способ получения 3,4,5-трифторанилина

Формула изобретения

1. Способ получения 3,4,5-трифторанилина формулы:



в результате трехстадийного процесса, включающего ацилирование пентафторанилина по аминогруппе, восстановительное гидродефторирование производных пентафторанилина под действием металла-восстановителя в присутствии источников протонов, в среде растворителя, при нагревании с последующим щелочным или кислотным гидролизом реакционной смеси с образованием соответствующего амина, отличающийся тем, что в качестве ацилирующего агента используют производное моно- или ди- низшей алифатической или бензолкарбоновой кислоты, стадию восстановительного гидродефторирования полученного ацилпентафторанилина осуществляют в присутствие катализатора - комплексного соединения никеля и/или кобальта с гетероциклическими азотсодержащими соединениями или фосфорсодержащими лигандами, такими как, 2,2'-бипиридил, 1,10-фенантролин, алкил- или арилфосфины, с использованием в качестве растворителей ионных жидкостей, выбранных из соли 1,3-диалкилимидазолия общей формулы:



где R¹ и R² - алкильные группы от C₁ до С₁₀, которые могут содержать различные заместители, Х - неорганический или органический анион, такой как Cl^-, Br^-, BF₄ ^-, ОАс^-, при температуре 20-150°С.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель после выделения конечного продукта можно использовать многократно без дополнительной очистки.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что восстановительное гидродефторирование проводят при температуре 35-85°С с использованием в качестве источников протонов воды.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве металла-восстановителя применяют цинк или магний.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что восстановительное гидродефторирование проводят при соотношении катализатор-субстрат от 0,01 до 1 и восстановитель-субстрат от 3 до 15.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способам получения частично фторированных ароматических аминов, содержащих хотя бы один атом водорода в орто-положении к аминогруппе, общей формулы 1:

где Х=F (1а) или Н (1b), которые могут использоваться в качестве исходных веществ в синтезе фторированных гетероциклических соединений, проявляющих широкий спектр биологической активности (L. A. Mitscher, Chem. Rev. 2005, vol.105, pp.559-592). Использование не полностью фторированных ароматических аминов позволяет уменьшить количество стадий в процессе получения препаратов фторхинолонового ряда (см., например, A. Jackson, О. Meth-Cohn. J. Chem. Soc. - Chem. Commun. 1995, vol.13, p.1319) по сравнению с другими методами получения аналогичных соединений (L.A. Mitscher, Chem. Rev. 2005, vol.105, № 2, pp.559-592).

Известен способ получения полифторированных анилинов общей формулы F_nC₆ H_(5-n)NH₂, где n = от 1 до 4, восстановлением соединений типа X_mF_nC₆H _(5-m-n)NO₂, где Х - атом хлора или брома, m = от 1 до 4, под действием водорода в присутствии палладиевого катализатора, амина, нерастворимого в воде и не образующего водорастворимых солей с галогеноводородными кислотами, и, если необходимо, инертного растворителя (US 5498794, C07D 213/73, 12.03.1999).

Также описан метод восстановления аналогичных соединений водородом в растворе, содержащем палладиевый, никелевый или платиновый катализатор (US 5856577, С07В 61/00, С07С 209/36, 05.01.1999).

Недостатком обоих описанных методов является низкая доступность исходных соединений X_mF_nC ₆H_(5-m-n)NO₂.

Известен метод некаталитического гидродефторирования пентафторацетанилида (S.S. Laev, L.Yu. Gurskaya, G.A. Selivanova, I.V. Beregovaya, L.N. Shchegoleva, N.V. Vasil'eva, M.M. Shakirov, V.D. Shteingarts; Eur. J. Org. Chem., 2007, vol.2, pp.306-316). Реакция осуществляется под действием цинка в водном аммиаке в присутствии стехиометрических количеств солей Zn (II) или Cu (II). Основным недостатком данного способа является то, что авторам не удалось достичь гидродефторирования субстрата исключительно по орто-положениям к ацетанилидной группе. Кроме того, не было зафиксировано образование 3,4,5-трифторацетанилида - предшественника соединения 1b.

Также описан способ получения 3,4,5-трифторанилина 1b взаимодействием 1,3,4,5-тетрафторбензола с амидом натрия в жидком аммиаке при температуре не выше - 33°С (А.А. Штарк, Т.В. Чуйкова, Г.А. Селиванова, В.Д. Штейнгарц, Журн. орган. химии, 1987, т.23, стр.2574-2577). Недостатками данного способа являются низкая доступность исходного соединения, необходимость проведения реакции при низких температурах, а также необходимость утилизации жидкого аммиака после проведения реакции.

Наиболее близким аналогом к предлагаемому способу получения 3,4,5-трифторанилина 1b по достигаемому результату является способ, описанный в работе S.A. Prikhod'ko, N.Yu. Adonin, D.E. Babushkin and V.N. Parmon, Mendeleev Communications, 2008, v.18, no. 4, pp.211-212. В данной работе описано получение 2,3,4,5-тетрафторанилина и 3,4,5-трифторанилина путем селективного гидродефторирования пентафторацетанилида под действием цинка в присутствии каталитических количеств комплексных соединений никеля, с последующим гидролизом образующихся продуктов. Реакция гидродефторирования проводится в смеси воды и апротонного диполярного растворителя (ДМФА).

Предлагаемый способ получения соединения 1b отличается от известного тем, что в качестве среды для проведения реакции каталитического гидродефторирования производных пентафторанилина используются ионные жидкости, такие как соли 1,3-диалкилимидазолия, что позволяет существенно повысить каталитическую активность системы и тем самым уменьшить время реакции. Кроме того, возможно многократное использование ионных жидкостей для проведения реакции гидродефторирования.

В предлагаемом способе 3,4,5-трифторанилин 1b получается в результате трехстадийного процесса, включающего функционализацию пентафторанилина по аминогруппе, восстановительное гидродефторирование производных пентафторанилина (селективный каталитический гидрогенолиз C-F связей в орто-положениях к аминогруппе) под действием металла-восстановителя (цинка или магния) в присутствии металлокомплексного катализатора, такого как соединения никеля и/или кобальта с гетероциклическими азот- или фосфорсодержащими лигандами, такими как 2,2'-бипиридил, 1,10-фенантролин, алкил- или арилфосфины в среде ионных жидкостей, таких как соли 1,3-диалкилимидазолия, при температуре 20-150°С, предпочтительно 35-85°С, в присутствии источников протонов, таких как вода, при соотношении катализатор-субстрат от 0.001 до 1 и восстановитель-субстрат от 1 до 15 с последующим щелочным или кислотным гидролизом реакционной смеси с образованием соответствующего амина (схема 1). При этом на стадии гидродефторирования производного пентафторанилина возможно многократное использование ионных жидкостей.

Функционализация пентафторанилина осуществляется известными способами, а именно взаимодействием с соответствующими ангидридами, хлорангидридами или карбоновыми кислотами. Селективный каталитический гидрогенолиз ароматических C-F связей протекает под действием металла-восстановителя, в роли которого выступает цинк или магний, в присутствии каталитических количеств комплексных соединений никеля или кобальта, в среде ионных жидкостей, в присутствии источников протонов. Реакция может проводиться при температуре от 20 до 150°С. Нижний предел температуры определяется тем, что при температуре ниже 20°С сильно возрастает время, необходимое для протекания реакции. Верхний предел определяется стабильностью никелевого комплекса. Оптимальная температура для проведения реакции находится в промежутке между 35 и 85°С.

В качестве заместителей R¹ и R² могут выступать:

1. Нециклические ацильные заместители: R¹=H, R²=-OC(O)R ³, где R³ - алкильная группа от С₁ до С₁₀, которая может содержать различные заместители или ненасыщенные фрагменты, такие как двойные или тройные С-С-связи, или арильная группа; R¹=-OC(O)R³, R ²=-OC(O)R³, где R³ - заместитель, описанный ранее.

2. Циклические ацильные заместители: (R¹R²)=(-С(О)-(СН₂)_n -С(О)-), где n= от 1 до 10; (R¹R²)=(-C(O)-CH=CH-C(O)-); (R¹R²)=(-C(O)-(o-Ar)-C(O)-), где o-Ar - о-фениленовая, 1,2-нафтилиденовая или 2,3-нафтилиденовая группа, которая может содержать различные заместители в других положениях ароматического кольца.

ML_n - комплексные соединения никеля (II) или кобальта (II), используемые в виде готовых соединений или приготовляемые in situ. В качестве лигандов L могут использоваться азотсодержащие соединения, такие как 2,2'-бипиридил (Вру) или 1,10-фенантролин (Phen), алкил- или арилфосфины, бидентатные фосфорсодержащие лиганды Ph₂P(CH₂) _nPPh₂, где n = от 1 до 4, или смешанные бидентатные лиганды, содержащие фосфор и азот. Также возможно использование комплексов, включающих в качестве лигандов и азот- и фосфорсодержащие соединения.

Каталитические комплексы можно получать in situ из солей никеля или кобальта и соответствующего лиганда или использовать готовые комплексные соединения. Количество каталитического комплекса по отношению к субстрату может составлять от 0.1 до 100% (по молям). Оптимальное количество катализатора составляет от 1 до 5 % (по молям). При использовании меньшего количества катализатора требуется неоправданно большое время для протекания реакции, а верхний предел загрузки определяется из соображений рациональности расхода катализатора.

В качестве восстановителя используют цинк или магний в количестве от 1 до 15 эквивалентов по отношению к субстрату. Наиболее приемлемым является использование восстановителя в количестве от 3 до 10 эквивалентов по отношению к субстрату, поскольку использование меньшего количества резко снижает конверсию субстрата 2 в дефторированные продукты 3, а использование большего количества восстановителя ведет к излишнему расходу реагента.

Реакция протекает в среде ионных жидкостей с температурой плавления не выше температуры проведения реакции, таких как соли 1,3-диалкилимидазолия с неорганическими или органическими анионами, общей формулы 4:

где R¹ и R² - алкильные группы от C₁ до С₁₀, которые могут содержать различные заместители, Х^- - неорганический или органический анион, такой как Cl^-, Br^-, BF₄ ^-, ОАс^- и др.

Оптимальная температура проведения реакции составляет от 35 до 85°С и определяется тем, что при более низкой температуре возрастает время, необходимое для протекания реакции, а при температуре выше 85°С неоправданно возрастает энергоемкость процесса.

В качестве источников протонов могут использоваться вода, спирт, а также некоторые органические и неорганические кислоты.

Гидролиз производных 3, а также выделение и очистка целевого продукта 1b осуществляются известными способами.

Неочевидность предлагаемого решения поставленной задачи иллюстрируется тем, что апротонные диполярные растворители представляют собой класс соединений, характеризуемых высокой растворимостью как органических, так и неорганических субстратов, а также явлениями специфической сольватации реагентов, оказывающими существенное влияние на их химические, в том числе и каталитические, свойства. Эффект замены апротонных растворителей расплавами ионных соединений, которыми по сути являются ионные жидкости, на восстановительные и каталитические свойства системы Zn (Mg) - комплекс металла - источник H⁺ априорно не был известен.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 0. Функционализация пентафторанилина по аминогруппе

В колбу, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 5 г (27 ммоль) пентафторанилина и 21.6 г (20 мл, 212 ммоль) уксусного ангидрида. Полученную смесь кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 5 ч. После этого реакционную смесь разбавляют 50 мл воды, продукт отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 мл холодной воды и сушат в вакуум-эксикаторе над гидроксидом калия. Получают 6.1 г (90%) пентафторацетанилида.

Пример 1. Получение 3,4,5-трифторанилина

В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 300 мг (0.6 ммоль) Ni(Phen) ₂Cl₂, 8.01 г (122.4 ммоль) цинковой пыли, 13 мл расплава 1-бутил,3-метилимидазолий бромида (BMIMBr) и 2.5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 10 мин и прибавляют 2.76 г (12.3 ммоль) пентафторацетанилида. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 70°С, затем выливают в 50 мл воды, твердую часть отфильтровывают, промывают еще 50 мл воды. Продукт вымывают из твердой фазы 50 мл ацетонитрила. Растворитель упаривают, к остатку добавляют 50 мл воды и гидроксид натрия до рН 13-14, полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Продукт отгоняют с водяным паром, экстрагируют серным эфиром, экстракт сушат сульфатом магния, эфир отгоняют в вакууме.

Получают 1.25 г вещества, содержание 3,4,5-тетрафторанилина составляет 90%.

Примеры 2-17. Получение 3,4,5-трифторанилина

Варьируют состав каталитического комплекса и природу ионной жидкости. В качестве среды для проведения реакции использовались 1-бутил,3-метилимидазолий бромид (BMIMBr), 1-бутил,3-метилимидазолий хлорид (BMIMCl), 1-бутил,3-метилимидазолий тетрафторборат (BMIMBF₄), 1-бутил,3-метилимидазолий ацетат (BMIMOAc), 1-метил,3-этилимидазолий бромид (EMIMBr), 1-метил,3-этилимидазолий тетрафторборат (EMIMBF₄).

В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 30 мг (0.125 ммоль) NiCl₂·6H₂O (примеры 2-16) или 30 мг (0.125 ммоль) CoCl₂·6Н₂О (пример 17), необходимое количество (1, 2 или 3 эквивалента по отношению к соли никеля или кобальта) Вру или Phen·H₂O, 2.5 мл расплава соответствующей ионной жидкости и 0.5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 1 ч, затем добавляют 1.64 г (25 ммоль) цинковой пыли, перемешивают еще 10 мин и прибавляют 563 мг (2.5 ммоля) пентафторацетанилида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С. Обработка реакционной смеси, гидролиз 3,4,5-тетрафторацетанилида и выделение продукта производятся аналогично методике, описанной в примере 1.

Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1
№ примера	Каталитический комплекс	Время реакции, ч	Ионная жидкость	Степень конверсии 2	Содержание 1b
2	NiCl2 - Вру	2	BMIMCl	100%	87%
3	NiCl2 - 2Вру	2	BMIMCl	100%	78%
4	NiCl2 - 3Вру	2	BMIMCl	100%	88%
5	NiCl2 - 3Вру	0.5	BMIMBr	100%	63%
6	NiCl2 - 2Phen	2	BMIMBr	100%	95%
7	NiCl2 - 2Вру	6	BMIMBF4	98%	87%
8	NiCl2 - 2Phen	6	BMIMBF4	100%	62%
9	NiCl2 - 3Phen	6	BMIMBF4	100%	87%
10	NiCl2 - 2Phen	6	BMIMOAc	100%	41%
11	NiCl2 - 3Вру	0.5	EMIMBr	100%	69%
12	NiCl2 - 2Phen	2	EMIMBr	100%	77%
13	NiCl2 - 2Вру	6	EMIMBF4	100%	80%
14	NiCl2 - 3Вру	6	EMIMBF4	100%	81%
15	NiCl2 - 2Phen	6	EMIMBF4	100%	82%
16	NiCl2 - 3Phen	6	EMIMBF4	100%	78%
17	CoCl2 - 2Phen	6	BMIMBr	85%	10%

Примеры 18-20. Получение 3,4,5-трифторанилина

Варьируют состав каталитического комплекса и природу растворителя.

В колбу помещают 82 мг (0.125 ммоль) Ni(PPh₃)₂Cl₂ , 20 мг (0.125 ммоль) Вру или 25 мг (0.125 ммоль) Phen·Н ₂О, 1635 мг (25 ммоль) цинковой пыли и 563 мг (2.5 ммоль) пентафторацетанилида и 2.5 мл расплава соответствующей ионной жидкости. Колбу вакуумируют, затем заполняют аргоном. С помощью шприца добавляют 0.5 мл воды. Реакционную массу перемешивают при 70°С в течение 7 ч. Обработка реакционной смеси, гидролиз и выделение продуктов производятся аналогично методике, описанной в примере 1.

Результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2
№ примера	Каталитический комплекс	Растворитель	Степень конверсии 2	Содержание 1b
18	Ni(PPh3)2Cl2 - Phen	BMIMBr	100%	62%
19	Ni(PPh3 )2Cl2 - Вру	BMIMBr	100%	51%
20	Ni(PPh3 )2Cl2 - Phen	BMIMCl	100%	68%

Примеры 21-24. Получение 3,4,5-трифторанилина

Варьируют температуру проведения реакции.

В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 61 мг (0.125 ммоль) Ni(Phen)₂Cl₂, 2.5 мл BMIMBF ₄, 0.5 мл воды и 1635 мг (25 ммоль) цинковой пыли. Смесь перемешивают 10 мин и прибавляют 563 мг (2.5 ммоль) пентафторацетанилида. Реакционную смесь перемешивают при соответствующей температуре в течение 6 ч. Обработка реакционной смеси, гидролиз 3,4,5-трифторацетанилида и выделение продукта производятся аналогично методике, описанной в примере 1.

Результаты приведены в таблице 3.

Таблица 3
№ примера	Температура проведения реакции, °С	Степень конверсии	Содержание 1b
2	3а
21	35	15%	0%	0%
22	50	89%	35%	35%
23	70	100%	100%	87%
24	85	100%	100%	75%

Примеры 25-33. Получение 3,4,5-трифторанилина

Варьируют время реакции и соотношение восстановитель/субстрат.

В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 61 мг (0.125 ммоль) Ni(Phen)₂Cl₂, 2.5 мл BMIMBr и 0.5 мл воды, соответствующее количество цинковой пыли. Смесь перемешивают 10 мин и прибавляют 563 мг (2.5 ммоль) пентафторацетанилида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение требуемого времени. Обработка реакционной смеси, гидролиз 3,4,5-трифторацетанилида и выделение продукта производятся аналогично методике, описанной в примере 1.

Результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4
№ примера	Соотношение восстановитель/субстрат	Время реакции	Степень конверсии	Содержание 1b
2	3а
25	1	6 ч	24%	0%	0%
26	2	6 ч	38%	0%	0%
27	3	6 ч	78%	15%	15%
28	4	6 ч	100%	45%	45%
29	5	6 ч	100%	73%	73%
30	10	2 ч	100%	100%	96%
31	10	7 ч	100%	100%	81%
32	15	2 ч	100%	100%	84%
33	15	7 ч	100%	100%	78%

Примеры 34-36. Гидродефторирование различных производных пентафторанилина. В качестве ацилирующих агентов для получения производных пентафторанилина использовались ангидрид бензойной кислоты (пример 34), ангидрид янтарной кислоты (пример 35), фталевый ангидрид (пример 36). Ацилирование проводилось по аналогии с известными методами.

В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 30 мг (0.125 ммоль) NiCl₂·6Н₂О, 50 мг (0.250 ммоль) Phen·H₂O, 2.5 мл расплава BMIMBr и 0.5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 1 ч, затем добавляют 1635 мг (25 ммоль) цинковой пыли, перемешивают еще 10 мин и прибавляют 2.5 ммоль соответствующего субстрата. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при температуре 70°С. Обработка реакционной массы, гидролиз смеси N-ацилполифторанилинов и выделение продукта производятся аналогично методике, описанной в примере 1.

Результаты приведены в таблице 5.

Таблица 5
№ примера	Субстрат	Степень конверсии субстрата	Содержание 1b
34		100%	87%
35		100%	72%
36		100%	67%

Пример 37. Использование магния в качестве металла-восстановителя для получения 3,4,5-трифторанилина, кислотный гидролиз

В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 300 мг (0.6 ммоль) Ni(Phen)₂Cl₂ , 2.98 г (122.4 ммоль) магниевой стружки, 13 мл расплава BMIMBr и 2.5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 10 мин и прибавляют 2.76 г (12.3 ммоль) пентафторацетанилида. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 70°С, затем выливают в 50 мл воды, твердую часть отфильтровывают, промывают еще 50 мл воды. Продукт вымывают из твердой фазы 50 мл ацетонитрила. Растворитель упаривают, к остатку добавляют 50 мл воды и концентрированную соляную кислоту до рН 2-3, полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Продукт отгоняют с водяным паром, экстрагируют серным эфиром, экстракт сушат сульфатом магния, эфир отгоняют в вакууме.

Получают 1.01 г вещества, содержание 3,4,5-тетрафторанилина составляет 62%.

Пример 38. Многократное использование ионной жидкости для получения 3,4,5-трифторанилина

В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 300 мг (0.6 ммоль) Ni(Phen)₂Cl₂ , 8.01 г (122.4 ммоль) цинковой пыли, 13 мл расплава BMIMBr и 2.5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 10 мин и прибавляют 2.76 г (12.3 ммоль) пентафторацетанилида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 70°С, затем разбавляют 10 мл ацетонитрила, твердую часть отфильтровывают, промывают еще 10 мл ацетонитрила. Ацетонитрил упаривают в вакууме ротационного испарителя. Продукт экстрагируют из реакционной массы 5 раз по 10 мл горячего этилацетата. Этилацетат упаривают. Гидролиз и выделение продукта проводят аналогично методике, описанной в примере 1. Получают 1.2 г вещества, содержание 3,4,5-тетрафторанилина составляет 87%. Ионную жидкость, оставшуюся после экстракции продукта, сушат в высоком вакууме и используют во втором цикле реакции.

Второй цикл (условия проведения реакции, выделения продукта и подготовки ионной жидкости к следующему циклу аналогичны методике, описанной для первого цикла реакции): загрузки реагентов и катализатора: 300 мг (0.6 ммоль) Ni(Phen)₂Cl₂, 8.01 г (122.4 ммоль) цинковой пыли, 2.5 мл воды, 2.76 г (12.3 ммоль) пентафторацетанилида. Получают 1.2 г вещества, содержание 3,4,5-трифторанилина 75%.

Третий цикл (условия проведения реакции и выделения продукта аналогичны методике, описанной для первого цикла): загрузки реагентов и катализатора: 300 мг (0.6 ммоль) Ni(Phen)₂ Cl₂, 8.01 г (122.4 ммоль) цинковой пыли, 2.5 мл воды, 2.76 г (12.3 ммоль) пентафторацетанилида. Получают 1.1 г вещества, содержание 3,4,5-трифторанилина 73%.

Таким образом, вышеописанный способ позволяет получать 3,4,5-трифторанилин с высокими выходами в мягких условиях, используя доступные реагенты.