фармацевтическая композиция для наружного применения

Формула изобретения

1. Противогрибковая фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая:

i) люликоназол, представленный следующей структурной формулой (1) и/или его соль;



и

ii) один, два или более растворителей,

отличающаяся тем, что указанные растворители выбраны из N-метил-2-пирролидона, пропилен карбоната и кротамитона.

2. Противогрибковая фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, предназначенная для лечения или предупреждения онихомикоза.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции для наружного применения, а более конкретно - к фармацевтической композиции для наружного применения, которая может сохраняться в состоянии, при котором подавляется снижение ее оптической чистоты.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Японский архипелаг простирается от субтропической зоны до умеренной зоны и имеет теплый климат с высокой влажностью, который облегчает распространение грибов, таких как плесневый грибок. Кроме того, в связи с распространением западного типа одежды, люди в настоящее время привыкли к ношению на ногах обуви. Соответственно, на ногах образуется благоприятная среда для распространения грибков, приводящих к грибковым заболеваниям кожи, представляющим в настоящее время серьезную социальную проблему. Среди этих грибковых заболеваний онихомикоз имеет низкий показатель полного излечивания, часто рецидивирует и имеет большое число повторных заражений. Поэтому существует потребность в эффективной терапии.

Обычно для лечения таких заболеваний используют составы толнафтата. В последние годы в основном используют противогрибковые агенты на основе имидазола, такие как бифоназол и итраконазол.

В качестве основанных на имидазоле противогрибковых агентов коммерчески доступны такие основанные на имидазоле противогрибковые агенты, как те, что представлены общей формулой (1), описанной ниже, конкретно - люликоназол, представленный ниже структурной формулой (1), и ланоконазол, представленный ниже структурной формулой (2). Также представлен коммерчески доступный продукт под названием «Люликон» (зарегистрированная торговая марка) (например, см. патентный документ 1 и патентный документ 2).

Люликоназол представляет собой противогрибковый агент на основе имидазола, имеющий оптическую активность и широкий противогрибковый спектр [действия], в частности он демонстрирует значительную противогрибковую активность против дерматофитов. Кроме того, люликоназол также характеризуется тем, что он удерживается в роговом слое очень долго, и, таким образом, можно ожидать, что это соединение пригодно для лечения онихомикоза. Однако, как и другие противогрибковые агенты на основе имидазола, люликоназол и ланоконазол - это агенты, у которых есть проблемы с их растворимостью, и для их приготовления требуется [специальный] растворитель. С другой стороны, в некоторых случаях особенности люликоназола могут включать в себя риск снижения его оптической чистоты при хранении в растворенном состоянии в жестких условиях из-за типа растворителя, используемого для его растворения, температуры, кислотности или щелочности или подобного. Кроме того, такое снижение оптической чистоты может быть связано с самим растворителем. Другими словами, что касается фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей люликоназол и/или его соль, желательно получить средства повышения их растворимости при подавлении снижения оптической чистоты даже в жестких условиях окружающей среды.

Снижение оптической чистоты - это обычный феномен, который иногда встречается у оптически активных соединений в зависимости от условий хранения, особенно в жестких условиях при высокой температуре. Однако не известны средства подавления этого явления.

Ранее в фармацевтической технологии противогрибковых агентов были проведены различные исследования повышения их растворимости (см., например, патентные документы 3-5). Однако растворяемые противогрибковые агенты демонстрируют большую разницу в их растворимости. Поэтому эффект, полученный на одном из них, не может быть прямо перенесен на остальные соединения. Пока неизвестен растворитель, который действует так, чтобы предотвратить снижение оптической чистоты оптически активного соединения.

С другой стороны, что касается фармацевтического препарата, содержащего люликоназол и/или его соль, то известен такой фармацевтический препарат, который содержит пленкообразующий агент и сополимер полиоксипропилен/полиоксиэтилен (см., например, патентный документ 6), но состав, содержащий N-метил-2-пирролидон, пропилен карбонат или кротамитон совершенно не был известен в данной области техники. Кроме того, основной процесс производства соединения на основе имидазола также уже известен в данной области техники (см., например, патентный документ 7).

общая формула (1),

где X представляет собой атом водорода или атом хлора,

структурная формула (1),

структурная формула (2).

Патентный документ 1: JP 10-226686 A

Патентный документ 2: JP 2-275877 A

Патентный документ 3: JP 5-306223 A

Патентный документ 4: JP 7-206711 A

Патентный документ 5: WO 96/11710

Патентный документ 6: WO 03/105841

Патентный документ 7: JP 62-93227 A

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМА, РЕШАЕМАЯ ДАННЫМ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Данное изобретение создавалось, исходя из описанных обстоятельств, и предметом данного изобретения является получение технологии растворения люликоназола и/или его соли (далее в данном документе также именуемых «люликоназол или подобное») и сохранение люликоназола или подобного в состоянии, при котором снижение оптической чистоты подавляется.

СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ

Рассмотрев данную ситуацию, авторы данного изобретения предприняли интенсивные исследования и усилия, чтобы получить технологию растворения люликоназола и/или его соли и сохранения люликоназола или подобного в состоянии, когда уменьшение оптической чистоты подавляется, и завершили работу по данному изобретению, когда обнаружили, что люликоназол или подобное могут храниться в таком состоянии, когда снижение их оптической чистоты подавляется одновременно с повышением растворимости люликоназола или подобного в органическом растворителе, таком как N-метил-2-пирролидон, пропилен карбонат или кротамитон. Другими словами, данное изобретение представляет собой следующее:

(1) фармацевтическую композицию для наружного применения, включающую в себя i) люликоназол, представленный следующей структурной формулой (1) и/или его соль; ii) одно или два или более веществ, выбранных из N-метил-2-пирролидона, пропилен карбоната и кротамитона.

структурная формула (1)

(2) фармацевтическую композицию для наружного применения по пункту (1), в которой фармацевтическая композиция для наружного применения предназначена для лечения или предупреждения онихомикоза.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фармацевтическая композиция для наружного применения по данному изобретению должна храниться в таком состоянии, когда люликоназол или подобное растворены и может быть обеспечено предупреждение снижения их оптической чистоты.

ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

(1) Люликоназол и/или его соль как существенные компоненты фармацевтической композиции для наружного применения (далее в данном документе обозначаемая как фармацевтическая композиция по данному изобретению)

Фармацевтическая композиция для наружного применения по данному изобретению содержит как существенные компоненты люликоназол и/или его соль. Вышеупомянутый люликоназол представлен упомянутой выше структурной формулой (1). Вышеупомянутый люликоназол представляет собой известное соединение (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-дихлорфенил)-1,3-дитиолан-2-илиден]-1-имидазолил ацетонитрил. Способ его производства и противогрибковые свойства уже известны в данной области техники. JP 62-93227 A (патентный документ 7, см. выше) может быть использован как ссылка.

Кроме того, [понятие] «его/их соль» конкретно не ограничено, если это физиологически приемлемо. Предпочтительные их примеры включают в себя соли минеральных кислот, такие как гидрохлорид, нитрат, сульфат и фосфат; соли органических кислот, такие как цитрат, оксалат, лактат и ацетат, а также соли, содержащие серную кислоту, такие как мезилат и тозилат. С точки зрения безопасности и растворимости гидрохлорид более предпочтителен.

В фармацевтической композиции для наружного применения по данному изобретению содержание люликоназола или подобного предпочтительно составляет 0,1-30% по массе, более предпочтительно 0,5-15% по массе от общего количества фармацевтической композиции. Содержание люликоназола или подобного может быть определено на основе его растворимости и характеристик [фармацевтической] формы.

(2) Существенный компонент фармацевтической композиции для наружного применения по данному изобретению: N-метил-2-пирролидон, пропилен карбонат или кротамитон

Фармацевтическая композиция для наружного применения по данному изобретению содержит один, два или более органических растворителей, выбранных из N-метил-2-пирролидона, пропилен карбоната и кротамитона как существенных компонентов. Очевидно, что относительно органических растворителей может быть использован один из их видов или комбинация двух или более их видов. В фармацевтической композиции по данному изобретению среди органических растворителей, упомянутых выше, предпочтительно наличие, по меньшей мере, N-метил-2-пирролидона, особенно N-метил-2-пирролидона и пропилен карбоната одновременно. Органические растворители в таком предпочтительном варианте превосходны не только в своем действии на растворение люликоназола или его соли, но также в действии, подавляющем в растворенном состоянии снижение оптической чистоты. Для достижения такого существенного эффекта общее содержание такого растворителя предпочтительно составляет 0,1-40% по массе, более предпочтительно 1-10% по массе, относительно общего количества фармацевтической композиции.

(3) Фармацевтическая композиция для наружного применения по данному изобретению

Фармацевтическая композиция для наружного применения по данному изобретению может содержать какие-либо компоненты, обычно используемые в фармацевтических композициях в дополнение к описанным выше, если это не нарушает эффектов композиции по данному изобретению.

Предпочтительные примеры таких компонентов включают в себя углеводы, такие как вазелин и микрокристаллический воск; эфиры, такие как масло жожоба и спермацет; триглицериды, такие как говяжий жир и оливковое масло; высшие спирты, такие как цетиловый спирт и олеиловый спирт; жирные кислоты, такие как стеариновая кислота и олеиновая кислота; спирты, такие как этанол и изопропанол; многоатомные спирты, такие как глицерин и 1,3-бутандиол; воду; неионные поверхностно-активные вещества; анионные поверхностно-активные вещества; катионные поверхностно-активные вещества; амфотерные поверхностно-активные вещества; загустители, такие как поливинилпирролидон и карбопол; консерванты; поглотители ультрафиолета; антиоксиданты; пигменты и порошки. Эти дополнительные компоненты и вышеупомянутые компоненты обрабатывают путем обычных методик, с помощью которых фармацевтическая композиция для наружного применения по данному изобретению может быть получена. Фармацевтическая композиция для наружного применения по данному изобретению не ограничена конкретной формой в рамках форм, применяемых для фармацевтических композиций для наружного применения, их предпочтительные примеры включают в себя лосьоны, эмульсии, гелеобразующие агенты, фармацевтические агенты, образующие кремы, аэрозоли, агенты, применяемые для получения лака для ногтей и кожные гелевые наклейки. Из этих вариантов наиболее предпочтительны лосьоны. Для стабилизации прозрачности и цвета раствора, такого как люликоназол, наиболее предпочтительно присутствие этанола в количестве 50-90% по массе.

Фармацевтическую композицию для наружного применения по данному изобретению предпочтительно используют при лечении грибковых заболеваний или предупреждения развития [этих] заболеваний с использованием свойств люликоназола или подобного. Грибковые заболевания включают в себя тихофитию стоп, такую как эпидермофития стоп; трихофитию туловища, такую как кандида и лишай отрубевидный; трихофитию сильно ороговевших частей, такую как онихомикоз. Поскольку это дает значительный эффект, особенно предпочтительно использование фармацевтической композиции для наружного применения по данному изобретению для лечения сильно ороговевших частей при онихомикозе. В частности, фармацевтическая композиция для наружного применения по данному изобретению оказывает предпочтительный эффект на ногти, а также на типичный дерматомикоз. Следовательно, применение фармацевтической композиции для наружного применения против дерматомикоза, которая удовлетворяет условиям по данному изобретению, также находится в пределах технической сферы данного изобретения. Примеры таких дерматомикозов включают в себя трихофитию, такую как трихофития стоп, особенно гиперкератическая трихофития с разрастанием рогового слоя, которая проявляется на пятках или в подобных местах. Данное изобретение, среди вышеупомянутых дерматомикозов, имеет существенный предпочтительный эффект на гиперкератическую трихофитию с разрастанием рогового слоя, на которой обычные агенты с трудом оказывают эффект.

Что касается ее применения, например, фармацевтическую композицию наносят на пораженный участок один или несколько раз в день, и лечение предпочтительно проводят день за днем. В частности, при онихомикозе люликоназол или подобное, которые являются эффективным компонентом в количестве, которое не может быть достигнуто в обычной форме, может попадать и в ногти. Поэтому онихомикоз можно лечить с помощью всего лишь наружного нанесения без необходимости принятия внутрь противогрибкового агента в течение длительного периода времени. Кроме того, рецидивы или повторное заражение были большой проблемой при онихомикозе. Однако рецидивирование или повторное заражение могут быть предупреждены путем нанесения фармацевтической композиции для наружного применения по данному изобретению в течение 1-2 недель после ослабления симптоматики. Следовательно, фармацевтическая композиция для наружного применения по данному изобретению в этом аспекте проявляет профилактическую эффективность.

Примеры

Далее в данном документе данное изобретение будет описано более детально со ссылкой на примеры. Однако данное изобретение не ограничено этими примерами.

(Примеры 1-6 и Сравнительные Примеры 1-4)

В соответствии с составами, показанными в таблице 1, приготовили фармацевтические препараты 1-6, каждый из которых содержит фармацевтическую композицию для наружного применения по данному изобретению. То есть, компоненты состава перемешивали при комнатной температуре, а затем компоненты фармацевтического препарата растворяли с получением фармацевтического препарата в виде формы лосьона. В данном случае значения представлены «% по массе». Подобным же образом готовили в соответствии с таблицей 2 Сравнительные фармацевтические препараты 1-4 для соответствующих сравнительных примеров.

Таблица 1
	Фармацевтические препараты
1	2	3	4	5	6
Люликоназол	1	1	1	1	1	1
N-Метил-2-пирролидон	5			8	5	8
Пропилен карбонат		5		10
Кротамитон			5
Сквалан						5
1,3-Бутиленгликоль					20	25
Концентрированный глицерин						3
Цетиловый спирт						0,75
POE (10) гидрогенизированное касторовое масло						1
POE (10) додекановая кислота						0,25
Моноглицерид стеариновой кислоты						0,25
Вода					10	55,75
Этанол	94	94	94	81	64

Таблица 2
	Сравнительный фармацевтический препарат
1	2	3	4
Люликоназол	1	1	1	1
Диметилсульфоксид	5
Метилэтилкетон		5
Этилацетат			5
Этанол	94	94	94	99

(Экспериментальные примеры)

Фармацевтические препараты 1-6 и Сравнительные фармацевтические препараты 1-4, описанные выше, исследовали в двухнедельном эксперименте по хранению при 40°С и 60°С. Непосредственно перед экспериментом по хранению и после него количество полученного SE-изомера ((S)-(+) изомер), который является энантиомером люликоназола, измеряли с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) для изучения его стабильности и выражали в процентах площади [под кривой]. Результаты показаны в таблице 3. Следовательно, можно признать, что любая из фармацевтических композиций для наружного применения по данному изобретению хранилась в состоянии, когда снижение оптической чистоты подавлено.

<Условия HPLC>

Использованный прибор: система LC-97 (фирма Shimadzu Corporation)

Колонка: CHIRALPACK AD-H 4,6 мм × 250 мм

Температура колонки: 40°С

Подвижная фаза: вода:ацетонитрил =90:11-60:40 (в условиях 30-минутного градиента)

Скорость потока: 0,8 мл/мин

Детектирование: ультрафиолет (длина волны 300 нм)

Количественное определение: способ определения процента площади под реальной рабочей кривой

Таблица 3
	Стабильность (повышенное количество SE изомера)
В начале	40°, 2 недели	60°, 2 недели
Фармацевтический препарат 1	0,16	1 1,11	3,03
Фармацевтический препарат 2	0,21	2,13	14,89
Фармацевтический препарат 3	0,15	0,55	5,79
Фармацевтический препарат 4	0,14	0,18	Не обнаружен
Фармацевтический препарат 5	0,44	0,52	Не обнаружен
Фармацевтический препарат 6	0,32	0,43	Не обнаружен
Сравнительный препарат 1	0,20	5,09	23,01
Сравнительный препарат 2	0,23	8,69	32,73
Сравнительный препарат 3	0,19	3,30	31,15
Сравнительный препарат 4	0,16	8,70	41,68

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

По данному изобретению может быть обеспечена фармацевтическая композиция для наружного применения, которая может храниться в таком состоянии, когда люликоназол или подобное растворены, а снижение их оптической чистоты подавлено.