жидкая водная фармацевтическая композиция амброксола и фармацевтический препарат на ее основе, предназначенные для лечения заболеваний дыхательных путей с образованием вязкой мокроты (варианты)

Формула изобретения

1. Жидкая водная фармацевтическая композиция амброксола для лечения заболеваний дыхательных путей с образованием вязкой мокроты, содержащая дополнительно в качестве активного начала фармацевтически пригодную водорастворимую соль глицирризиновой кислоты и экстракт чабреца (Thymus serpyllum) в эффективном количестве.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой содержание амброксола:соли глицирризиновой кислоты:экстракта чабреца (сухой вес) составляет (5-40 мг):(5-250 мг):(16-160 мг в пересчете на сухой вес) в 5 мл композиции.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой содержание действующих веществ составляет 26-450 мг (в пересчете на сухой вес) в 5 мл композиции.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, которая в качестве фармацевтически пригодной соли глицирризиновой кислоты содержит натриевую или аммонийную соль.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, которая в качестве экстракта чабреца содержит водно-спиртовой или сухой экстракт.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно содержит, по меньшей мере, один вспомогательный компонент, выбранный из группы, включающей: консервант, подсластитель, загуститель, ароматизатор.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, которая в качестве консерванта содержит парабены, такие как метил и/или пропилпарабен (нипагин)/(нипазол), этиловый спирт, сорбиновую или бензойную кислоту, или их смеси.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, которая в качестве подсластителя содержит сорбитол, мальтитол, аспартам, цикламат натрия, сахарин натрия, ксилит или их смеси.

9. Фармацевтическая композиция по пп.1-8, которая проявляет муколитическое, отхаркивающее и противовоспалительное действие.

10. Фармацевтический препарат для лечения заболеваний дыхательных путей с образованием вязкой мокроты (острый и хронический бронхит, пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхоэктатическая болезнь) на основе фармацевтической композиции, охарактеризованной по пп.1-9, используемый в ежедневной дозе 0,2-1,5 мл/кг веса пациента.

11. Фармацевтический препарат по п.10, который представляет собой раствор, эмульсию, сироп или эликсир.

12. Фармацевтический препарат по п.10, который предназначен для больных с проблемой глотания, больных старческого возраста или детей от двух лет.

13. Фармацевтический препарат по п.12, который предназначен для детей.

14. Фармацевтический препарат по п.12, в котором содержание амброксола, соли глицирризиновой кислоты и экстракта чабреца (сухой вес) составляет (5-40 мг):(5-250 мг):(16-160 мг) в 5 мл препарата.

15. Фармацевтический препарат по пп.10-14, который дополнительно содержит, по меньшей мере, один вспомогательный компонент, выбранный из группы, включающей: консервант, подсластитель, загуститель, ароматизатор.

16. Фармацевтический препарат для лечения заболеваний дыхательных путей с образованием вязкой мокроты (острый и хронический бронхит, пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхоэктатическая болезнь) на основе фармацевтической композиции, охарактеризованной в пп.1-9, предназначенный для детей в возрасте старше 2 лет и взрослых, представляющий собой эликсир, при следующем соотношении действующих и вспомогательных компонентов в 5 мл препарата:

Амброксол	от 5,0 до 40,0 мг
Соль глицирризиновой кислоты	от 5,0 до 250,0 мг
Экстракта чабреца жидкого	от 100,0 до 1000,0 мг
(в расчете на сухой вес	от 16,0 до 160,0 мг)
Сорбит	3000,0 мг
Метилпарагидроксибензоат (нипагин)	3,75 мг
Пропилпарагидроксибензоат (нипазол)	1,25 мг
Вода очищенная	до 5 мл,

и используемый в ежедневной дозе от 0,2 до 1,5 мл на кг веса для перорального приема.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, конкретно к жидким водным фармацевтическим композициям амброксола, жидким лекарственным средствам на ее основе (например, сироп, раствор или элексир).

Преимущественной областью использования изобретения является лечение заболеваний дыхательных путей с образованием вязкой мокроты (таких как острый и хронический бронхит, пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхоэктатическая болезнь) согласно активностям и назначениям основного компонента предлагаемой композиции и лекарственного средства.

Предпочтительной областью использования является лечение заболеваний дыхательных путей с образованием вязкой мокроты у детей, предпочтительно от 2 лет, лиц с проблемами глотания, больных старческого возраста.

Уровень техники

Амброксол (МНН), 4-[(2-амино-3,5-дибромфенил)метиламино]циклогексан-1-ол (и в виде гидрохлорида), белый кристаллический порошок без запаха, слегка горького вкуса, формулы:

,

так же, как и бромгексин относится к производным алкалоида визицина, однако обладает более выраженным действием, т.к. является его активным метаболитом.

Лекарственное средство на основе амброксола стимулирует мукоцилиарную активность и оказывает отхаркивающее действие. Амброксол широко применяется в лечении кашля при ОРВИ и зарекомендовал себя как эффективное и безопасное лекарственное средство /Реестр лекарственных средств, 2009 г./.

Высокая эффективность и хорошая переносимость амброксола, а также значитальная степень приверженности пациентов лечению позволяют некоторым зарубежным авторам рекомендовать его в качестве препарата выбора для профилактики хронического бронхита [Michnar M, Milanowski J. [Clinical evaluation of efficacy and tolerance of oral treatment with ambroxol in patients with chronic bronchitis]. Pneumonol Alergol Pol 1996; 64 (suppl.1): 90-96]. Российские специалисты, изучавшие эффективность амброксола у амбулаторных больных с ХОБЛ, также пришли к заключению, что муколитические свойства препарата максимально реализуются при дис- и гиперкринии, т.е. у больных с хроническим бронхитом [Новиков Ю.К., Белевский А.С. Муколитики в комплексном лечении ХОБЛ. // Лечащий врач. 2001. № 2].

Эффективность амброксола при заболеваниях дыхательных путей доказана не только у взрослых, но и у детей [Baldini G, Gucci M, Taro D, Memmini C. [A controlled study on the action of a new formulation of ambroxol in asthmatiform bronchitis in children]. Minerva Pediatr 1989; 41:91-95].

Добавление амброксола к антибактериальным препаратам у детей с инфекциями нижних дыхательных путей приводило к более быстрому по сравнению с плацебо устранению кашля и других клинических симптомов, а также нормализации рентгенологических изменений [Spatola J, Poderoso JJ, Wiemeyer JC, et al. Influence of ambroxol on lung tissue penetration of amoxicillin. Arzneimittelforschung 1987; 37:965-66]. При этом отмечалась отличная переносимость препарата детьми. Безопасность амброксола подтверждается его широким использованием в неонатологии и у беременных (II и III триместры) [Kimya Y, Kucukkomurcu S, Ozan H, Uncu G. Antenatal ambroxol usage in the prevention of infant respiratory distress syndrome. Beneficial and adverse effects. Clin Exp Obstet Gynecol 1995; 22:204-11].

По состоянию на июль 2008 года в России зарегистрированы следующие лекарственные формы амброксола (Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ (2009) (Таблица 1):

Таблица 1
Лекарственная форма	Количество действующего вещества	Торговые марки
Раствор для приема внутрь и ингаляций	7,5 мг/мл	распространенная форма
Сироп	3 мг/мл, 6 мг/мл	распространенная форма
Таблетки	30 мг	распространенная форма
Капсулы пролонгированного действия	75 мг	«Амбробене», «АмброГексал»
Раствор для внутривенного введения	7,5 мг/мл	«Амбробене»
Таблетки шипучие	30 мг, 60 мг	«Амброксол-Хемофарм»

В РФ зарегистрированы следующие жидкие лек. препараты, содержащие амброксол в качестве единственного действующего начала (Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ, 2009 (таблица 2):

Таблица 2
Амброксол	Амбробене (Меркле ГмбХ)	раствор для приема внутрь и ингаляций	7.5 мг/мл
Амбробене (Меркле ГмбХ)	сироп	15 мг|5 мл
АмброГексал (Салютас Фарма ГмбХ)	сироп	6 мг/мл
АмброГексал (Салютас Фарма ГмбХ)	раствор для приема внутрь и ингаляций	7.5 мг/мл
АмброГексал (Салютас Фарма ГмбХ)	сироп	3 мг/мл
Амброксол-Виал (Янчжоу № 3 Фармасьютикал Ко. Лтд)	сироп	15 мг|5 мл
Амброксол-Рихтер (Гедеон Рихтер Румыния А.О.)	сироп	30 мг|5 мл
Амброксол-Хемофарм (Хемофарм А.Д.)	сироп	15 мг|5 мл
Амброксол (Розфарм ООО)	сироп	15 мг|5 мл
Амброксол (Розфарм ООО)	сироп	3 мг/мл
Амброксол Врамед (Софарма АО)	сироп	15 мг|5 мл
Лазолван (Берингер Ингельхайм Эллас А.Е.)	сироп	15 мг|5 мл
Лазолван (Берингер Ингельхайм Эллас А.Е.)	раствор для приема внутрь и ингаляций	15 мг|2 мл
Бронхорус (Синтез АКО ОАО)	сироп	3 мг/мл
Бронхоксол (Московская фармацевтическая фабрика ЗАО)	раствор для приема внутрь	7.5 мг/мл
Медокс (Зентива а.с.)	сироп	15 мг|5 мл
Флавамед (Берлин-Хеми АГ)	раствор для приема внутрь	15 мг|5 мл
Халиксол (Эгис Фармацевтический завод ОАО)	сироп	30 мг|10 мл

В качестве прототипа взят препарат Амбробене (Меркле ГмбХ), сироп, содержащий 15 мг амброксола в 5 мл жидкой водной основы.

Известно многокомпонентное жидкое (сироп) лекарственное средство «РИНИКОЛД БРОНХО» на основе амброксола, содержащее дополнительно хлорфенамина малеат, гвайфенезин, фенилэфрина гидрохлорид /Реестр лекарственных средств, 2009 г./. Лекарственное средство обладает спектром фармакологического действия, которое несколько отличается от спектра фармакологического действия амброксола, что может быть полезно для клинического применения препарата.

Раскрытие изобретения

Изобретательской задачей, таким образом, является создание жидкого фармацевтического препарата на основе амброксола, обладающего большей терапевтической эффективностью.

Изобретательской задачей является также создание фармацевтической композиции для такого препарата, обладающей выраженным направленным противовоспалительным действием и синергизмом в отношении отхаркивающего действия и общей токсичности препарата (сохранением показателей токсичности и отхаркивающего действия при уменьшении содержания амброксола).

Препарат может быть особенно необходим для лечения определенных нозологических форм заболеваний дыхательных путей и/или для определенных групп пациентов (например, когда кашель сочетается с тонзиллитом и фарингитом, для больных с иммунной дисрегуляцией и т.д.).

Поставленная задача осуществляется тем, что предлагается жидкая водная фармацевтическая композиция амброксола, дополнительно содержащая в качестве активного начала фармацевтически пригодную водорастворимую соль глицирризиновой кислоты и экстракт чабреца (Thymus serpyllum) в эффективном количестве.

Эффективные количества действующих веществ в изобретении основываются на их используемых в уровне техники количествах, при которых они обеспечивают выраженный присущий им фармацевтический эффект.

В предлагаемой фармацевтической композиции, в которой основным действующим веществом является амброксол, содержание компонентов в 5 мл композиции составляет:

амброксола - от 5 до 40 мг

соли глицирирризиновой кислоты - от 5 до 250 мг

экстракта чабреца (в пересчете на сухой вес) - от 16 до 160 мг

Установлено, что заявленный технический результат, в том числе синергический эффект, обеспечивается во всем интервале указанных выше эффективных количеств действующих компонентов.

В фармацевтической композиции, которая содержит водную основу, содержание действующих веществ составляет от 26 до 450 мг (в пересчете на сухой вес) в 5 мл композиции.

В фармацевтической композиция может быть использована любая водорастворимая, фармацевтически пригодная соль глицерризиновой кислоты, предпочтительна натриевая или аммонийная соль.

Фармацевтическая композиция в качестве экстракта чабреца может содержать его водно-спиртовой или сухой экстракт.

Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать, по меньшей мере, один вспомогательный компонент, выбранный из группы, включающей: консервант, подсластитель, загуститель, ароматизатор.

В качестве консерванта могут быть использованы парабены, такие как метил и/или пропилпарабен (нипагин)/ (нипазол), их смесь. Могут также быть использованы другие консерванты, такие как спирт этиловый, сорбиновая, бензойная кислота и их соли.

В качестве подсластителя композиция может содержать сорбитол, мальтитол, аспартам, цикломат натрия, сахарин натрия, ксилит.

В качестве загустителя могут быть использованы камеди, производные целлюлозы, поливинилпирролидон, альгинаты.

В качестве ароматизаторов могут быть использованы синтетические ароматические вещества и/или натуральные масла, экстракты и их комбинации.

Предлагаемый фармацевтический препарат для лечения заболеваний дыхательных путей с образованием вязкой мокроты (в том числе для лечения острого и хронического бронхита, пневмонии, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхоэктатической болезни) на основе охарактеризованной композиции можно предпочтительно использовать в ежедневной дозе 0,2-1,5 мл/кг веса пациента и он предпочтительно представляет собой раствор, эмульсию, сироп или эликсир.

Фармацевтический препарат особенно удобен для больных с проблемой глотания, больных старческого возраста или детей. В качестве детского препарата он предназначен для детей от двух лет, что в настоящее время объясняется назначением для базового препарата сравнения, однако в дальнейшем детский возраст для использования препарата может быть снижен.

Предлагается также фармацевтический препарат для лечения заболеваний дыхательных путей с образованием вязкой мокроты (острый и хронический бронхит, пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхоэктатическая болезнь) на основе охарактеризованной выше фармацевтической композиции, предназначенный для детей в возрасте от 2 лет и взрослых, представляющий собой эликсир, при следующем соотношении действующих и вспомогательных компонентов в 5 мл препарата:

Амброксол	от 5,0 до 40,0 мг
Соль глицирризиновой кислоты	от 5,0 до 250,0 мг
Экстракта чабреца жидкого	от 100,0 до 1000,0 мг
(в расчете на сухой вес)	(от 16,0 до 160,0 мг)
Сорбит	3000,0 мг
Метилпарагидроксибензоат (нипагин)	3,75 мг
Пропилпарагидроксибензоат (нипазол)	1,25 мг
Вода очищенная	до 5 мл,

и используемый в ежедневной дозе от 0,2 до 1,5 мл на кг веса для перорального приема.

В качестве экстракта чабреца предпочтительно использовать водно-спиртовой экстракт (с содержанием сухих веществ не менее 8%, в среднем 16% и содержанием спирта не менее 22,0%).

Помимо амброксола, действующими веществами по изобретению являются глицират и экстракт чабреца. Глицират (глицирризиновая кислота и ее соли) обладает противовоспалительным и противовирусным действием, а экстракт чабреца жидкий - слабым отхаркивающим и противовоспалительным. Ни один из этих компонентов при применении в указанных дозах в виде монотерапии не обладает значимым отхаркивающим действием.

Таким образом, выраженным отхаркивающим действием (позволяющим использовать его в клинической практике в виде монопрепарата) обладает только один компонент препарата по изобретению (далее «Коделак® бронхо с чабрецом») - амброксол.

Наличие дополнительного противовоспалительного эффекта, сохранение показателя общей токсичности и отхаркивающего действия предлагаемой композиции при уменьшении дозы основного компонента, обладающего подобным действием (амброксола), позволяющее на практике уменьшить продолжительность кашлевого периода и ускорить выздоровление пациентов с заболеванием дыхательных путей, позволяет говорить о синергизме в проявлении свойств и о соответствии изобретения критерию «изобретательский уровень» как в отношении фармацевтической композиции, так и лекарственного средства соответственно.

Ниже приведены конкретные примеры выполнения и использования изобретения, иллюстрирующие изобретение, но не ограничивающие его объем.

Осуществление изобретения

Фармацевтические композиции (водный раствор), способ их получения

Пример 1

Для приготовления композиции использовали экстракт чабреца (ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм», Россия или другой зарегистрированный в России препарат), получаемый из травы чабреца (тимьяна ползучего - THYMUS SERPYLLUM L., семейства Яснотковые-Lamiaceae) методом извлечения действующего компонента из лекарственного сырья с помощью 30% этанола, получаемого из 95% этанола и воды очищенной. Это жидкость коричневого цвета с характерным запахом чабреца. Содержание тимола в экстракте не менее 0,01%, а сумма флаваноидных соединений в пересчете на лютеолин - не менее 0,1%

Композицию с соотношением компонентов Амброксол:соль глицирризиновой кислоты:экстракт чабреца = 10:30:500 (80 мг в пересчете на сухое вещество) получают нагреванием 21,4 г воды до 45-55 С°, в которую добавляют 0,2 г амброксола гидрохлорида, перемешивают до его полного растворения и добавляют 0,6 г тринатриевой соли глицирризиновой кислоты, перемешивают до полного растворения. Раствор фильтруют через фильтр с размером ячеек 50 мкм. К приготовленному раствору при 35-40 С° добавляют 10 г экстракта чабреца жидкого, профильтрованного через фильтр с размером ячеек 1 мкм. Полученный раствор представляет собой жидкость от светло-коричневого до коричневого цвета. В процессе хранения раствора возможно образование осадка.

Получающийся состав композиции:

Амброксола гидрохлорид	10 мг/5 мл
Тринатриевая соль глицирризиновой кислоты	30 мг/5 мл
Экстракт чабреца жидкий	500 мг/5 мл
(с содержанием сухих веществ не менее 8%, в среднем 16%)
в пересчете на сухое вещество	80 мг/5 мл

Пример 2

Для приготовления композиции с соотношением компонентов Амброксол:соль глицирризиновой кислоты:экстракт чабреца = 5 (мг):5(мг):100(мг) (16 мг в пересчете на сухое вещество) в 5 мл повторяют операции способа по примеру 1, при этом берут 0,1 г амброксола гидрохлорида, 0,1 г аммониевой соли глицирризиновой кислоты, 2,0 г экстракта чабреца жидкого на 100 мл раствора.

Получающийся состав композиции:

Амброксола гидрохлорид	5 мг/5 мл
Тринатриевая соль глицирризиновой кислоты	5 мг/5 мл
Экстракт чабреца жидкий	100 мг/5 мл
(с содержанием сухих веществ не менее 8%, в среднем 16%)
в пересчете на сухое вещество	16 мг/5 мл

Пример 3

Для приготовления композиции с соотношением компонентов Амброксол:соль глицирризиновой кислоты:экстракт чабреца = 40 (мг):250(мг):1000 (мг) (160 мг в пересчете на сухое вещество) в 5 мл повторяют операции способа по примеру 1, при этом берут 0,8 г амброксола гидрохлорида, 5,0 г тринатриевой соли глицирризиновой кислоты, 20,0 г экстракта чабреца жидкого на 100 мл раствора.

Получающийся состав композиции:

Амброксола гидрохлорид	40 мг/5 мл
Тринатриевая соль глицирризиновой кислоты (глицират)	250 мг/5 мл
Экстракт чабреца жидкий
(с содержанием сухих веществ не менее 8%, в среднем 16%)	1000 мг/5 мл,
в пересчете на сухое вещество	160 мг/5 мл

Эликсир, способ его получения

Пример 4

Действующие вещества берут в том же количестве, как в Примере 1. Однако используют вспомогательные вещества: нипагин, нипазол, сорбит. Препарат получают по следующей технологии.

Стадия 1. Приготовление раствора сорбита и консервантов

27,7 г воды нагревают до 45-55 С°, добавляют 0,075 г нипагина и 0,025 г нипазола, массу нагревают до 95-105 С°, выдерживают, охлаждают до 40-55 град, добавляют 60,0 г сорбита, нагревают до 95-105 С°, выдерживают при этой температуре и охлаждают, фильтруют.

Стадия 2. Приготовление раствора амброксола гидрохлорида и глицирата

21,4 г воды нагревают до 45-55 С°, добавляют 0,2 г амброксола гидрохлорида, перемешивают до его полного растворения и добавляют 0,6 г глицирата, перемешивают до полного растворения глицирата. Раствор фильтруют через фильтр с размером ячеек 50 мкм.

Стадия 3. Приготовление эликсира

Смешивают два, ранее приготовленных раствора, перемешивают и при температуре 35-40 С° добавляют 10,0 г экстракта чабреца жидкого, фильтруя его через фильтр с размером ячеек 1 мкм. Получают 120 г (100 мл) эликсира. Полученный эликсир представляет собой вязкую жидкость от светло-коричневого до коричневого цвета. В процессе хранения эликсира возможно образование осадка.

Получающийся состав эликсира:

Амброксола гидрохлорид	10 мг/5 мл
Тринатриевая соль глицирризиновой кислоты (глицират)	30 мг/5 мл
Экстракт чабреца жидкий
(с содержанием сухих веществ не менее 8%, в среднем 16%)	500 мг/5 мл
в пересчете на сухое вещество	80 мг/5 мл
содержание спирта в эликсире не более 3,0%
Сорбит	3000 мг/5 мл
Метилпарагидроксибензоат (нипагин)	3,75 мг/5 мл
Пропилпарагидроксибензоат (нипазол)	1,25 мг/5 мл
Вода очищенная	до 5 мл

Пример 5

Повторяют операции, как это указано в примере 4, однако активные вещества берут в количестве, как это указано в Примере 2.

При этом получают эликсир следующего состава:

Амброксола гидрохлорид	5 мг/5 мл
Аммониевая соль глицирризиновой кислоты	5 мг/5 мл
Экстракт чабреца жидкий
(с содержанием сухих веществ не менее 8%, в среднем 16%)	100 мг/5 мл
в пересчете на сухое вещество	16 мг/5 мл
содержание спирта в эликсире не более 3,0%
Сорбит	3000 мг/5 мл
Метилпарагидроксибензоат (нипагин)	3,75 мг/5 мл
Пропилпарагидроксибензоат (нипазол)	1,25 мг/5 мл
Вода очищенная	до 5 мл

Пример 6

Повторяют операции, как это указано в примере 4, однако активные вещества берут в количестве, как это указано в Примере 3. При этом получают эликсир следующего состава:

Амброксола гидрохлорид	40 мг/5 мл
Тринатриевая соль глицирризиновой кислоты (глицират)	250 мг/5 мл
Экстракт чабреца жидкий
(с содержанием сухих веществ не менее 8%, в среднем 16%)	1000 мг/5 мл,
в пересчете на сухое вещество	160 мг/5 мл
содержание спирта в эликсире не более 5,0%
Сорбит	3000 мг/5 мл
Метилпарагидроксибензоат (нипагин)	3,75 мг/5 мл
Пропилпарагидроксибензоат (нипазол)	1,25 мг/5 мл
Вода очищенная	до 5 мл

Сироп, способ получения

Пример 7

Повторяют операции, как это указано в примере 4, однако вместо 10,0 г жидкого экстракта чабреца берут 1,6 г сухого экстракта чабреца, растворяя его на стадии 2 вместе с амброксолом и солью глицирризиновой кислоты.

Сироп получают по следующей технологии.

Стадия 1. Приготовление раствора сорбита и консервантов

27,7 г воды нагревают до 45-55 С°, добавляют 0,075 г нипагина и 0,025 г нипазола, массу нагревают до 95-105 С°, выдерживают, охлаждают до 40-55 С°, добавляют 60 г сорбита, нагревают до 95-105 С°, выдерживают при этой температуре и охлаждают, фильтруют.

Стадия 2. Приготовление раствора амброксола гидрохлорида, глицирата и сухого экстракта чабреца

21,4 г воды нагревают до 45-55 С°, добавляют 0,2 г амброксола гидрохлорида, перемешивают до его полного растворения и добавляют 0,6 г Na глицирата, перемешивают до полного растворения глицирата. Раствор фильтруют через фильтр с размером ячеек 50 мкм.

Стадия 3. Приготовление сиропа

Смешивают два, ранее приготовленных раствора, перемешивают и при температуре 35-40 С° добавляют 10,0 г экстракт чабреца жидкого, фильтруя его через фильтр с размером ячеек 1 мкм. Доводят объем сиропа водой до 100 мл (необходимо добавить около 8,4 мл воды). Полученный сироп представляет собой вязкую жидкость от светло-коричневого до коричневого цвета и имеет следующий состав:

Амброксола гидрохлорид	10 мг/5 мл
Тринатриевая соль глицирризиновой кислоты (глицират)	30 мг/5 мл
Экстракт чабреца сухой	160 мг/5 мл
Сорбит	3000 мг/5 мл
Метилпарагидроксибензоат (нипагин)	3,75 мг/5 мл
Пропилпарагидроксибензоат (нипазол)	1,25 мг/5 мл
Вода очищенная	до 5 мл

Пример 8 (Изучение острой и хронической токсичности композиции, синергический эффект в отношении отхаркивающего действия в эксперименте на биологической модели)

Композиции по примерам 1-3 (в виде сиропа) исследовали на изучение острой и хронической токсичности (общетоксическое действие), отхаркивающего и противовоспалительного действия в сравнении с сиропом «Амбробене» производства «Меркле Гмбх», Германия.

1. Изучение общетоксического действия препарата Коделак бронхо с чабрецом в сравнении с препаратом Амбробене.

При изучении острой токсичности белым мышам однократно внутрижелудочно вводился сироп Коделак бронхо с чабрецом и препарат сравнения - сироп Амбробене в дозах 16 мл/кг, 18,5 мл/кг, 20 мл/кг, 22,5 мл/кг и 25 мл/кг в объеме, максимально допустимом для внутрижелудочного введения данному виду животных. Выявлено, что изучаемые препараты Коделак бронхо с чабрецом и препарат сравнения Амбробене в указанных дозах при однократном приеме не оказывают дозозависимого токсического действия и не вызывают гибели животных в течение первых 3-х суток наблюдения. Рассчитать по методу Штабского LD50 препаратов не представлялось возможным ввиду достижения объема, максимально допустимого для внутрижелудочного введения данному виду животных. Состояние переживших острую интоксикацию животных свидетельствует о хорошей переносимости и безвредности препаратов в дозах, превышающих терапевтические в десятки раз. Следовательно, результаты наблюдений за экспериментальными животными в постинтоксикационном периоде острого отравления позволяют отнести сравниваемые препараты Коделак бронхо с чабрецом и Амбробене к IV классу малотоксичных лекарственных веществ (Н. Hodge et al. Clinical Toxicology of Commercial Products. Acute Poisoning. Ed. IV, Baltimor, 1975, 427 p.; K.K.Сидоров, 1973).

При изучении субхронической токсичности длительно в течение 2-х недель половозрелым белым лабораторным крысам производили пероральное введение сиропа Коделак бронхо с чабрецом и препарата сравнения сиропа Амбробене в двукратной максимально допустимой терапевтической дозе (4,6 мл/кг) и восьмикратной максимально допустимой терапевтической дозе (18,4 мл/кг). Выявлено, что исследуемый препарат и препарат сравнения не оказывают влияния на клеточный и биохимический состав крови. Оба препарата не вызывают структурных нарушений в остальных внутренних органах, выполняющих различные защитно-выделительные и регуляторно-обменные функции в организме, не изменяют относительную массу внутренних органов животных. Сравнительное изучение препаратов показало совпадение токсичности сиропа Коделак бронхо с чабрецом и сиропа Амбробене, сделано заключение о хорошей переносимости изучаемых препаратов. Сохранение показателей токсичности предлагаемой многокомпонентной композиции по сравнению с монотерапией амброксола выявлено заявителем и не вытекает из предшествующего уровня техники.

2. Исследование отхаркивающего и противовоспалительного действия композиций

Было проведено экспериментальное исследование, изучавшее фармакологическое отхаркивающее и противовоспалительное действие препарата по предлагаемому изобретению ((10 мг амброксола + 5 мг смеси натрия глицирризината и сухого экстакта чабреца ползучего)/5 мл) и Амбробене (15 мг амброксола/5 мл).

Отхаркивающее действие препаратов изучали при измерении моторной активности мерцательного эпителия пищевода лягушки, противовоспалительную активность оценивали на модели локальной воспалительной реакции с помощью ксилола по Ойвину у кроликов (Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. 1974; Ойвин И.А., Монахова К.Н. Фармакология и токсикология, 1953).

При изучении отхаркивающего действия препаратов исследуемые препараты в виде 1% водных растворов в количестве 0,1 мл наносили на слизистую оболочку глотки. О моторной функции мерцательного эпителия пищевода лягушки судили по скорости перемещения отрезка шелковой нитки (длиной 5 мм), помещенной на слизистую оболочку глотки между задними краями глазниц в поперечном положении. Учитывая значительный разброс исходных скоростей движения мерцательного эпителия от одного животного к другому, использовался расчетный показатель - коэффициент ускорения (Ку), представляющий собой отношение времени прохождения нитки после аппликации исследуемых веществ к времени прохождения нитки до аппликации исследуемых веществ.

Как показали полученные результаты, оба препарата обладали одинаковым отхаркивающим действием - они в равной степени повышали двигательную активность мерцательного эпителия.

Усредненное время движения нитки при нанесении воды и раствора исследуемого сиропа уменьшилось с 86,0±11,6 с до 48,7±8,0 с при использовании Коделак бронхо с чабрецом и с 86,2±11,5 с до 43,0±7,2 с при использовании Амбробене, коэффициент ускорения составил 1,83±0,09 и 2,11±0,15 соответственно, различия между препаратами недостоверны.

Т.е., несмотря на более низкое содержание амброксола в препарате Коделак бронхо с чабрецом, наличие глицирризиновой кислоты и экстракта чабреца позволяло достичь такой же выраженности отхаркивающего действия, как и при использовании монопрепарата амброксола в более высокой дозе.

При изучении противовоспалительного действия препаратов исследуемые препараты вводились внутрижелудочно с помощью специально изготовленных атравматичных металлических зондов с наплавленной оливой на конце и размерами, соответствующими физиологической длине пищевода подопытных животных, в одно- и двукратной терапевтических дозах за час до введения индикатора проницаемости, роль которого выполнял раствор трипановой сини. Трипановую синь вводили в краевую вену уха в виде 1%-ного раствора на 0,9%-ном растворе натрия хлорида из расчета 2 мл на 1 кг массы животного. Затем на участок кожи живота наносили 12 капель о-ксилола. Показателем проницаемости капилляров служило время появления на коже синеокрашенных пятен и их диаметр. По разнице во времени появления пятен и их диаметру до и после введения препарата судили о его действии на проницаемость капилляров.

Результаты, полученные при изучении противовоспалительного действия препаратов, показали, что эликсир Коделак бронхо с чабрецом проявляет выраженную противовоспалительную активность, в то время как препарат сравнения сироп Амбробене не оказывает статистически достоверного противовоспалительного эффекта (таблица 3).

Таблица 3
Противовоспалительная активность препарата «Коделак бронхо» сироп в сравнении с сиропом Амбробене при исследовании антифлогистической активности у кроликов
Препараты	Кол-во пятен	Средняя площадь пятен, см2	Время появления пятен, сек
Интактные	12	1,76±0,2	249,58±3,26
«Коделак бронхо» 0,88 мл/кг (однократная терапевтическая доза)	12	0,96±0,09*	457,67±4,96*
«Коделак бронхо» 1,76 мл/кг	12	0,67±0,08*	640,92±8,13*
«Амбробене» 0,88 мл/кг (однократная терапевтическая доза)	12	1,67±0,11	240,67±1,96
«Амбробене» 1,76 мл/кг	12	1,86±0,16	231,75±2,23
- при p<0,05 по отношению к интактной группе

Таким образом, Коделак бронхо с чабрецом обладает преимуществом перед монопрепаратом амброксола, т.к. комбинация действующих веществ (амброксола + глицират + экстракт чабреца жидкого) позволяет сохранить показатель токсичности, достичь такой же выраженности отхаркивающего действия, как и при использовании монопрепарата амброксола в более высокой дозе, и получить дополнительный противовоспалительный эффект.

Пример 9 (Клинические исследования, синергический эффект, заключающий в получении лучшего терапевтического эффекта при снижении дозы препарата, в том числе сокращении продолжительности кашлевого периода и ускорении выздоровления, эффективность и безопасность лекарственного средства)

Применение препаратов Коделак Бронхо с чабрецом и Амбробене в терапии пациентов с малопродуктивным кашлем при острых респираторных заболеваниях

На базе Городской клинической больницы № 23 им. Медсантруда было проведено клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности применения препаратов Коделак бронхо с чабрецом и Амбробене у пациентов с малопродуктивным кашлем при острых респираторных заболеваниях.

В исследование было включено 40 пациентов с острым респираторным заболеванием и малопродуктивным кашлем. Пациенты были случайным образом распределены в 2 группы. 20 пациентов первой группы принимали указанный выше препарат Коделак бронхо с чабрецом внутрь, по 10 мл 4 раза в день, в течение 7 дней. 20 пациентов второй группы, получали препарат Амбробене внутрь по 10 мл 3 раза в день, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, также в течение 7 дней. Используемые ежедневные дозы исследуемого препарата и препарата сравнения были практически одинаковыми. После завершения терапии пациенты обеих групп находились под наблюдением в течение 7 дней.

Полученные в ходе клинического исследования результаты позволяют сделать следующие выводы:

- В обеих группах пациентов отмечается снижение интенсивности и выраженности кашля, более значимое в группе Коделак бронхо с чабрецом, при этом с 6-го дня терапии различие между группами становится статистически достоверным. В группе препарата Коделак бронхо с чабрецом пациенты, принимавшие Коделак бронхо с чабрецом, отмечали лишь «единичные кашлевые толчки», тогда как в другой группе еще регистрируется «редкий кашель в течение дня».

- Продолжительность кашлевого периода в группе пациентов Коделак бронхо с чабрецом значительно меньше, чем в группе Амбробене. К 6-му дню терапии полное исчезновение кашля отмечено у 30% пациентов, принимавших Коделак бронхо с чабрецом, и только у 5% пациентов, принимавших Амбробене (различия статистически достоверны).

- В обеих группах пациентов отмечено значительное улучшение отделения мокроты и отсутствие болевых ощущений в процессе ее отделения. В группе пациентов, принимавших препарат Коделак бронхо с чабрецом, положительная динамика выражена сильнее и с 4-го дня терапии различия между группами становятся статистически достоверными.

- Коделак бронхо с чабрецом и Амбробене продемонстрировали высокий уровень безопасности при применении у больных с малопродуктивным кашлем при острых респираторных заболеваниях.

- В ходе Исследования в обеих группах не зарегистрировано статистически значимых изменений основных витальных показателей и результатов биохимических, гематологических анализов.

- В ходе Исследования в обеих группах пациентов серьезных нежелательных явлений не зафиксировано.

- Зарегистрированные в обеих группах пациентов нежелательные явления были невыраженными и не требовали отмены или изменения дозы препарата.

Таким образом, в ходе исследования препарат Коделак бронхо с чабрецом по сравнению с препаратом Амбробене продемонстрировал достоверное преимущество в терапии пациентов с малопродуктивным кашлем при острых респираторных заболеваниях, что обеспечивается не только выраженным отхаркивающим и муколитическим действием Коделак бронхо с чабрецом (при меньшей дозе амброксола в составе препарата, по сравнению с монопрепаратом Амбробене), но, по-видимому, и наличием дополнительного противовоспалительного действия, которое может играть важную роль для улучшения реологических свойств мокроты и ее отхождения, что обеспечивает многонаправленное действие препарата на патогенез кашля в целом.

Пример 10 (Клинические исследования, синергический эффект, заключающий в получении лучшего терапевтического эффекта при снижении дозы препарата, в том числе сокращении продолжительности кашлевого периода и ускорении выздоровления, эффективность и безопасность лекарственного средства)

Применение препаратов Коделак Бронхо с чабрецом и Амбробене в терапии детей с малопродуктивным кашлем при острых респираторных заболеваниях

На базе ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова было проведено исследование по сравнительному изучению эффективности и безопасности применения препаратов Коделак бронхо с чабрецом и Амбробене в составе комплексной терапии у детей с малопродуктивным кашлем при острых респираторных заболеваниях.

В исследование было включено шестьдесят пациентов в возрасте от 2 до 12 лет с малопродуктивным кашлем на фоне острого респираторного заболевания. В возрастную группу 2-5 лет включено 30 пациентов и соответственно в группу 6-12 лет так же включено 30 пациентов.

Пациенты были рандомизированы в 2 группы. 30 пациентов первой группы принимали препарат Коделак бронхо с чабрецом внутрь, 3 раза в течение 7 дней в день. 30 пациентов второй группы получали препарат Амбробене внутрь по 3 раза в день в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, также в течение 7 дней. Препараты использовались в равных дозах, соответствующих возрасту пациента. После завершения терапии пациенты обеих групп находились под наблюдением в течение 7 дней.

Полученные в ходе клинического исследования результаты позволяют сделать следующие выводы:

- В ходе терапии в обеих группах отмечается увеличение количества пациентов без ночного кашля. В группе пациентов получающих препарат Коделак® бронхо с чабрецом, начиная с 4-го дня терапии, количество пациентов без ночного кашля значимо превышает количество таковых в группе пациентов, получавших препарат Амбробене.

- В обеих группах пациентов отмечается снижение интенсивности и выраженности кашля, более значимое в группе Коделак бронхо с чабрецом, при этом с 4-го дня терапии различие между группами становится статистически достоверным.

- Продолжительность кашлевого периода в группе пациентов Коделак бронхо с чабрецом значительно меньше, чем в группе Амбробене. К утру 7-го дня исчезновение кашля отмечено у 44,83% пациентов, принимавших Коделак бронхо с чабрецом, и у 13,33% пациентов, принимавших Амбробене.

- В обеих группах пациентов отмечено значительное улучшение отделения мокроты и отсутствие болевых ощущении в процессе ее отделения. В группе пациентов принимавших препарат Коделак бронхо с чабрецом положительная динамика выражена сильнее и с 6-го дня терапии различия между группами становятся статистически достоверными.

- Коделак бронхо с чабрецом и Амбробене продемонстрировали высокий уровень безопасности при применении у детей с малопродуктивным кашлем при острых респираторных заболеваниях.

- В группе препарата Коделак бронхо с чабрецом количество пациентов, у которых результат терапии был оценен как «Значительное улучшение», статистически достоверно больше, чем среди пациентов, получавших терапию препаратом Амбробене.

- В ходе Исследования в обеих группах не зарегистрировано статистически значимых изменений основных витальных показателей и результатов биохимических, гематологических анализов.

- В ходе Исследования в обеих группах пациентов серьезных нежелательных явлений не зафиксировано.

Таким образом, в ходе исследования препарат Коделак бронхо с чабрецом с чабрецом по сравнению с препаратом Амробене продемонстрировал достоверное преимущество в терапии детей с малопродуктивным кашлем при острых респираторных заболеваниях. При сравнительном изучении безопасности препаратов Коделак бронхо с чабрецом и Амбробене достоверных различий между этими средствами не выявлено.

Таким образом, проведенные выше клинические исследования показали, что несмотря на более низкое содержание амброксола в препарате по предлагаемому изобретению по сравнению с монопрепаратом амброксола Амбробене, комбинация амброксола с солью глицирризиновой кислоты и экстрактом чабреца позволяет увеличить отхаркивающий и муколитический эффект (при использовании исследуемого препарата в меньшей дозе, чем препарата сравнения), получить дополнительный противовоспалительный эффект и добиться лучших клинических результатов.