способ получения n-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида

Формула изобретения

1. Способ получения N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида, включающий взаимодействие изоникотиновой кислоты с бензиламином и алкилирование бензиламида изоникотиновой кислоты йодистым метилом, отличающийся тем, что амидирование изоникотиновой кислоты бензиламином ведут при температуре 160-185°С с мольным соотношением 1,0:1,2 в течение 4-5 ч, процесс алкилирования проводят с мольным соотношением 1,0:1,2.

2. Способ получения N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида по п.1, отличающийся тем, что кристаллизацию ведут из воды с добавлением 3% активированного угля.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к органической химии, конкретно: к способу получения N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида (МБИ), использующемуся в качестве субстанции лекарственных средств.

Известен способ получения МБИ, заключающийся последовательно в получении хлорангидрида изоникотиновой кислоты (кипячением в течение 2 ч 0,1 моль изоникотиновой кислоты с 30 мл тионилхлорида, отгонкой избытка тионилхлорида и выделением хлорангидрида изоникотиновой кислоты с помощью 50 мл бензола с 0,2 моль триэтиламина путем отделения фильтрацией солянокислой соли триэтиламина); взаимодействием полученного раствора хлорангидрида изоникотиновой кислоты при 5°С с 0,1 моль бензиламина и последующим нагреванием эфира в течение 10 ч с получением бензиламида изоникотиновой кислоты с последующей кристаллизацией из смеси спирт-ацетон; алкилированием 0,1 моль бензиламида изоникотиновой кислоты с 0,12 моль йодистого метила кипячением в 100 мл безводного диэтилового эфира в течение 10 ч, фильтрацией МБИ сырца после охлаждения льдом и последующей кристаллизацией из изопропанола (Т.А.Бухтиарова, Ф.П.Тринус, В.Ф.Даниленко и др. Структура и противовоспалительная активность ариламидов изоникотиновой и никотиновой кислот // Хим. фарм. ж.. - 1997. - Т31. - С.30-32):

Выход не приводится. К недостаткам этого метода следует отнести сложный способ получения амида, большой расход разнообразных реагентов и, как следствие, большое количество отходов.

Известен способ получения МБИ, заключающийся во взаимодействии 0,1 моль изоникотиновой кислоты с 0,2 моль бензиламина при температуре 200 220°С в течение 30 40 мин с отгонкой воды и избыточного бензиламина. Полученный бензиламид изоникотиновой кислоты растворяют добавлением 100 мл ацетона и алкилируют 0,2 моль йодистого метила нагреванием при 40 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают МБИ сырец, промывают эфиром, сушат и перекристаллизовывают из этанола с добавлением активированного угля (Патент 6752 Украины «4-N-бензиламинокарбонiл-1-метилпiридиний йодид - знеболюючий засiб з iнтерфероногенними, протизапальними та жарознижуючими властивостями». Трiнус Ф.П., Данiленко В.П., Фролов А.Ф. та iн. / Промислова власнiсть. Бюл. N8-1. 29 грудня 1994):

Выход МБИ составляет 30 г (85% от теоретического). К недостаткам этого метода следует отнести большой расход реагентов и невысокое содержание основного вещества в субстанции - 98%.

Этот способ выбран за прототип.

Задачей изобретения является снижение расхода реагентов при сохранении выхода МБИ, повышение качества получаемого продукта.

Поставленная задача решается новым способом получения МБИ следующим образом.

Дозировкой 1,0 моль изоникотиновой кислоты в 1,2 моль бензиламина, нагреванием реакционной смеси при температуре 160 185°С в течение 4 5 ч с отгонкой воды и избыточного бензиламина. Полученный плав бензиламида изоникотиновой кислоты охлаждают до температуры 80 100°С и растворяют в 0,3 л толуола, отфильтровывают непрореагировавшую изоникотиновую кислоту и после охлаждения отфильтровывают бензиламид изоникотиновой кислоты с 98%-ным выходом. 1 моль бензиламида изоникотиновой кислоты растворяют в 0,6 л ацетона, к раствору дозируют при комнатной температуре в течение 0,5 ч 1,2 моль йодистого метила, смесь нагревают при температуре 40 50°С в течение 3 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают МБИ сырец, сушат и перекристаллизовывают из воды с добавлением 3% активированного угля:

Выход МБИ составляет 336,3 г (95% от теоретического).

Суммарный выход 93%. Содержание основного вещества 99,2 99,3%.

Сравнение заявляемого способа с прототипом и аналогом, выявленными в уровне техники, показало, что неизвестно техническое решение поставленной задачи, в котором бы имело место предложенное сочетание признаков.

Существенное снижение мольных соотношений, увеличение времени выдержки отнюдь не всегда являются гарантией повышения качества. Часто на практике снижение мольного соотношения вызывает уменьшение выхода и снижение качества. Детальная лабораторная проработка экспериментальных условий позволила выявить совокупность признаков, отличных от прототипа и позволяющих достичь задачи изобретения. Существенно снижено количество растворителей (в прототипе используют этанол).

Сведения, подтверждающие возможность осуществления способа.

Пример 1.

Получение бензиламида изоникотиновой кислоты

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и прямым холодильником, помещают 1262 мл (12 моль) бензиламина и при нагревании до температуры 120 130°С дозируют 1230 г (10 моль) изоникотиновой кислоты. В свободное горло вставляют термометр и смесь нагревают до температуры 60 185°С, отгоняя воду и избыточный бензиламин в течение 4 5 ч. Полученный плав бензиламида изоникотиновой кислоты охлаждают до 80 100°С и растворяют в 3 л толуола, отфильтровывают непрореагировавшую изоникотиновую кислоту и после охлаждения отфильтровывают 2078 г бензиламида изоникотиновой кислоты с 98%-м выходом.

Примеры 2-7

Синтез бензиламида изоникотиновой кислоты осуществляют аналогично. Изменения в мольных соотношениях по температуре и выдержке, приведены в табл.1.

Пример 8

Получение N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и дозировочной воронкой, помещают раствор 2120 г (10 моль) бензиламида изоникотиновой кислоты в 6 л ацетона и дозируют в течение 0,5 ч при комнатной температуре 1704 г (12 моль) йодистого метила. Смесь нагревают при перемешивании и температуре 40 50°С в течение 3 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодид-сырец, сушат и перекристаллизовывают из воды с добавлением 3% активированного угля. Получают 3363 г (95% от теоретического). Содержание основного вещества 99.3% (табл.2).

Примеры 9-10

Синтез N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида осуществляют аналогично. Изменения в мольных соотношениях приведены в табл.2.

Таблица 1
Получение бензиламида изоникотиновой кислоты
№ п/п	Мольное соотношение реагентов	Температура,°С	Выдержка, ч	Выход, %
изоникотиновая кислота	бензиламин
1	1	1,2	160 185	4 5	98
2	1	1,2	185 200	4 5	98
3	1	1,2	200 220	4 5	95
4	1	1,3	160 185	4 5	98
5	1	1,1	160 185	4 5	91
6	1	1,2	160 185	2	92
7	1	1,2	160 185	6	97

Таблица 2
Получение N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида
№ п/п	Мольное соотношение реагентов	Выход, %	Содержание основного вещества, %
амид	метилиодид
8	1	1,2	95	99,3
9	1	1,3	95	99,3
10	1	1,1	86	98,1