способ определения циннаризина

Формула изобретения

Способ количественного определения циннаризина путем спектрофотометрирования растворов определяемого вещества и стандартного образца сравнения, отличающийся тем, что концентрация испытуемого раствора составляет 0,0005 г/мл, в качестве стандартного образца сравнения используют дихромат калия, в формулу расчета результатов вводят значение коэффициента пересчета 0,2714 и проводят расчет по следующей формуле:



где D_x и D_вос - оптические плотности определяемого вещества и образца сравнения соответственно;

a_x и a_вос - точные навески определяемого вещества и образца сравнения соответственно;

V₁ и V₂ - объемы приготовленного раствора определяемого вещества;

V₃ - объем аликвоты определяемого вещества;

и - объемы приготовленного раствора образца сравнения;

- объем аликвоты образца сравнения;

100 - коэффициент для пересчета в проценты;

0,2714 - коэффициент пересчета;

- учет влажности, %.

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к области медицины и может быть использовано в контрольно-аналитических лабораториях для стандартизации и контроля качества лекарственных средств.

Действующая система контроля качества лекарственных средств требует от фармацевтической науки постоянного повышения эффективности имеющихся методов анализа.

Среди современных методов фармацевтического анализа важное место занимают оптические методы контроля, которые широко применяются как для целей количественного определения, так и для контроля чистоты и идентификации лекарственных средств.

Известны различные способы определения циннаризина (транс-1-Циннамил-4-дифенил-метил-пиперазина), улучшающего мозговое кровообращение, периферическое кровообращение, обладающего сосудорасширяющим эффектом.

Известен титриметрический способ количественного определения циннаризина в субстанции, заключающийся в приготовлении раствора циннаризина в муравьиной кислоте и уксусном ангидриде, с последующим титрованием 0,1М раствором хлорной кислоты с использованием в качестве индикатора раствора кристаллического фиолетового (ФС 42-3513-98. «Циннаризин», с.3).

Известен способ количественного определения циннаризина ацидиметрическим методом в среде ледяной уксусной кислоты и метилкетона (НД 42-8559-98, НД 42-11672-01).

Наиболее близким является способ определения таблеток циннаризина путем приготовления растворов испытуемого вещества и рабочего стандартного образца (РСО) циннаризина с использованием в качестве растворителя 0,1М раствора хлористоводородной кислоты, с последующим их спектрофотометрированием при длине волны 254 нм и расчетом результатов по РСО циннаризина (Parikh R.K. et al. A novel multicompartament dissolution apparatus for evaluation of dosage form containing poorly soluble weakly basic drug // Dissolution Technologies, February 2006, PP.14-19). В этой работе готовят испытуемый раствор в концентрации 0,0009 или 0,005 г/мл, данной концентрации соответствует оптическая плотность 1,0 или соответственно 5,0, что является недопустимым при анализе лекарственных средств, так как снижается точность анализа (оптимальная оптическая плотность должна быть 0,4-0,6), кроме того, данный способ разработан только для количественного определения циннаризина в таблетках.

В предлагаемом способе авторы также предложили использовать в качестве растворителя 0,1М раствор хлористоводородной кислоты, а концентрация испытуемого раствора 0,0005 г/мл, предложенная авторами, обеспечивает оптимальную оптическую плотность (0,5-0,6). Использование оптимальных значений оптической плотности при применении в качестве растворителя 0,1М раствора хлористоводородной кислоты уменьшает погрешность анализа, что подтверждает сравнение погрешностей определения Е=0,10-0,33% для предложенного способа и Е=4,51% для близкого аналога, следовательно, предложенный способ позволяет уменьшить погрешность анализа по сравнению с прототипом.

Использование спектрофотометрического метода для анализа субстанции циннаризина затруднено из-за отсутствия государственных стандартных образцов на данный препарат. Выпуск таких стандартных образцов является дорогостоящим, так как они находят применение только в фармацевтическом анализе. Поэтому способ определения с использованием государственных стандартных образцов будет малодоступным для многих лабораторий.

Использование дихромата калия в качестве стандартного образца в предлагаемом способе приводит к уменьшению погрешности и стоимости анализа. Важную роль в анализе по внешним образцам сравнения играет конкретное значение коэффициента пересчета, позволяющее сделать пересчет на исследуемое вещество. Точность определения коэффициента пересчета существенно влияет на достижение технического результата. Проведенные авторами экспериментальные исследования доказали, что значение коэффициента пересчета 0,2714 приводит к получению воспроизводимых и точных результатов, что обусловливает ошибку определения 0,10-0,33%. Значение коэффициента пересчета обязательно указывается в расчетной формуле.

Коэффициент пересчета находят из выражения

,

где Е_вос - удельный показатель поглощения образца сравнения дихромата калия при аналитической длине волны;

Е_ос - удельный показатель поглощения рабочего образца сравнения определяемого (исследуемого) вещества при аналитической длине волны (определяется при разработке методики).

Предложенный авторами способ позволяет проводить анализ как в таблетках, так и в субстанции, т.е. является унифицированным.

Техническим результатом предлагаемого способа является уменьшение погрешности анализа, унифицирование методики анализа, снижение стоимости анализа.

Технический результат достигается путем приготовления раствора определяемого вещества и стандартного образца сравнения оптимальной концентрации с последующим их спектрофотометрированием и расчетом результатов по формуле.

Новым в достижении технического результата является то, что концентрация испытуемого раствора составляет 0,0005 г/мл, в качестве стандартного образца сравнения используют дихромат калия, в формулу расчета результатов вводят значение коэффициента пересчета 0,2714.

Изучаемое вещество изменяет спектр поглощения в зависимости от pH среды. Исходя из экспериментальных данных и свойств циннаризина, авторы доказали, что оптимальным растворителем для спектрофотометрического определения является 0,1М раствор хлористоводородной кислоты. Оптимальный растворитель обеспечивает стабилизацию испытуемого раствора, что повышает воспроизводимость результатов определения и уменьшает погрешность анализа. В данном растворителе УФ-спектр поглощения циннаризина характеризуется двумя полосами поглощения с максимумами поглощения при 227±1 нм и 254±1 нм и минимумом поглощения при 236±1 нм. При увеличении pH до 7,8 происходит незначительное батохромное смещение коротковолнового максимума поглощения и гипсохромное смещение длинноволнового максимума поглощения. Ультрафиолетовый (УФ) спектр поглощения циннаризина при pH 7,8 характеризуется наличием двух максимумов поглощения при длинах волн 230±1 нм и 250±1 нм. Дальнейшее увеличение pH раствора до 12,5 приводит к существенному изменению полосы поглощения циннаризина. УФ спектр в этом случае характеризуется одной полосой поглощения с максимумом при 257±1 нм. Изучаемое вещество изменяет спектр поглощения в зависимости от pH среды. Изменение оптических характеристик полос поглощения циннаризина при различных значениях pH объясняется различием электронного строения молекулярного и ионизированного состояния данного соединения. Изучение стабильности циннаризина показало, что в течение суток наиболее устойчив раствор с pH 1,1 (в 0,1М растворе хлористоводородной кислоты). Исходя из экспериментальных данных и свойств циннаризина авторы доказали, что оптимальным растворителем для его спектрофотометрического определения является 0,1М раствор хлористоводородной кислоты.

В качестве аналитической длины волны выбрали длину 254 нм. При данной длине волны наблюдается минимальная погрешность измерения величины оптической плотности, так как эта длина волны является максимумом поглощения циннаризина в 0,1М растворе хлористоводородной кислоты.

Исходя из установленной авторами зависимости, согласно которой в качестве образцов сравнения могут применяться вещества, для которых интервал между аналитической длиной волны и максимумом (или минимумом поглощения) этого образца сравнения не превышает половины полуширины его полосы поглощения, в качестве образца сравнения в предлагаемом способе авторы используют дихромат калия, так как оптимальная область поглощения, в которой его можно использовать, составляет 247-267 нм. Дихромат калия выпускается серийно промышленностью категории хч, на него имеется ГОСТ (ГОСТ 4220-75), регламентирующий его качество. Раствор дихромата калия в 0,1М растворе хлористоводородной кислоты устойчив при хранении длительное время. Использование дихромата калия в предлагаемом способе приводит к уменьшению погрешности анализа.

Сопоставительный анализ с прототипом показывает, что заявляемое техническое решение отличается тем, что в качестве образца сравнения используют дихромат калия, вводя в формулу расчета результатов значение 0,2714, что соответствует критерию изобретения «новизна».

Новая совокупность признаков обеспечивает уменьшение погрешности анализа, позволяет снизить стоимость анализа, унифицировать методики анализа, что соответствует критерию «промышленная применимость».

При анализе известных решений было выявлено, что в них отсутствуют сведения о влиянии отличительных признаков на достижение поставленного технического решения, следовательно, изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Способ осуществляют следующим образом. Готовят раствор образца сравнения дихромата калия для анализа циннаризина. Для этого точную массу дихромата калия (0,1600 г) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 20 мл 0,1М раствора хлористоводородной кислоты, доводят объем раствора этой кислотой до метки и перемешивают. 1 мл раствора дихромата калия помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора 0,1М раствором хлористоводородной кислоты до метки и перемешивают.

Затем проводят количественное определение циннаризина в субстанции. Для этого точную массу препарата (0,0500 г) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 20 мл 0,1М раствора хлористоводородной кислоты, доводят объем раствора этой кислотой до метки и перемешивают. 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до метки и перемешивают. Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора и раствора внешнего образца сравнения на спектрофотометре при длине волны 254 нм в кюветах с длиной рабочего слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения применяют 0,1М раствор хлористоводородной кислоты. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора образца сравнения дихромата калия.

Расчет результатов количественного определения проводят по формуле

,

где D_x и D_вос - оптические плотности определяемого вещества и образца сравнения соответственно;

a_x и a_вoc - точные навески определяемого вещества и образца сравнения соответственно;

V₁ и V₂ - объемы приготовленного раствора определяемого вещества;

V₃ - объем аликвоты определяемого вещества;

и - объемы приготовленного раствора образца сравнения;

- объем аликвоты образца сравнения;

100 - коэффициент для пересчета в проценты;

- учет влажности, %;

0,2714 - коэффициент пересчета.

Содержание циннаризина должно быть не менее 99,0% в пересчете на сухое вещество.

Предлагаемый способ поясняется следующими примерами.

Пример 1. Готовят растворы определяемого вещества и образца сравнения вышеописанным способом. Измеряют на спектрофотометре оптические плотности приготовленных растворов. Далее ведут расчет результатов по формуле, используя коэффициент пересчета.

При определении циннаризина по дихромату калия получили следующие результаты:

D_х=0,52; D_вос =0,47; а_х=0,04850; а_вос=0,16060; влажность 0,01%; Х=99,53%. Результаты статистически обработаны и представлены следующим образом:

При n=7; =99,77; S²=0,12475; S=0,35320; =0,13349; X=0,33; E%=0,33; S_r=0,004.

Данный пример подтверждает, что содержание циннаризина соответствует требованиям нормативного документа.

Предлагаемый способ с использованием образца сравнения дихромата калия оказался оптимальным для количественного определения циннаризина в таблетках по 0,025 г, а также позволяет с достаточной точностью установить однородность дозирования таблеток циннаризина и провести контроль теста «растворения» таблеток циннаризина.

Методика количественного определения в лекарственной форме циннаризина отличается от методики количественного определения циннаризина в субстанции только приготовлением испытуемого раствора.

Пример 2. Для количественного определения циннаризина в таблетках по 0,025 г берут точную массу порошка растертых таблеток (0,2800 г) и помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 20 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты, взбалтывают в течение 5 мин. Доводят объем раствора 0,1М раствором хлористоводородной кислоты до метки и перемешивают. Раствор фильтруют, первые 10-15 мл фильтрата отбрасывают и 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора 0,1М раствором хлористоводородной кислоты до метки и перемешивают.

Содержание циннаризина в таблетках по 0,025 г должно быть 0,0231-0,269 г, считая на среднюю массу одной таблетки.

При анализе таблеток циннаризина по 0,025 г по дихромату калия получены результаты:

D_x=0,522; D_вос=0,490; а_x=0,27750; а_вос =0,16435; P_ср=0,1431; X=0,0245 г. Результаты статистически обработаны и представлены следующим образом:

При n=10; =99,28; S²=1,7707; S=1,3307; =0,4211; X=0,95; E%=0,96; S_r=0,013.

Содержание циннаризина в лекарственных формах соответствует требованиям нормативного документа.

Пример 3. Для определения однородности дозирования циннаризина в таблетках по 0,025 г одну таблетку помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и растворяют в 0,1М растворе хлористоводородной кислоты, доводят этой кислотой до метки, перемешивают и фильтруют. 1 мл фильтрата помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора 0,1М раствором хлористоводородной кислоты до метки. Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре при длине волны 254 нм в кювете с длиной рабочего слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения используют 0,1М раствор хлористоводородной кислоты. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора внешнего образца сравнения дихромата калия.

Допустимые нормы отклонения от номинала не более 15% для десяти проанализированных таблеток.

При анализе десяти таблеток циннаризина по 0,025 г получили максимальное отклонение от номинального содержания +5,92 и -7,52%.

Пример 4. Для контроля теста «растворения» таблеток циннаризина за основу выбрали унифицированную методику (ГФХI изд., с.159-160). В качестве среды растворения использовали 0,1М раствор хлористоводородной кислоты, время растворения - 30 минут, объем среды растворения - 1000 мл, скорость вращения - 100 об/мин, температура - (37±1)°С.

При анализе таблеток циннаризина по 0,025 г в корзинку помещают одну таблетку, через 30 минут вращения отбирают пробу. Раствор фильтруют, 20 мл фильтрата помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора до метки 0,1М раствором хлористоводородной кислоты и перемешивают. Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора на спектрофотометре при длине волны 254 нм в кюветах с длиной рабочего слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения применяют 0,1М раствор хлористоводородной кислоты. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора образца сравнения дихромата калия.

Согласно (ГФХI изд., с.159-160) в среду растворения должно перейти не менее 75% действующего вещества от содержания в лекарственной форме в течение 45 мин.

При анализе таблеток циннаризина по 0,025 г высвобождение вещества составило: 84,37%, 83,29%, 82,05%, 83,90%, 83,87%, 81,43%, 81,91%, 81,73%, 82,30%, 82,13% для десяти таблеток соответственно.

Таким образом, предлагаемый способ определения циннаризина с использованием образца сравнения дихромата калия позволяет уменьшить погрешность анализа, снизить стоимость анализа и унифицировать методики анализа.