петриков С.С., Крылов В.В., Титова Ю.В. Журнал интенсивная терапия. В работах отмечается, что на качество оказания медицинской помощи пострадавшим влияет степень молярного замещения, величина молекулярной массы гидроксиэтилкрахмала, а также величина осмомолярности плазмозамещающего раствора.

К основному действию гиперосмомолярных растворов относится снижение внутричерепного давления у больных черепно-мозговой травмой. Использование подобных препаратов приводит к возникновению временного градиента осмотического давления между плазмой крови и интерстициальным пространством мозга, вызывая перемещение жидкости во внутрисосудистое пространство.

Комбинация гипертонических растворов атрия хлорида с коллоидами, в частности с производными гидроксиэтилкрахмала, позволяет увеличить продолжительность действия препарата.

Среди известных в РФ аналогов данной композиции можно выделить только один комбинированный гипертонический коллоидный раствор на основе гидроксиэтилкрахмала - ГиперХАЕС, который представляет собой 6% раствора гидроксиэтилкрахмала с молекулярной массой 200000 Да и с молярным замещением 0,5 в гипертоническом (7,2%) растворе натрия хлорида (Фирма производитель - Fresenius Kabi. Deutschland GmbH - Германия, форма выпуска препарата - раствор для инфузий (контейнеры пластиковые «Фрифлекс») 250 мл (НД-42-13901-05), Номер и дата регистрации - ЛС-001399, 10.03.06-10.03.11), который выбран нами в качестве ближайшего аналога (прототипа).

Известный препарат ГиперХАЕС предназначен для однократного введения. Повторные инфузии не рекомендуются. После введения препарата ГиперХАЕС следует провести стандартную плазмозамещающую терапию (в т.ч. солевыми и коллоидными растворами), дозы которых подбирают в соответствии с состоянием пациента. Данная ситуация не удобна в случае необходимости быстрого оказания медицинской помощи. Данный препарат содержит гидроксиэтилкрахмал с высокой молекулярной массой, что не позволяет ему в полной мере проникать в плазму и быстро ликвидировать последствия кровопотери. Данный недостаток может быть исправлен изготовлением фармацевтической композиции на основе гидрокиэтилкрахмала меньшей молекулярной массы, что позволит макромолекулам быстрее проникать в плазму и восполнять объем циркулирующей крови.

Целью изобретения является создание фармацевтической композиции на основе гидроксиэтилкрахамала в гипертоническом растворе натрия хлорида для использования в качестве плазмозамещающего раствора на догоспитальном этапе.

Технический результат заключается в том, что за счет использования гидроксиэтилкрахмала нового поколения с физико-химическими характеристиками: ММ 130 кДа, степень замещения 0,4, обеспечивается быстрое восполнение объема циркулирующей крови на догоспитальном этапе. Препарат имеет минимальные побочные эффекты и позволяет достичь быстрого и стойкого волемического и гемодинамического эффектов при инфузии небольшого объема, как правило, 4 мл/кг массы тела.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагается комбинированный гипертонический коллоидный раствор на основе гидроксиэтилкрахмала, отличающийся тем, что используют 6,0%-ный гидроксиэтилкрахмал с молекулярной массой 130/0,4 и молярным замещением 0,4 и 7,2%-ный гипертонический изоонкотический раствор натрия хлорида при следующем соотношении компонентов:

Гидроксиэтилкрахмал молекулярной массой 130000 Да, молярным

замещением 0,4 - 60 г,

Натрия хлорид - 72 г,

Вода до 1000 мл.

Таким образом, видно, что новый препарат ГЭК 130/0,4 отличается от уже применяемых молекулярной массой (его молекулярная масса - 130, а ГиперХАЕСа - 200 кДа), степенью замещения (0,4, а не 0,5). Эти отличия определяют размер молекулы in vivo (то есть после попадания в кровоток), от которого, в свою очередь, зависит характер влияния на реологические свойства крови и оксигенацию тканей.

Гиперосмолярный - гиперонкотический раствор, состоящий из 7,2% натрия хлорида и 6% ГЭК 130/0,4 позволяет достичь быстрого и стойкого волемического и гемодинамического эффектов при инфузии небольшого объема (как правило, 4 мл/кг массы тела). Такая методика известна под названием "малообьемная реанимация".

Преимуществом среднемолекулярных тетракрахмалов с ММ 130 кДа и молярным замещением 0,4 является их небольшой молекулярный вес и относительно небольшая степень замещения. Данный факт приводит к улучшенной фармакокинетике за счет оптимизации метаболизма и процессов выведения. Нахождение в препарате ряда низкомолекулярных фракций повышает коллоидно-онкотическое давление, что благоприятно воздействует на реологию и оксигенацию тканей. Препараты с низкой молекулярной массой в меньшей степени повышают вязкость крови, чем препараты с высокой молекулярной массой, и таким образом в меньшей степени влияют на гемостаз.

Наличие фармакологических различий ГЭК, особенно таких, как скорость метаболизма и почечная экскреция, у ГЭК 130/0,4 в сравнении с ГЭК 200/0,5 и ГЭК предыдущих поколений позволяют сделать вывод, что тетракрахмалы оказывают наименьшее влияние на функцию почек. В связи с чем препарат имеет меньшие побочные эффекты: накопление в почках и тканях.

На чертеже показана технологическая схема приготовления плазмозамещающего раствора массообъемным методом. Приготовление раствора включает в себя следующие операции: растворение гидроксиэтилкрахмала в воде очищенной, растворение натрия хлорида в приготовленном растворе гидроксиэтилкрахмала, стабилизация добавлением соляной кислоты до заданного уровня pH (3,5-6,0), фильтрование.

Предлагаемая нами фармацевтическая композиция (плазмозамещающий раствор) приготовлена из гидрокиэтилкрахмала со средней молекулярной массой 130000 Да и молярным замещением 0,4 в гипертоническом изоонкотическом растворе натрия хлорида.

Высокая осмолярность позволяет быстро мобилизировать жидкость из межклеточного пространства в просвет сосуда, а макромолекулярные клубки гидроксиэтилкрахмала пролонгируют эффект солевого компонента.

Молярное замещение гидроксиэтилкрахмала 0,4 позволяет соблюсти равновесие между молекулами воды адсорбированными полимером и молекулами воды, поддерживающими динамику кровеносных сосудов.

Методика малообъемной реанимации гипертоническими растворами позволяет достичь быстрого восполнения ОЦК на догоспитальном этапе. Это очень важно в условиях недостатка времени при ЧС и позволяет высвободить временной интервал для эвакуации пострадавшего с этапа доврачебной помощи на этап первой врачебной или квалифицированной хирургической помощи.

Свойства готового раствора представлены в таблице.