комбинации, включающие ингибитор рецептора сэфр (сосудистого эндотелиального фактора роста) и агент, увеличивающий проницаемость

Формула изобретения

1. Композиция, включающая ингибитор рецептора СЭФР (сосудистого эндотелиального фактора роста) и агент, увеличивающий проницаемость, предназначенная для лечения кожного заболевания, где ингибитором рецептора СЭФР является соединение формулы



в которой R₁ обозначает Н; галоген; -(C₀-C₇)-R₃; -(C₀ -C₇)-NR₄R₅ или -C(=O)-R ₆;

R₂ обозначает замещенный (С₃ -С₈)циклоалкил; замещенный арил или замещенный гетероциклил;

R₃ обозначает Н или незамещенный или замещенный (С₁-С₄)алкил;

R₄ и R ₅ независимо выбраны из группы, включающей Н; незамещенный или замещенный (С₁-С₄)алкил; (С₁ -С₄)алкилкарбонил, где (С₁-С₄ )алкильный фрагмент является необязательно замещенным; и (С ₁-С₄)алкоксикарбонил, где (С₁-С ₄)алкильный фрагмент является необязательно замещенным;

R₆ обозначает Н; незамещенный или замещенный (С₁-С₄)алкил; (C₁-С₄ )алкоксигруппу, в которой (С₁-С₄)алкильный фрагмент является необязательно замещенным; или незамещенную моно- или дизамещенную аминогруппу;

А, В и X независимо выбраны из =C(R₇)- или N;

Е, G и Т независимо выбраны из =C(R₈)- или N;

R₇ и R₈ независимо выбраны из группы, включающей Н, галоген и незамещенный или замещенный (С₁-С₄)алкил;

Y обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -СН ₂- или -СН₂-СН₂-;

Z обозначает СН или N и Q обозначает (С₁-С₄)алкилен или (С₂-С₄)алкенилен, где (С₁ -С₄)алкилен или (С₂-С₄)алкенилен необязательно может быть замещенным и где один или более атомов углерода указанной (C₁-С₄)алкиленовой или (С₂-С₄)алкениленовой цепи необязательно может быть заменен гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы; и связь между Q и Z, изображенная пунктирной линией, является ординарной связью; при условии, что, если Z обозначает N, то Q не обозначает незамещенный неразветвленный (С₁-С₄)алкилен; или

Z обозначает С и Q является таким, как определено выше, где связь между Q и Z, изображенная пунктирной линией, является двойной связью; и

W отсутствует или обозначает (С₁-С₃ )алкилен;

или его таутомер, или в форме соли, сольвата или в форме сольвата соли, и

где агент, увеличивающий проницаемость, выбран из группы, включающей ненасыщенные жирные кислоты, эфиры ненасыщенных жирных кислот и ненасыщенные жирные спирты.

2. Композиция по п.1, в которой ингибитором рецептора СЭФР является соединение формулы (I), в которой

R ₁ обозначает галоген; -(C₀-C₇)-NR ₄R₅ или -C(=O)-R₆;

R ₂ обозначает замещенный (С₃-С₈)циклоалкил; замещенный арил или замещенный гетероциклил;

R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₄)алкил, (C₁-С₄ )алкилкарбонил и (С₁-С₄)алкоксикарбонил;

R₆ обозначает (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкоксигруппу, (C₁-С ₄)алкиламиногруппу, ди-(С₁-С₄)алкиламино-(С ₁-С₄)алкиламиногруппу или ди-(С₁-С ₄)алкиламиногруппу;

А, В и X независимо выбраны из =C(R₇)- или N;

Е, G и Т обозначают =C(R ₈)-;

R₇ и R₈ независимо выбраны из Н и галогена;

Y обозначает -О-, -S- или -СН₂ -, предпочтительно -О-;

Z обозначает N и Q обозначает (С₁-С₄)алкилен или (С₂-С ₄)алкенилен, в котором один или более, предпочтительно один, из атомов углерода указанной (С₁-С₄ )алкиленовой или (С₂-С₄)алкениленовой цепи необязательно может быть заменен гетероатомом, независимо выбранным из N, О и S, предпочтительно из О, N необязательно замещенного (С₁-С₄)алкилом; и связь между Q и Z,

изображенная в формуле I пунктирной линией, является ординарной связью; при условии, что Q не обозначает незамещенный неразветвленный (С₁-С₄)алкилен;

или

Z обозначает С и Q является таким; как определено выше, где связь между Q и Z, изображенная в формуле I пунктирной линией, является двойной связью; и

W обозначает (С₁-С₃)алкилен или предпочтительно отсутствует.

3. Композиция по п.1, в которой ингибитором рецептора СЭФР является соединение формулы (I), в которой

Z обозначает N и Q обозначает (С₂ -С₄)алкенилен или (С₁-С₄)алкилен, где один или более, предпочтительно один, из атомов углерода (С₁-С₄)алкилена заменен гетероатомом, независимо выбранным из N, О и S, предпочтительно О; и связь между Q и Z, изображенная в формуле I пунктирной линией, является ординарной связью; или

Z обозначает С и Q является таким, как определено выше, где связь между Q и Z, изображенная в формуле I пунктирной линией, является двойной связью.

4. Композиция по п.1, в которой ингибитором рецептора СЭФР является соединение формулы (I), в которой

А обозначает N и В обозначает =СН, или В обозначает N и А обозначает =СН,

X обозначает =СН,

Y обозначает О,

Е, G и Т обозначают =СН,

Z обозначает С,

Q обозначает -СН=СН-СН=,

W отсутствует,

R₁ обозначает -(C₀-C₇)-NR ₄R₅ и R₄ и R₅ являются такими, как определено выше,

R₂ обозначает замещенный арил.

5. Композиция по п.1, в которой ингибитором рецептора СЭФР является соединение формулы



или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Композиция по одному из пп.1-5 в форме, предназначенной для местного введения, например в форме крема.

7. Композиция по одному из пп.1-5, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства, например лекарственного средства для местного применения.

8. Композиция по одному из пп.1-5, предназначенная для приготовления лекарственного средства.

9. Композиция по одному из пп.1-5, предназначенная для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения кожного заболевания, выбранного из группы, состоящей из псориаза, атопического дерматита и акне.

10. Способ лечения кожного заболевания, выбранного из группы, состоящей из псориаза, атопического дерматита и акне, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по одному из пп.1-5.

11. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения кожного заболевания, включающая композицию по одному из пп.1-5 совместно по меньшей мере с одним фармацевтическим инертным наполнителем.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, дополнительно включающая другое фармацевтически активное средство.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.