изоиндоловые соединения и их применение в качестве потенциирующих факторов метаботропного глутаматного рецептора

Формула изобретения

1. Соединение формулы I



где

R¹ представляет собой 3-7-членное карбоциклическое кольцо, которое может быть замещено одним или более чем одним А;

R² и R³ независимо выбраны из Н;

R⁴ и R⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гидрокси, F, Cl, Вr, I, циано, C_1-6-алкила, C_1-6-алкилгалогено, OC _1-6алкила, OC_1-6-алкилгалогено, С_3-8 -циклоалкила, С_1-6-алкил-С_3-8-циклоалкила, ОС_0-6-алкил-С_3-8-циклоалкила и 5-7-членного кольца, которое может содержать один или более чем один гетероатом N, где R⁴ и R⁶ могут быть замещены одним или более чем одним А;

R⁵ выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, нитро, C_1-6-алкила, C_1-6-алкилгалогено, OC_1-6-алкилгалогено, С_2-6-алкенила, С_2-6-алкинила, С_3-8 -циклоалкила, C_1-6-алкил-С_3-8-циклоалкила, фенила, C_1-6-алкилфенила, OC_1-6-алкилфенила, OC_1-6-алкилпиридила, C_1-6-алкилгетероциклоалкила, Огетероциклоалкила, OC_1-6-алкилгетероциклоалкила, С(O)Н, (CO)R¹⁰, C(O)OR¹⁰, С_0-6 -алкилNR¹⁰R¹¹, ОС_2-6-алкилNR ¹⁰R¹¹, (CO)NR¹⁰R¹¹ и 5-7-членного кольца, которое может содержать один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из N, О и S, где R ⁵ может быть замещен одним или более чем одним А, и где любая циклическая группировка возможно конденсирована с 5-7-членным кольцом, которое может содержать один или более чем один гетероатом N;

R⁷ выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, циано, OC_1-4-алкила, C_1-6-алкила, C_1-6-алкилгалогено, OC_1-6-алкилгалогено и С_3-8-циклоалкила;

R⁸ и R ⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C _1-6-алкила;

или, когда n больше 1,

два или более чем два R⁸ и/или R⁹ на соседних атомах углерода могут отсутствовать с образованием алкенильной или алкинильной группировки;

R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, оксо, циано, C _1-6-алкила, ОС_1-6алкила, С_3-8-циклоалкила, С_1-6-алкил-С_3-8-циклоалкила, ОС_0-6 -алкил-С_3-8-циклоалкила, фенила, C_1-6-алкилфенила, С_0-6-алкил-гетероциклоалкила, пиридила и C_1-6 алкилпиридила, где любая циклическая группировка возможно конденсирована с 5-7-членным кольцом, и где любая циклическая группировка возможно замещена заместителем, выбранным из алкила, галогено и галогеноалкила;

А выбран из группы, состоящей из Н, гидрокси, F, Cl, Вr, I, циано, C_1-6-алкила, C_1-6-алкилгалогено, OC_1-6алкила, OC_1-6-алкилгалогено, С _3-8-циклоалкила, С_1-6-алкил-С_3-8-циклоалкила, ОС_0-6-алкил-С_3-8-циклоалкила, фенила, C _1-6-алкилфенила, ОС_0-6-алкилфенила, C_1-6 -алкил-пиридила, C_1-6-алкил-гетероциклоалкила, ОС _0-6-алкил-пиридила, (CO)R¹⁰, С_1-6 -алкилОR¹⁰, С_1-6-алкил(СО)R¹⁰ , С_0-6-алкилСO₂R¹⁰, С_0-6 -алкилNR¹⁰R¹¹, С_0-6-алкилSR ¹⁰ и 5-7-членного кольца, которое может содержать один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из N и О, где указанное 5-7-членное кольцо возможно замещено одним или более чем одним R¹⁰ и R¹¹ ; и

n выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8;

где указанный гетероциклоалкил означает 5-7-членное насыщенное кольцо, которое может содержать один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из N, О и S;

или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, сольват, оптический изомер или их комбинация;

при условии, что соединение не представляет собой:

5-бутил-2-бензил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,

5-трет-бутил-2-бензил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,

5-фенил-2-бензил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,

5-диметиламинометил-2-бензил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,

6-бутил-2-бензил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,

6-трет-бутил-2-бензил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,

2-[2-(2-фторфенил)этил]-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,

5-бензилокси-6-метокси-2-[2-(2-фторфенил)этил]-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,

5-(4-хлорфенил)-2-[2-(4-пирролидин-1-илметил-фенил)-этил]-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,

2-(1-фенилэтил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,

2-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,

2-бензил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,

2-(4-метокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,

2-(2-аминометил-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,

2-(2-хлорметил-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,

2-(2-метил-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-он,

N-(3,4-дихлорбензил)фталимидин,

2-(2-бромфенетил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-он.

2. Соединение по п.1, где n представляет собой 1, 2 или 3; каждый из R⁴, R⁶, R и R⁹ представляет собой Н; R¹ выбран из группы, состоящей из фенила и С_3-7-циклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним А, выбранным из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, OC_1-6-алкилгалогено и ОС_0-6-алкилфенила; R⁷ выбран из группы, состоящей из Н, Cl, Вr, I, C _1-6-алкила и ОС_1-4-алкила, и R⁵ выбран из группы, состоящей из С_3-8-циклоалкила, С_1-6 -алкил-С_3-8-циклоалкила, фенила, C_1-6-алкилфенила, OC_1-6-алкилфенила и 5-7-членного кольца, которое может содержать один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из N, О и S, где R⁵ может быть замещен одним или более чем одним А, и где любая циклическая группировка возможно конденсирована с 5-7-членным кольцом, которое может содержать один или более чем один гетероатом N.

3. Соединение по п.1, где: n представляет собой 1, 2 или 3; каждый из R⁴, R⁶, R⁸ и R⁹ представляет собой Н; R¹ выбран из фенила и С _3-7-цикпоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним А, выбранным из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, OC _1-6-алкилгалогено и ОС_0-6-алкилфенила; R ⁷ выбран из Cl, Вr, I и -ОСН₃, и R⁵ выбран из C_1-6-алкилфенила и 5-7-членного кольца, которое может содержать один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из N, О и S, где R⁵ может быть замещен одним или более чем одним А.

4. Соединение по п.1, где n представляет собой 1, 2 или 3; каждый из R ⁴, R⁶, R⁸ и R⁹ представляет собой Н; R¹ представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более чем одним А, выбранным из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OC_1-6-алкилгалогено и ОС_0-6 -алкилфенила; R⁷ выбран из группы, состоящей из Н, Cl, Вr, I, C_1-6-алкила и ОС_1-4-алкила, и R⁵ представляет собой 5-7-членное кольцо, которое может содержать один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из N, О и S, где 5-7-членное кольцо замещено одним или более чем одним А, выбранным из группы, состоящей из C_1-6-алкил-гетероциклила и 5-7-членного кольца, которое может содержать один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из N и О.

5. Соединение по п.1, где n представляет собой 1; каждый из R², R³, R⁴, R⁶, R⁸ и R⁹ представляет собой Н; R¹ представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более чем одним А, выбранным из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, OC_1-6 -алкилгалогено и ОС_0-6-алкилфенила; R⁷ выбран из Cl, Вr, I и -ОСН₃, и R⁵ выбран из C_1-6-алкилфенила и 5-7-членного кольца, которое может содержать один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из N, О и S, где R⁵ может быть замещен одним или более чем одним А.

6. Соединение по п.1, где n представляет собой 1, 2 или 3.

7. Соединение по п.6, где n представляет собой 1.

8. Соединение по п.7, где каждый из R⁸ и R⁹ представляет собой Н.

9. Соединение по п.1, где каждый из R⁴ и R⁶ представляет собой Н.

10. Соединение по п.1, где R¹ выбран из группы, состоящей из фенила и С _3-7-циклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним А, выбранным из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, OC _1-6-алкилгалогено и ОС_0-6-алкилфенила.

11. Соединение по п.10, где R¹ представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более чем одним А, выбранным из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, OC_1-6-алкилгалогено и ОС_0-6-алкилфенила.

12. Соединение по п.10, где R¹ представляет собой С_3-7-циклоалкил.

13. Соединение по п.12, где R¹ представляет собой циклопропил.

14. Соединение по п.13, где n представляет собой 1, 2 или 3.

15. Соединение по п.14, где n представляет собой 1.

16. Соединение по п.1, где

R¹ представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более чем одним А, выбранным из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, OC_1-6-алкилгалогено и ОС_0-6-алкилфенила; каждый из R², R³, R⁴, R ⁶, R⁸ и R⁹ представляет собой Н; и n представляет собой 1.

17. Соединение по п.12, где R ⁷ выбран из группы, состоящей из Н, Cl, Вr, I, C_1-6 -алкила и OC_1-4-алкила.

18. Соединение по п.17, где R⁷ выбран из группы, состоящей из Н, Cl, Вr, I, -СН₃ и -ОСН₃.

19. Соединение по п.18, где R⁷ выбран из Сl, Вr, I и -ОСН₃.

20. Соединение по п.1, где R⁵ выбран из группы, состоящей из С_3-8-циклоалкила, C_1-6-алкил-С _3-8-циклоалкила, фенила, C_1-6-алкилфенила, OC _1-6-алкилфенила и 5-7-членного кольца, которое может содержать один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из N, О и S, где R⁵ может быть замещен одним или более чем одним А, и где любая циклическая группировка возможно конденсирована с 5-7-членным кольцом, которое может содержать один или более чем один гетероатом N.

21. Соединение по п.20, где R⁵ выбран из C_1-6-алкилфенила и 5-7-членного кольца, которое может содержать один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из N, О и S, где R⁵ может быть замещен одним или более чем одним А.

22. Соединение по п.21, где R⁵ представляет собой 5-7-членное кольцо, которое может содержать один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из N, О и S, где 5-7-членное кольцо замещено одним или более чем одним А, выбранным из группы, состоящей из C _1-6-алкил-гетероциклила и 5-7-членного кольца, которое может содержать один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из N и О.

23. Соединение, выбранное из представленных в следующей таблице:

или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, сольват, оптический изомер или их комбинация.

24. Соединение, выбранное из

7-хлор-5-(4-пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-{[(пиридин-3-илметил)-амино]-метил}-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-{[(пиридин-4-илметил)-амино]-метил}-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-(бензиламино-метил)-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-(фенетиламино-метил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-[(3-фенил-пропиламино)-метил]-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-(индан-2-иламинометил)-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

1-{1-[7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметоксибензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илметил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензоимидазол-2-она;

7-метил-5-[4-(3-фенилпропил)-пиперидин-1-илметил]-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

5-{4-[3-(4-имидазол-1-ил-фенил)-пропил]-пиперидин-1-илметил}-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

3-метил-8-[1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она;

5-[4-(3-фенил-пропил)-пиперидин-1-ил]-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-ил]-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-морфолин-4-ил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)-пиперазин-1-ил]-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-(4-фенокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-йод-2-(3-фенил-пропил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-[3-(3-фтор-фенил)-пропил]-7-йод-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-йод-2-(4-фенокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-бром-2-(4-фенокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-йод-2-(4-метил-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-йод-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-йод-2-(1-метил-3-фенил-пропил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-йод-2-(4-этил-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-фенокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-[1-(4-феноксифенил)-этил]-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

7-хлор-2-дибензо[1,4]диоксин-2-илметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-йод-2-(4-бутил-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-(4-фенилсульфанил-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-(3-диметиламино-проп-1-инил)-2-(4-фенокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-(3-диметиламино-пропил)-2-(4-фенокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-фенокси-бензил)-5-(3-пирролидин-1-ил-пропил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-2-(4-фенокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

трет-бутилового эфира 4-[2-(4-метилбензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты;

5-бром-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-метил-2-(4-трифторметоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

7-метил-5-пиридин-3-ил-2-(трифторметоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

7-метил-5-пиридин-4-ил-2-(трифторметоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

7-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(4-трифторметоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

7-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(4-феноксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

5-бром-7-метил-2-(4-фенокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-бром-7-метил-2-(4-хлор-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)-7-метил-2-(4-трифторметоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

5-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-метил-2-(4-феноксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

2-(4-хлорбензил)-5-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-7-метил-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

2-(4-хлорбензил)-5-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)-7-метил-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

7-метил-5-(октагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-2-(4-трифторметоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

2-(4-хлорбензил)-7-метил-5-пиридин-4-ил-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

2-(4-хлорбензил)-7-метил-5-пиридин-3-ил-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

7-хлор-5-(3-диметиламино-проп-1-инил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

5-(3-диметиламино-проп-1-инил)-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-(1,2,3,6-пиридин-4-ил)-2-(4-трифторметоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

бром-7-метокси-2-(4-трифторметоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

7-метил-5-(1-метил-1,2,3,6-пиридин-4-ил)-2-(4-трифторметоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

7-метокси-5-пиридин-4-ил-2-(4-трифторметоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

7-метокси-5-пиридин-3-ил-2-(4-трифторметоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

трет-бутилового эфира 4-[7-метокси-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты;

5-хлор-2-(4-трифторметокси-бензил)-7-трифторметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-бром-7-хлор-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-бром-7-хлор-2-(4-хлор-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-пиридин-4-ил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-2-(4-фенокси-бензил)-5-пиридин-4-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-2-(4-фенокси-бензил)-5-пиридин-3-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-(3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-7-метил-2-(4-фенокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-хлор-бензил)-5-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-проп-1-инил]-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-хлор-бензил)-5-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-пиридин-3-ил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-(4-диметиламинометил-фенил)-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-хлор-бензил)-5-пиридин-4-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-(4-метил-пиперазин-1-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-(гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-хлор-бензил)-5-пиридин-3-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-хлорбензил)-5-(4-метил-пиперазин-1-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-хлор-бензил)-5-(гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-хлор-бензил)-5-(3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-хлор-бензил)-5-(3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-(4-пиридин-4-илметил-пиперазин-1-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-(4-пиридин-4-илметил-пиперазин-1-карбонил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-[4-(2-пиридин-4-ил-этил)-пиперазин-1-ил]-2-(4-трифторметоксибензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-хлор-2-(4-этил-бензил)-7-трифторметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-2-(4-фенокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-(4-пиридин-3-илметил-пиперазин-1-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

5-[4-(3-диметиламино-пропил)-пиперазин-1-ил]-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-(4-хлор-бензил)-7-метил-5-(4-пиридин-4-илметил-пиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-(3-диметиламинометил-фенил)-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

6-хлор-3-оксо-2-(4-фенокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбонитрила;

7-метил-5-[(1-фенил-этиламино)-метил]-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-(4-аминометил-фенил)-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-(3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

(S)-5-(3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-(3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-хлор-бензил)-5-(3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-хлор-бензил)-5-(3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-бром-7-хлор-2-(4-трифторметил-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-(4-диметиламинометил-фенил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-(6-амино-пиридин-3-ил)-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-[4-(2-пиридин-2-ил-этил)-пиперазин-1-ил]-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-[4-(2-пиридин-4-ил-этил)-пиперазин-1-ил]-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

4-[7-хлор-2-(4-хлор-бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-пиридин-3-карбальдегида;

7-метил-5-(1-пиридин-4-илметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-проп-1-инил]-2-(4-трифторметил-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-хлор-бензил)-5-(1-пиридин-4-илметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-(1-пиридин-3-илметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-хлор-бензил)-5-(1Н-имидазол-4-ил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-хлор-бензил)-5-[(пиридин-4-илметил)-амино]-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-(1-пиридин-2-илметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-(1-пиридин-4-илметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-(метил-пиридин-3-илметил-амино)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-(метил-пиридин-4-илметил-амино)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-(1-пиридин-4-илметил-пиперидин-4-илметил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-(1-пиридин-2-илметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-(1-пиридин-2-илметил-пиперидин-4-илметил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-(1-пиридин-3-илметил-пиперидин-4-илметил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-(1-пиридин-4-илметил-пиперидин-4-илметил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

4-{4-[7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илметил]-пиперидин-1-илметил}-бензонитрила;

5-(1-циклопентил-пиперидин-4-илметил)-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-(метил-пиридин-3-илметил-амино)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-(пиридин-3-иламино)-2-(4-трифторметоксибензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-(1-изопропил-пиперидин-4-илметил)-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-(1-этил-пиперидин-4-илметил)-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-(1-бензил-пирролидин-3-иламино)-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-[1-(2-диметиламино-этил)-1Н-пиразол-4-ил]-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-этил-2-(4-трифторметил-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

метилового эфира 7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты;

7-хлор-2-(4-хлор-бензил)-5-(1-пиридин-2-илметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-хлор-бензил)-5-(1-пиридин-3-илметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-(3-диметиламинометил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-(3-морфолин-4-илметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-(3-диэтиламинометил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-метил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-(3-метиламинометил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5,7-дихлор-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-этил-2-(4-трифторметил-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-(пиридин-2-илметокси)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-2-(4-метил-бензил)-5-пиридин-3-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-бензил-7-метил-5-пиридин-3-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-(4-фтор-бензил)-7-метил-5-пиридин-3-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-(4-метокси-бензил)-7-метил-5-пиридин-3-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-циклопропилметил-7-метил-5-пиридин-3-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

4-[(7-метил-1-оксо-5-пиридин-3-ил-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]бензонитрила;

7-хлор-5-этил-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-хлор-бензил)-5-(1-пиридин-илметил-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(4-фтор-бензил)-5-(1-пиридин-илметил-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

4-{4-[7-хлор-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илметил]-пиперидин-1-илметил}-бензонитрила;

7-хлор-2-циклопропилметил-5-(1-пиридин-4-илметил-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

4-[4-(7-хлор-2-циклопропилметил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илметил)-пиперидин-1-илметил]-бензонитрила;

5-фтор-7-йод-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-(5-хлор-2-фтор-бензил)-7-метил-5-пиридин-3-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-(4-диметиламино-бензил)-7-метил-5-пиридин-3-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-(4-этил-бензил)-7-метил-5-пиридин-3-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(3-фенилпроп-2-инил)-5-(1-пиридин-2-илметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

5-фтор-7-хлор-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-{4-[7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илметил]-пиперазин-1-илметил}-никотинонитрила;

6-{4-[7-метил-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илметил]-пиперазин-1-илметил}-никотинонитрила;

7-йод-5-метокси-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-5-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-илметил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-{4-[7-хлор-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илметил]-пиперазин-1-илметил}-никотинонитрила;

6-{4-[7-хлор-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илметил]-пиперазин-1-илметил}-никотинонитрила;

7-хлор-5-метокси-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-(3-фтор-бензил)-7-метил-5-пиридин-3-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-(2-фтор-бензил)-7-метил-5-пиридин-3-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-(4-дифторметокси-бензил)-7-метил-5-пиридин-3-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-(4-изопропил-бензил)-7-метил-5-пиридин-3-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

4-{4-[7-хлор-2-(4-хлор-бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илметил]-пиперидин-1-илметил}-бензонитрила;

4-{4-[7-хлор-1-оксо-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илметил]-пиперазин-1-метил}-никотинонитрила;

7-хлор-2-(3-фенилпропил)-5-(1-пиридин-2-илметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

7-хлор-5-(пиридин-2-илметокси)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

4-{4-[7-хлор-2-(4-дифторметокси-бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илметил]-пиперидин-1-илметил}-бензонитрила;

7-хлор-2-(4-дифторметокси-бензил)-5-(1-пиридин-илметил-пиперидин-4-илметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-(4-фтор-3-метил-бензил)-7-метил-5-пиридин-3-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-(4-хлор-2-метил-бензил)-7-метил-5-пиридин-3-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

2-бензил-5-бром-7-метил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-бром-2-(4-этил-бензил)-7-метил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-бром-2-(3-фтор-бензил)-7-метил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-бром-2-(2-фтор-бензил)-7-метил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-бром-2-(4-дифторметокси-бензил)-7-метил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-бром-2-(4-изопропил-бензил)-7-метил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

5-бром-2-(4-фтор-3-метил-бензил)-7-метил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она и

7-метил-5-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она,

или их фармацевтически приемлемых соли, гидрата, сольвата, оптического изомера или их комбинации.

25. Соединение, выбранное из

7-метил-5-пиридин-3-ил-2-(трифторметоксибензил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она;

7-метил-5-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-метил-5-(3-метиламинометил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

4-[4-(7-хлор-2-циклопропилметил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илметил)-пиперидин-1-илметил]-бензонитрила;

2-(4-диметиламино-бензил)-7-метил-5-пиридин-3-ил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она;

7-хлор-2-(3-фенилпропил)-5-(1-пиридин-2-илметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она и

7-метил-5-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-2-(4-трифторметокси-бензил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она

или их фармацевтически приемлемых соли, гидрата, сольвата, оптического изомера или их комбинации.

26. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью модулировать метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR), включающая соединение по любому из пп.1-25 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

27. Соединение по любому из пп.1-25 для применения в качестве лекарственного средства.

28. Применение соединения по любому из пп.1-25 в изготовлении лекарственного средства для терапии неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией.

29. Применение по п.28, где неврологические и психиатрические расстройства выбраны из церебрального расстройства вследствие операции коронарного шунтирования и трансплантации, инсульта, ишемии головного мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, перинатальной гипоксии, остановки сердца, повреждения нейронов при гипогликемии, деменции, деменции при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД), болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, повреждения глаз, ретинопатии, расстройств познавательной способности, идиопатической и вызванной лекарствами болезни Паркинсона, мышечных спазмов и расстройств, ассоциированных с мышечной спастичностью, включая треморы, эпилепсию, конвульсии, церебральных расстройств, являющихся вторичными относительно длительного эпилептического статуса, мигрени, головной боли при мигрени, недержания мочи, толерантности к веществу, синдрома отмены вещества, психоза, шизофрении, тревоги, генерализованного тревожного расстройства, панического расстройства, социофобии, обсессивно-компульсивного расстройства и посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), расстройств настроения, депрессии, мании, биполярных расстройств, расстройств циркадного ритма, нарушения суточного ритма организма вследствие перелета и сдвига времени работы, невралгии тройничного нерва, потери слуха, шума в ушах, дегенерации желтого пятна в глазу, рвоты, отека головного мозга, боли, острой боли, хронической боли, тяжелой боли, неустранимой боли, невропатической боли, боли при воспалении и посттравматической боли, поздней дискинезии, расстройств сна, нарколепсии, синдрома дефицита внимания/гиперактивности и расстройства поведения.

30. Способ модулирования метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR), включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-25 или фармацевтической композиции по п.26.

31. Способ получения соединения формулы Ic, включающий:

(а) циклизацию соединения формулы Iа:



в дрисутствии амина формулы R¹(CR ⁸R⁹)_nNH₂ в соединение формулы Ib

и

(б) перекрестное сочетание соединения формулы Ib с реагентом, содержащим R⁵, с получением соединения формулы Iс

Б

где переменные являются такими, как определено по п.1.

32. Способ получения соединения формулы If, включающий:

(а) циклизацию соединения формулы Iа



в присутствии пропаргиламина в соединение формулы Id

;

(б) сочетание соединения формулы Id с реагентом, содержащим R¹, с получением соединения формулы Ie

; и

(в) перекрестное сочетание соединения формулы Ie с реагентом, содержащим R⁵, с получением соединения формулы If

,

где R¹ представляет собой фенильную группу, а другие переменные являются такими, как определено по п.1.

33. Способ получения соединения формулы Ih, включающий взаимодействие изоиндолинона Ig



с электрофилом формулы X(CR⁸R⁹ )_nR¹ с получением соединения формулы Ih

,

где R¹ является таким, как определено в п.1, и Х представляет собой уходящую группу.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.