замещенные бензимидазолы и способы их получения

Формула изобретения

1. Способ получения соединения формулы (I) или его таутомера, стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли

,

где каждый R¹ независимо выбирают из гидроксигруппы, галогена, C_1-6алкила, С_1-6 алкоксигруппы, (С_1-6алкил)сульфанила, гетероциклоалкила и гетероарила;

R² обозначает С_1-6 алкил;

каждый R³ обозначает С_1-6 алкоксигруппу;

каждый R⁴ независимо выбирают из С_1-6алкила, гетероциклоалкилкарбонила, (С_1-6 алкокси)карбонила, C_1-6алкиламинокарбонила, карбонитрила и фенила;

где R¹, R², R³ и R⁴ могут быть необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, галогена, C_1-6 алкила и галоС_1-6алкила;

а обозначает 1 или 2;

b обозначает 0 или 1;

с обозначает 1 или 2;

причем гетероциклоалкил представляет собой циклоалкильный заместитель, содержащий в кольцевой структуре от 3 до 8 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода; а гетероарил представляет собой ароматическую группу, содержащую в кольцевой структуре от 5 до 6 атомов, включая 1-2 атома азота в качестве гетероатомов,

заключающийся в том, что

(а) соединение формулы (II) вводят в реакцию с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (IV)

,

где Q обозначает NO₂; один из L¹ или L² обозначает галоген, а другой из L¹ или L² обозначает ОН или его анион; Z обозначает цианогруппу или COOR⁵, где R⁵ обозначает водород или гидроксизащитную группу;

(б) когда в соединении формулы (IV) Z обозначает цианогруппу или COOR⁵, названное соединение превращают в соединение формулы (IV), где Z обозначает СНО;

(в) когда в соединении формулы (IV) Z обозначает СНО, названное соединение вводят в реакцию с соединением формулы (Vб) с получением соединения формулы (VI)

,

где R^4p и R^4q в формуле (Vб) обозначают независимо Н или C_1-6алкил, при условии, что по крайней мере один из R^4p и R^4q обозначает С_1-6алкил, и X^b обозначает =O или =NHOH;

(г) когда в соединении формулы (VI) Q обозначает NO ₂, названное соединение превращают в соединение формулы (VI), где Q обозначает NH₂;

(д) соединение формулы (VI), где Q обозначает NH₂, вводят в реакцию с соединением формулы (VII) с получением соединения формулы (VIII) или его таутомера

;

(е) соединение формулы (VIII) или его таутомер вводят в реакцию с десульфирующим агентом с получением соединения формулы (I);

(ж) необязательно соединение формулы (I) или его таутомер вводят в реакцию с кислотой, получая первую фармацевтически приемлемую соль;

(з) необязательно первую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) или его таутомера превращают во вторую фармацевтически приемлемую соль.

2. Способ по п.1, где стадию (а) проводят в присутствии органического или неорганического основания в полярном растворителе.

3. Способ по п.2, где неорганическое основание выбирают из группы, включающей NaOH, КОН, СаСО₃ и К₂СО ₃.

4. Способ по п.2, где полярный растворитель выбирают из группы, включающей диметилсульфоксид и диметилформамид.

5. Способ по п.1, где стадия (б) заключается в реакции соединения формулы (IV), когда Z обозначает COOR⁵, с восстанавливающим агентом.

6. Способ по п.5, где R⁵ обозначает трет-бутил.

7. Способ по п.5, где в качестве восстанавливающего агента используют гидрид диизобутилалюминия.

8. Способ по п.1, где стадию (в) проводят в присутствии NH₄OH в полярном растворителе.

9. Способ по п.8, где в качестве полярного растворителя используют смесь этилацетата и этанола.

10. Способ по п.1, где стадия (г) включает реакцию соединения формулы (VI), когда Q обозначает NO₂, с восстанавливающим агентом.

11. Способ по п.10, где в качестве восстанавливающего агента используют дитионит натрия.

12. Способ по п.1, где стадию (д) проводят в ацетонитриле.

13. Способ по п.1, где десульфирующий агент на стадии (е) выбирают из группы, включающей FeCl₃, йодид 2-хлор-1-метилпиридиния, хлорид 2-хлор-1,3-диметилимидазолия и POCl₃.

14. Способ получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) или его таутомера

,

где каждый R¹ независимо выбирают из гидроксигруппы, галогена, C_1-6алкила, С_1-6 алкоксигруппы, (С_1-6алкил)сульфанила, гетероциклоалкила и гетероарила;

R² обозначает C_1-6 алкил;

каждый R³ обозначает C_1-6 алкоксигруппу;

каждый R⁴ независимо выбирают из С_1-6алкила, гетероциклоалкилкарбонила, (С_1-6 алкокси)карбонила, C_1-6алкиламинокарбонила, карбонитрила и фенила;

где R¹, R², R³ и R⁴ могут быть необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, галогена, С_1-6 алкила и галоС_1-6алкила;

а обозначает 1 или 2;

b обозначает 0 или 1;

с обозначает 1 или 2;

причем гетероциклоалкил представляет собой циклоалкильный заместитель, содержащий в кольцевой структуре от 3 до 8 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода; а

гетероарил представляет собой ароматическую группу, содержащую в кольцевой структуре от 5 до 6 атомов, включая 1-2 атома азота в качестве гетероатомов,

заключающийся в том, что

(а) соединение формулы (I) или его таутомер вводят в реакцию с кислотой с получением первой фармацевтически приемлемой соли; или

(б) первую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) или его таутомера превращают во вторую фармацевтически приемлемую соль.

15. Способ получения соединения формулы (I) или его таутомера, стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли

,

где каждый R¹ независимо выбирают из гидроксигруппы, галогена, С_1-6алкила, С_1-6 алкоксигруппы, (С_1-6алкил)сульфанила, гетероциклоалкила и гетероарила;

R² обозначает С_1-6 алкил;

каждый R³ обозначает С_1-6 алкоксигруппу;

каждый R⁴ независимо выбирают из C_1-6алкила, гетероциклоалкилкарбонила, (С_1-6 алкокси)карбонила, C_1-6алкиламинокарбонила, карбонитрила и фенила;

где R¹, R², R³ и R⁴ могут быть необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, галогена, C_1-6 алкила и галоС_1-6алкила;

а обозначает 1 или 2;

b обозначает 0 или 1;

с обозначает 1 или 2;

причем гетероциклоалкил представляет собой циклоалкильный заместитель, содержащий в кольцевой структуре от 3 до 8 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода; а

гетероарил представляет собой ароматическую группу, содержащую в кольцевой структуре от 5 до 6 атомов, включая 1-2 атома азота в качестве гетероатомов,

заключающийся в том, что

соединение формулы (XIII) вводят в реакцию с соединением формулы (XIV) с получением соединения формулы (I)

,

где один из L³ или L⁴ обозначает галоген, а другой из L³ или L⁴ обозначает ОН или его анион.

16. Способ получения соединения формулы (I) или его таутомера, стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли

,

где каждый R¹ независимо выбирают из гидроксигруппы, галогена, C_1-6алкила, C_1-6 алкоксигруппы, (С_1-6алкил)сульфанила, гетероциклоалкила и гетероарила;

R² обозначает C_1-6 алкил;

каждый R³ обозначает С_1-6 алкоксигруппу;

каждый R⁴ независимо выбирают из С_1-6алкила, гетероциклоалкилкарбонила, (С_1-6 алкокси)карбонила, C_1-6алкиламинокарбонила, карбонитрила и фенила;

где R¹, R², R³ и R⁴ могут быть необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, галогена, C_1-6 алкила и гало C_1-6алкила;

а обозначает 1 или 2;

b обозначает 0 или 1;

с обозначает 1 или 2;

причем гетероциклоалкил представляет собой циклоалкильный заместитель, содержащий в кольцевой структуре от 3 до 8 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода; а

гетероарил представляет собой ароматическую группу, содержащую в кольцевой структуре от 5 до 6 атомов, включая 1 -2 атома азота в качестве гетероатомов,

заключающийся в том, что

соединение формулы (XV) вводят в реакцию с соединением формулы (Vб) с получением соединения формулы (I)



где R^4p и R^4q независимо обозначают Н или C_1-6алкил, при условии, что по крайней мере один из R^4p и R^4q обозначает C _1-6алкил; и Х^b обозначает =O или =NHOH.

17. Способ получения соединения формулы (I) или его таутомера, стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли

,

где каждый R¹ независимо выбирают из гидроксигруппы, галогена, C_1-6алкила, С_1-6 алкоксигруппы, (С_1-6алкил)сульфанила, гетероциклоалкила и гетероарила;

R² обозначает С_1-6 алкил;

каждый R³ обозначает С_1-6 алкоксигруппу;

каждый R независимо выбирают из C _1-6алкила, гетероциклоалкилкарбонила, (С_1-6алкокси)карбонила, C_1-6алкиламинокарбонила, карбонитрила и фенила;

где R¹, R², R³ и R ⁴ могут быть необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, галогена, C_1-6 алкила и галоС_1-6алкила;

а обозначает 1 или 2;

b обозначает 0 или 1;

с обозначает 1 или 2;

причем гетероциклоалкил представляет собой циклоалкильный заместитель, содержащий в кольцевой структуре от 3 до 8 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода; а

гетероарил представляет собой ароматическую группу, содержащую в кольцевой структуре от 5 до 6 атомов, включая 1-2 атома азота в качестве гетероатомов,

заключающийся в том, что

соединение формулы (VIII) или его таутомер



вводят в реакцию с десульфирующим агентом с получением соединения формулы (I).

18. Способ по одному из пп.1 и 14-17, где соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей:

{1-Метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-(4-трифторметилфенил)амин,

(2-Фтор-5-пиридин-3-илфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(2-Фтор-5-пиридин-4-илфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(4-трет-Бутилфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1H-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

{1-Метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-(3-трифторметилфенил)амин,

(3-Этилфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(4-Хлорфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1H-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(4-Этилфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

{1-Метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-(4-трифторметоксифенил)амин,

(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-(1-метил-5-{2-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-4-илокси}-1Н-бензимидазол-2-ил)амин,

(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-(1-метил-5-{2-[5-метил-4-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-4-илокси}-1Н-бензимидазол-2-ил)амин,

Этиловый эфир 2-{4-[2-(2-фтор-5-трифторметилфениламино)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-илокси]пиридин-2-ил}-5-трифторметил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,

(2-{4-[2-(2-Фтор-5-трифторметилфениламино)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-илокси]пиридин-2-ил}-5-трифторметил-1Н-имидазол-4-ил)метанол,

2-{4-[1-Метил-2-(4-трифторметилфениламино)-1Н-бензимидазол-5-илокси]пиридин-2-ил}-3Н-имидазол-4-карбонитрил,

(3-трет-Бутилфенил)-{1-метил-5-[2-(5-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

{1-Метил-5-[2-(5-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-(4-трифторметилсульфанилфенил)амин,

(3-трет-Бутилфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

[4-Фтор-3-(тетрагидрофуран-3-ил)фенил]-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(4-Бромфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(4-Фтор-3-изопропилфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

{1-Метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-(4-трифторметилсульфанилфенил)амин,

(2-Фтор-5-изопропилфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(5-трет-Бутил-2-фторфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-{1-метил-5-[2-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(2-Фтор-5-пиридин-3-ил-фенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

2-{4-[2-(2-Фтор-5-трифторметилфениламино)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-илокси]пиридин-2-ил}-3Н-имидазол-4-карбонитрил,

(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(5-трет-Бутил-2-хлорфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(2-Фтор-5-пиридин-4-илфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-{1-метил-5-[2-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(2-Хлор-5-трифторметилфенил)-{1-метил-5-[2-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

{1-Метил-5-[2-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-(3-трифторметилфенил)амин,

(3-Этилфенил)-{1-метил-5-[2-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(4-трет-Бутилфенил)-{1-метил-5-[2-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(2-Хлор-5-трифторметилфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-{1-метил-5-[2-(5-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(2-Хлор-5-трифторметилфенил)-{1-метил-5-[2-(5-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(4-трет-Бутилфенил)-{1-метил-5-[2-(5-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

{1-Метил-5-[2-(5-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-(3-трифторметилфенил)амин,

(5-трет-Бутил-2-фторфенил)-{1-метил-5-[2-(5-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

Метиловый эфир 2-{4-[2-(2-фтор-5-трифторметилфениламино)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-илокси]пиридин-2-ил}-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,

Этиловый эфир 2-{4-[2-(2-хлор-5-трифторметилфениламино)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-илокси]пиридин-2-ил}-5-трифторметил-1H-имидазол-4-карбоновой кислоты,

(2-Фтор-4-трифторметилфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(2-Хлорфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(2,5-Диметоксифенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(3,5-Диметоксифенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

{1-Метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-(2-трифторметилфенил)амин,

(2-Этилфенил)-{1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

(4-Этилпиперазин-1-ил)-(2-{4-[2-(2-фтор-5-трифторметилфениламино)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-илокси]пиридин-2-ил}-3Н-имидазол-4-ил)метанон,

(2-Гидроксиэтил)амид 2-{4-[2-(2-фтор-5-трифторметилфениламино)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-илокси]пиридин-2-ил}-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,

{1-Этил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-(2-фтор-5-трифторметилфенил)амин,

(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-{6-метокси-1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}амин,

{6-Метокси-1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]1Н-бензимидазол-2-ил}-(4-трифторметилфенил)амин,

(4-Этилпиперазин-1-ил)-(2-{4-[1-метил-2-(4-трифторметилфениламино)-1Н-бензимидазол-5-илокси]пиридин-2-ил}-3Н-имидазол-4-ил)метанон,

{1-Этил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-(4-трифторметилфенил)амин,

(2-Гидроксиэтил)амид 2-{4-[1-метил-2-(4-трифторметилфениламино)-1Н-бензимидазол-5-илокси]пиридин-2-ил}-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,

2-{1-Метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-иламино}-5-трифторметилфенол, и

3-{1-Метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-иламино}-6-трифторметилфенол;

или его таутомер, стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.

19. Способ по одному из пп.1 и 14-17, где соединением является соединение формулы (IХа) или его таутомер (IХб)



.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.