кристаллическая структура лекарственного препарата в форме таблеток (варианты)

Формула изобретения

1. Способ определения кристаллической структуры лекарственного препарата триметазидина в форме таблеток, содержащего триметазидина дигидрохлорид, кристаллический наполнитель и вспомогательные вещества, с применением излучения, отличающийся тем, что определение кристаллической структуры производят дифрактометром ДРОН 3 с медным антикатодом при излучении =1,5405Å, напряжении 40 кВ и силе тока 40 мА для таблеток с фиксированной дозой триметазидина дигидрохлорида 20 мг при использовании в качестве кристаллического наполнителя маннитола, получая при этом следующую кристаллическую структуру

2		d, Å	I	Io=I/Imax·100
6,80	3,40	12,99861	32	0,95	Tp
8,10	4,05	10,91510	16	0,48	Tp
9,40	4,70	9,40828	696	20,71	Тальк
10,60	5,30	8,34574	280	8,33	М
11,40	5,70	7,76181	296	8,81	м+тр
12,90	6,45	6,86245	96	2,86	Тр
14,80	7,40	5,98546	1520	45,24	м+тр+мкц
16,20	8,10	5,47121	328	9,76	м+тр+тал.
16,90	8,45	5,24614	704	20,95	м+тр
18,00	9,00	4,92795	352	10,48	Тр
18,80	9,40	4,72001	3360	100,00	м+тр
19,70	9,85	4,50636	448	13,33	Тр
20,50	10,25	4,33228	1240	36,90	м+тр
21,10	10,55	4,21042	2000	59,52	м+тр
21,80	10,90	4,07678	760	22,62	м+тр

23,10	11,55	3,85021	704	20,95	м+тр
23,50	11,75	3,78557	3080	91,67	м+тр
24,80	12,40	3,59000	416	12,38	М
26,00	13,00	3,42697	728	21,67	м+тр
27,30	13,65	3,26666	464	13,81	Тр
28,70	14,35	3,11042	1024	30,48	м+тр
29,40	14,70	3,03794	1296	38,57	м+тр
30,70	15,35	2,91219	200	5,95	Тр
31,40	15,70	2,84885	376	11,19	м+тр
31,80	15,90	2,81392	384	11,43	м+тр
32,80	16,40	2,73038	504	15,00	м+тр
33,70	16,85	2,65950	752	22,38	М
34,40	17,20	2,60697	440	13,10	тр+м
35,00	17,50	2,56364	304	9,05	м+тр
36,10	18,05	2,48801	560	16,67	М
36,70	18,35	2,44870	240	7,14	М
38,80	19,40	2,32086	664	19,76	М
40,40	20,20	2,23256	200	5,95	м+тр
41,90	20,95	2,15605	192	5,71	м+тр
43,00	21,50	2,10341	200	5,95	м+тр
43,40	21,70	2,08494	200	5,95	м+тр
44,10	22,05	2,05346	504	15,00	М
45,70	22,85	1,98522	144	4,29	м+тр
47,30	23,65	1,92173	216	6,43	М
47,90	23,95	1,89905	192	5,71	М
50,50	25,25	1,80721	72	2,14	Тр

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют субстанцию триметазидина дигидрохлорид следующей кристаллической структуры

Триметазидина дигидрохлорид
2		d, Å	I	I отн., %
6,80	3,40	12,99861	112	6,09
7,90	3,95	11,19098	32	1,74
8,50	4,25	10,40233	32	1,74
9,00	4,50	9,82551	24	1,30
11,40	5,70	7,76181	808	43,91
12,90	6,45	6,86245	264	14,35
13,70	6,85	6,46347	80	4,35
14,30	7,15	6,19359	168	9,13

14,90	7,45	5,94551	400	21,74
16,20	8,10	5,47121	768	41,74
17,00	8,50	5,21550	960	52,17
17,90	8,95	4,95525	416	22,61
18,90	9,45	4,69526	1840	100,00
19,80	9,90	4,48383	408	22,17
20,40	10,20	4,35329	272	14,78
21,20	10,60	4,19079	504	27,39
21,70	10,85	4,09534	584	31,74
22,20	11,10	4,00422	136	7,39
23,00	11,50	3,86672	752	40,87
23,60	11,80	3,76976	1024	55,65
23,90	11,95	3,72311	592	32,17
24,70	12,35	3,60431	176	9,57
25,20	12,60	3,53392	128	6,96
26,30	13,15	3,38856	744	40,43
27,20	13,60	3,27845	1192	64,78
28,10	14,05	3,17546	216	11,74
28,80	14,40	3,09985	864	46,96
29,70	14,85	3,00793	432	23,48
30,40	15,20	2,94025	304	16,52
31,20	15,60	2,86666	320	17,39
31,80	15,90	2,81392	224	12,17
32,80	16,40	2,73038	504	27,39
33,50	16,75	2,67492	136	7,39
34,60	17,30	2,59235	192	10,43
35,30	17,65	2,54253	288	15,65
36,00	18,00	2,49469	160	8,70
36,90	18,45	2,43588	248	13,48
37,80	18,90	2,37993	104	5,65
38,70	19,35	2,32663	128	6,96
40,60	20,30	2,22203	200	10,87
42,40	21,20	2,13177	160	8,70
43,50	21,75	2,08038	120	6,52
45,40	22,70	1,99764	40	2,17
46,40	23,20	1,95689	160	8,70
48,20	24,10	1,88793	24	1,30
49,30	24,65	1,84835	64	3,48

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют маннитол следующей кристаллической структуры

2		d, Å	I	I=I/Imах·100
6,20	3,10	14,25513	280	7,61
7,20	3,60	12,27734	80	2,17
10,50	5,25	8,42499	20	0,54
11,60	5,80	7,62843	40	1,09
14,70	7,35	6,02595	60	1,63
16,90	8,45	5,24614	80	2,17
18,80	9,40	4,72001	240	6,52
19,80	9,90	4,48383	3680	100,00
20,50	10,25	4,33228	280	7,61
21,20	10,60	4,19079	440	11,96
21,80	10,90	4,07678	2840	77,17
23,50	11,75	3,78557	240	6,52
24,80	12,40	3,59000	1000	27,17
26,00	13,00	3,42697	1080	29,35
26,80	13,40	3,32646	40	1,09
28,40	14,20	3,14259	80	2,17
29,70	14,85	3,00793	600	16,30
31,50	15,75	2,84004	60	1,63
31,90	15,95	2,80533	240	6,52
32,80	16,40	2,73038	680	18,48
33,70	16,85	2,65950	440	11,96
34,50	17,25	2,59964	320	8,70
35,10	17,55	2,55656	200	5,43
36,20	18,10	2,48136	160	4,35
36,70	18,35	2,44870	120	3,26
40,20	20,10	2,24321	140	3,80
42,00	21,00	2,15114	200	5,43
43,00	21,50	2,10341	40	1,09
44,20	22,10	2,04905	440	11,96
45,80	22,90	1,98112	160	4,35
47,30	23,65	1,92173	160	4,35
48,10	24,05	1,89162	680	18,48

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в нем независимо определяют триметазидина дигидрохлорид при следующих межплоскостных расстояниях d, Å =12,99, 10,52, 6,86, 4,93, 3,27, 2,91, 1,81.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют микрокристаллическую целлюлозу следующей кристаллической структуры

Угол 2 °	Угол °	d, Å	I имп./с	Относительная интенсивность, %
14,9	7,451	5,945	2120	28,8
16,4	8,2	5,405	2120	28,8
22,50	11,25	3,95	7360	100
34,50	17,25	2,60	720	9,78

6. Способ определения кристаллической структуры лекарственного препарата триметазидина в форме таблеток, содержащего триметазидина дигидрохлорид, кристаллический наполнитель и вспомогательные вещества, с применением излучения, отличающийся тем, что определение кристаллической структуры производят дифрактометром ДРОН 3 с медным антикатодом при излучении =1,5405Å, напряжении 40 кВ и силе тока 40 мА для таблеток с фиксированной дозой триметазидина дигидрохлорида 35 мг при использовании в качестве кристаллического наполнителя маннитола, получая при этом следующую кристаллическую структуру

2		d,	I	Io=I/Imах·100
6,70	3,35	13,18555	56	1,97	Тр
8,40	4,20	10,52048	56	1,97	тр
9,70	4,85	9,11324	1160	40,85	Тальк
10,50	5,25	8,42062	144	5,07	М
11,40	5,70	7,75778	592	20,85	м+тр
12,50	6,25	7,07746	216	7,61	м+тр
13,00	6,50	6,80635	320	11,27	Тр
13,60	6,80	6,50739	264	9,30	м+тр+тал.
14,70	7,35	6,02282	720	25,35	м+тр+мкц
16,20	8,10	5,46837	600	21,13	м+тр
16,90	8,45	5,24342	664	23,38	м+тр
18,00	9,00	4,92539	400	14,08	Тр
18,80	9,40	4,71756	1880	66,20	м+тр
19,90	9,95	4,45921	496	17,46	Тр
20,60	10,30	4,30923	784	27,61	Тр
21,50	10,75	4,13084	2840	100,00	м+тр
23,00	11,50	3,86472	1000	35,21	м+тр
23,40	11,70	3,79955	2000	70,42	М
23,80	11,90	3,73659	1600	56,34	тр+тальк
24,60	12,30	3,61686	360	12,68	М
25,40	12,70	3,50473	648	22,82
26,20	13,10	3,39950	376	13,24	М

27,30	13,65	3,26497	520	18,31	Тр
28,70	14,35	3,10881	920	32,39	М
29,60	14,80	3,01630	480	16,90	М
30,50	15,25	2,92931	168	5,92	Тр
31,30	15,65	2,85624	216	7,61	м+тр
31,80	15,90	2,81246	176	6,20	М
32,70	16,35	2,73708	280	9,86	м+т
33,60	16,80	2,66580	272	9,58	М
34,40	17,20	2,60561	152	5,35	м+тр
35,20	17,60	2,54821	152	5,35	М
36,10	18,05	2,48671	176	6,20	М
36,80	18,40	2,44100	136	4,79	М
37,80	18,90	2,37869	136	4,79	М
38,70	19,35	2,32542	224	7,89	М
40,50	20,25	2,22613	200	7,04	М
42,00	21,00	2,15003	112	3,94	М
42,80	21,40	2,11167	96	3,38	М
43,50	21,75	2,07930	144	5,07	М
44,10	22,05	2,05239	144	5,07	М
45,50	22,75	1,99245	32	1,13	м+тр
46,30	23,15	1,95986	40	1,41	М
47,20	23,60	1,92457	56	1,97	м
48,10	24,05	1,89064	120	4,23	м

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что используют субстанцию триметазидина дигидрохлорид следующей кристаллической структуры

Триметазидина дигидрохлорид
2		d, Å	I	I отн., %
6,80	3,40	12,99861	112	6,09
7,90	3,95	11,19098	32	1,74
8,50	4,25	10,40233	32	1,74
9,00	4,50	9,82551	24	1,30
11,40	5,70	7,76181	808	43,91
12,90	6,45	6,86245	264	14,35
13,70	6,85	6,46347	80	4,35
14,30	7,15	6,19359	168	9,13
14,90	7,45	5,94551	400	21,74
16,20	8,10	5,47121	768	41,74
17,00	8,50	5,21550	960	52,17
17,90	8,95	4,95525	416	22,61
18,90	9,45	4,69526	1840	100,00
19,80	9,90	4,48383	408	22,17

20,40	10,20	4,35329	272	14,78
21,20	10,60	4,19079	504	27,39
21,70	10,85	4,09534	584	31,74
22,20	11,10	4,00422	136	7,39
23,00	11,50	3,86672	752	40,87
23,60	11,80	3,76976	1024	55,65
23,90	11,95	3,72311	592	32,17
24,70	12,35	3,60431	176	9,57
25,20	12,60	3,53392	128	6,96
26,30	13,15	3,38856	744	40,43
27,20	13,60	3,27845	1192	64,78
28,10	14,05	3,17546	216	11,74
28,80	14,40	3,09985	864	46,96
29,70	14,85	3,00793	432	23,48
30,40	15,20	2,94025	304	16,52
31,20	15,60	2,86666	320	17,39
31,80	15,90	2,81392	224	12,17
32,80	16,40	2,73038	504	27,39
33,50	16,75	2,67492	136	7,39
34,60	17,30	2,59235	192	10,43
35,30	17,65	2,54253	288	15,65
36,00	18,00	2,49469	160	8,70
36,90	18,45	2,43588	248	13,48
37,80	18,90	2,37993	104	5,65
38,70	19,35	2,32663	128	6,96
40,60	20,30	2,22203	200	10,87
42,40	21,20	2,13177	160	8,70
43,50	21,75	2,08038	120	6,52
45,40	22,70	1,99764	40	2,17
46,40	23,20	1,95689	160	8,70
48,20	24,10	1,88793	24	1,30
49,30	24,65	1,84835	64	3,48

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что используют маннитол следующей кристаллической структуры

2		d, Å	I	I=I/Imах·100
6,20	3,10	14,25513	280	7,61
7,20	3,60	12,27734	80	2,17
10,50	5,25	8,42499	20	0,54
11,60	5,80	7,62843	40	1,09
14,70	7,35	6,02595	60	1,63
16,90	8,45	5,24614	80	2,17

18,80	9,40	4,72001	240	6,52
19,80	9,90	4,48383	3680	100,00
20,50	10,25	4,33228	280	7,61
21,20	10,60	4,19079	440	11,96
21,80	10,90	4,07678	2840	77,17
23,50	11,75	3,78557	240	6,52
24,80	12,40	3,59000	1000	27,17
26,00	13,00	3,42697	1080	29,35
26,80	13,40	3,32646	40	1,09
28,40	14,20	3,14259	80	2,17
29,70	14,85	3,00793	600	16,30
31,50	15,75	2,84004	60	1,63
31,90	15,95	2,80533	240	6,52
32,80	16,40	2,73038	680	18,48
33,70	16,85	2,65950	440	11,96
34,50	17,25	2,59964	320	8,70
35,10	17,55	2,55656	200	5,43
36,20	18,10	2,48136	160	4,35
36,70	18,35	2,44870	120	3,26
40,20	20,10	2,24321	140	3,80
42,00	21,00	2,15114	200	5,43
43,00	21,50	2,10341	40	1,09
44,20	22,10	2,04905	440	11,96
45,80	22,90	1,98112	160	4,35
47,30	23,65	1,92173	160	4,35
48,10	24,05	1,89162	680	18,48

9. Способ по п.6, отличающийся тем, что используют микрокристаллическую целлюлозу следующей кристаллической структуры

Угол 2 °	Угол °	d, Å	Iимп./с	Относительная интенсивность, %
14,9	7,451	5,945	2120	28,8
16,4	8,2	5,405	2120	28,8
22,50	11,25	3,95	7360	100
34,50	17,25	2,60	720	9,78

10. Способ по п.6, отличающийся тем, что в нем независимо определяется триметазидина дигидрохлорид при следующих межплоскостных расстояниях d, Å=12,99, 10,52, 6,86, 4,93, 3,27, 2,91, 1,81.

11. Способ по п.6, отличающийся тем, что имеет дополнительную кристаллическую фазу с бреговским углом 2 =25,4 и d=3,505.

12. Способ определения кристаллической структуры лекарственного препарата триметазидина в форме таблеток, содержащего триметазидина дигидрохлорид, кристаллический наполнитель и вспомогательные вещества, с применением излучения, отличающийся тем, что определение кристаллической структуры производят дифрактометром ДРОН 3 с медным антикатодом при излучении =1,5405Å, напряжении 40 кВ и силе тока 40 мА для таблеток с фиксированной дозой триметазидина дигидрохлорида 35 мг при использовании в качестве кристаллического наполнителя кальция гидрофосфат дигидрата, получая следующую кристаллическую структуру

2		d, Å	I	Iо=I/Imах·100
6,80	3,40	12,99187	15	0,38	Тр
8,40	4,20	10,52048	24	0,61	Тр
11,70	5,85	7,55953	3960	100,00	кф+тр
15,00	7,50	5,90303	40	1,01	кф+тр
16,20	8,10	5,46837	112	2,83	Тр
17,00	8,50	5,21280	175	4,42	Тр
17,90	8,95	4,95268	184	4,65	Тр
18,40	9,20	4,81921	216	5,45	Тр
18,90	9,45	4,69283	352	8,89	К
19,30	9,65	4,59646	256	6,46	Кф
20,00	10,00	4,43714	264	6,67	Тр
21,00	10,50	4,22805	1264	31,92	кф+тр
21,80	10,90	4,07467	224	5,66	К
23,50	11,75	3,78361	440	11,11	кф+тр
26,60	13,30	3,34928	136	3,43	кф+тр
27,30	13,65	3,26497	120	3,03	Кф
28,80	14,40	3,09824	96	2,42	кф+тр
29,40	14,70	3,03636	1394	35,20	кф+тр
30,70	15,35	2,91068	472	11,92	кф+тр
31,40	15,70	2,84737	80	2,02	кф+тр
32,80	16,40	2,72897	56	1,41	кф+тр
34,30	17,15	2,61298	528	13,33	кф+тр
35,60	17,80	2,52049	64	1,62	кф+тр
37,00	18,50	2,42827	220	5,56	кф+тр
39,90	19,95	2,25821	104	2,63	кф+тр

41,70	20,85	2,16480	304	7,68	кф+тр(н.ф)
42,30	21,15	2,13547	240	6,06	кф+тр(н.ф)
43,30	21,65	2,08844	112	2,83	кф+тр
44,90	22,45	2,01767	80	2,02	Кф
45,50	22,75	1,99245	192	4,85	Кф
47,80	23,90	1,90181	120	3,03	Кф (н.ф)
48,60	24,30	1,87235	256	6,46	Кф (н.ф)
49,00	24,50	1,85800	112	2,83	Кф(н.ф)
50,50	25,25	1,80628	312	7,88	Кф
50,80	25,40	1,79631	144	3,64	Кф

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что используют субстанцию триметазидина дигидрохлорид следующей кристаллической структуры

Триметазидина дигидрохлорид
2		d, Å	I	I отн.,%
6,80	3,40	12,99861	112	6,09
7,90	3,95	11,19098	32	1,74
8,50	4,25	10,40233	32	1,74
9,00	4,50	9,82551	24	1,30
11,40	5,70	7,76181	808	43,91
12,90	6,45	6,86245	264	14,35
13,70	6,85	6,46347	80	4,35
14,30	7,15	6,19359	168	9,13
14,90	7,45	5,94551	400	21,74
16,20	8,10	5,47121	768	41,74
17,00	8,50	5,21550	960	52,17
17,90	8,95	4,95525	416	22,61
18,90	9,45	4,69526	1840	100,00
19,80	9,90	4,48383	408	22,17
20,40	10,20	4,35329	272	14,78
21,20	10,60	4,19079	504	27,39
21,70	10,85	4,09534	584	31,74
22,20	11,10	4,00422	136	7,39
23,00	11,50	3,86672	752	40,87
23,60	11,80	3,76976	1024	55,65
23,90	11,95	3,72311	592	32,17
24,70	12,35	3,60431	176	9,57
25,20	12,60	3,53392	128	6,96
26,30	13,15	3,38856	744	40,43
27,20	13,60	3,27845	1192	64,78
28,10	14,05	3,17546	216	11,74

28,80	14,40	3,09985	864	46,96
29,70	14,85	3,00793	432	23,48
30,40	15,20	2,94025	304	16,52
31,20	15,60	2,86666	320	17,39
31,80	15,90	2,81392	224	12,17
32,80	16,40	2,73038	504	27,39
33,50	16,75	2,67492	136	7,39
34,60	17,30	2,59235	192	10,43
35,30	17,65	2,54253	288	15,65
36,00	18,00	2,49469	160	8,70
36,90	18,45	2,43588	248	13,48
37,80	18,90	2,37993	104	5,65
38,70	19,35	2,32663	128	6,96
40,60	20,30	2,22203	200	10,87
42,40	21,20	2,13177	160	8,70
43,50	21,75	2,08038	120	6,52
45,40	22,70	1,99764	40	2,17
46,40	23,20	1,95689	160	8,70
48,20	24,10	1,88793	24	1,30
49,30	24,65	1,84835	64	3,48

14. Способ по п.12, отличающийся тем, что используют кальция гидрофосфат дигидрат следующей кристаллической структуры

Кальция гидрофосфат дигидрат
2		d, Å	I	I=I/Imax·100
11,60	5,80	7,62843	4200	100,00
13,10	6,55	6,75812	200	4,76
20,90	10,45	4,25026	3120	74,29
23,40	11,70	3,80152	320	7,62
25,60	12,80	3,47960	80	1,90
26,40	13,20	3,37595	1600	38,10
28,50	14,25	3,13179	120	2,86
29,30	14,65	3,04808	3200	76,19
30,50	15,25	2,93083	1360	32,38
31,30	15,65	2,85773	200	4,76
32,50	16,25	2,75490	400	9,52
32,80	16,40	2,73038	360	8,57
34,30	17,15	2,61434	1080	25,71
35,80	17,90	2,50816	120	2,86
37,10	18,55	2,42321	480	11,43
39,10	19,55	2,30374	40	0,95
39,60	19,80	2,27580	120	2,86

40,10	20,05	2,24857	360	8,57
41,20	20,60	2,19104	120	2,86
42,00	21,00	2,15114	520	12,38
43,30	21,65	2,08953	560	13,33
44,60	22,30	2,03159	200	4,76
45,40	22,70	1,99764	80	1,90
47,80	23,90	1,90279	240	5,71
48,50	24,25	1,87695	80	1,90
49,20	24,60	1,85188	360	8,57
50,20	25,10	1,81731	280	6,67
50,80	25,40	1,79724	520	12,38

15. Способ по п.12, отличающийся тем, что в нем независимо определяют триметазидина дигидрохлорид при следующих межплоскостных расстояниях d, Å=12,99, 10,52, 5,47, 5,21, 4,95, 4,82, 4,38.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению препарата сердечно-сосудистого действия - триметазидина дигидрохлорида в форме таблеток, содержащих 20 мг или 35 мг действующего вещества.

Триметазидина дигидрохлорид имеет формулу:

Триметазидина дигидрохлорид - белый микрокристаллический порошок, хорошо растворимый в воде (до 80%), и именно поэтому быстро усваивается организмом и поддерживает энергетический обмен в клетках, повышает уровень аденозинтрифосфата, защищая клетки от гипоксии. Триметазидина дигидрохлорид применяется для профилактики стенокардии, лечения ишемии, головокружения сосудистого происхождения.

Триметазидина дигидрохлорид как лекарственное вещество известен с 1966 года, но нет исследований относительно взаимного влияния кристаллических веществ на кристаллическую структуру композиции в таблетках. Известно, что изменение кристаллических свойств может привести к изменению биофармацевтических показателей препарата или может быть причиной осложнений технологического процесса [патент USA 3262852, 514/252.12, 514/929, 544/394, 1966].

При изготовлении таблеточной лекарственной формы используются различные вспомогательные вещества: наполнители, разрыхлители, скользящие вещества и другие вещества, часть которых является кристаллическими, а часть аморфными.

Известен следующий состав для изготовления таблеток триметазидина, мг:

триметазидина дигидрохлорид	20
крахмал картофельный дигидрохлорид	26
маннитол	34
поливинилпирролидон	4
тальк	5
стеарат магния	1
полимер для пленкообразования	5

[патент Франции № 8020919, А61К 31/495, 3.09.1980].

В справочниках лекарственных препаратов Украины, России, Франции (Vidal 2006-2007, Компендиум 2007) остался такой же качественный, а в некоторых случаях количественный состав вспомогательных веществ для этого препарата. Такой же качественный состав имеют генерические препараты триметазидина дигидрохлорида, изготовляемые фармацевтическими предприятиями Украины.

Известно, что суточная доза триметазидина дигидрохлорида 60 мг должна быть раздроблена на трехразовое применение на сутки [FR 2490963, А61К 9/20, 04.02.1982].

Однако при этом не достигается равномерного высвобождения триметазидина дигидрохлорида на протяжении суток, особенно наименьшее его высвобождение перед утренним применением, а в это время чаще всего случаются критические моменты сердечной деятельности.

Поэтому созданы препараты с пролонгированным высвобождением действующего вещества.

Известна матриксная таблетка триметазидина дигидрохлорида на основе твердой матрицы. В составе используется маннитол как наполнитель для создания матрицы, а также применяется грануляция лекарственного и вспомогательного веществ и воска монтанового раствора эудрагита RS РО 100 [UA 12297, МПК А61К 31/495, 2006].

В этих таблетках кристаллические вещества имеют следующий состав от массы таблетки, мас.%:

триметазидина дигидрохлорид	22,15
маннитол	8,85
микрокристаллическая целлюлоза	13,30

Известна матриксная таблетка, в которой используются другие вспомогательные вещества: кальция дифосфат как наполнитель и гидроксипропилметилцеллюлоза как регулятор скорости растворения.

В этих таблетках кристаллические вещества имеют следующий состав: триметазидин - 17,5 мас.%, кальция дигидрофосфат - 40,45 мас.% от массы таблетки [UA 80087, МПК CD А61К 31/495].

Таким образом, промышленные способы приготовления таблеток триметазидина с различными формами высвобождения используют кристаллические наполнители (маннитол или кальция дифосфат, микрокристаллическую целлюлозу) и аморфные вещества для обеспечения механических свойств таблетки и разнообразных программ растворения. Аморфные вещества не имеют кристаллической структуры и не могут быть отдельно определены на дифрактограммах. Они могут суммарно проявляться в виде гало определенных размеров в отдельных диапазонах 2 °.

Ближайшим аналогом заявляемого изобретения является триметазидина дигидрохлорид, который имеет следующую кристаллическую структуру [UA № 28550, C07D 209/00, 2007]

В этом патенте отмечено, что для более точной характеристики максимумов, определяющих наличие кристаллических структур с определенными межплоскостными расстояниями, было применено излучение 2,29Å. Однако большинство исследований применяют для этой цели излучения 1,5405Å, поэтому результаты трудно сравнивать. При таком режиме дифрактометр имеет более значительную инерционность и более вероятна возможность неопределения отдельных параметров дифрактограммы. В патенте нет информации относительно того, какие образцы субстанции изучались и была ли предварительная подготовка образцов, например перекристаллизация.

В основу изобретения поставлена задача определить кристаллическую структуру различных фиксированных доз триметазидина дигидрохлорида при использовании излучения 1,5405Å для определения качества лекарственного препарата в форме таблеток и возможности предупреждения фальсификации.

Поставленная задача решается тем, что в кристаллической структуре лекарственного препарата в форме таблеток, содержащем триметазидина дигидрохлорид в фиксированной лекарственной дозе, кристаллический наполнитель и вспомогательные вещества, согласно изобретению фиксированная доза триметазидина дигидрохлорида составляет 20 мг, в качестве кристаллического наполнителя используют маннитол, а лекарственный препарат имеет следующую кристаллическую структуру

Триметазидина дигидрохлорид в указанном лекарственном препарате имеет следующую кристаллическую структуру

Маннитол в указанном лекарственном препарате имеет следующую кристаллическую структуру

Определенные независимо кристаллы триметазидина дигидрохлорида имеют следующие межплоскостные расстояния: d, Å=12,99, 10,52, 6,86, 4,93, 3,27, 2,91, 1,81.

Поставленная задача решается также тем, что в лекарственном препарате в форме таблеток, содержащем триметазидина дигидрохлорид в фиксированной лекарственной дозе, кристаллический наполнитель и вспомогательные вещества, согласно изобретению фиксированная доза триметазидина дигидрохлорида составляет 35 мг, в качестве кристаллического наполнителя используют маннитол и микрокристаллическую целлюлозу, а лекарственный препарат имеет следующую кристаллическую структуру

Определенные независимо кристаллы триметазидина дигидрохлорида имеют следующие межплоскостные расстояния: d, Å=13,18, 10,52, 6,86, 4,93, 3,27, 2,91, 1,81.

Кристаллическая структура ретардной формы триметазидина дигидрохлорида имеет дополнительную кристаллическую фазу с брегговским углом 2 =25,4 и d=3,505.

Поставленная задача решается еще тем, что в лекарственном препарате в форме таблеток, содержащем триметазидина дигидрохлорид в фиксированной лекарственной дозе, кристаллический наполнитель и вспомогательные вещества, согласно изобретению фиксированная доза триметазидина дигидрохлорида составляет 35 мг, в качестве кристаллического наполнителя используют кальция гидрофосфат дигидрат, а лекарственный препарат имеет следующую кристаллическую структуру

Определенные независимо кристаллы триметазидина дигидрохлорида имеют следующие межплоскостные расстояния: d, Å=12,99, 10,52, 5,47, 5,21, 4,95, 4,82, 4,38.

Определена кристаллическая структура различных фасованных доз триметазидина дигидрохлорида, позволяющая определять качество лекарственного препарата в форме таблеток и предупреждающая фальсификацию.

Исследования кристаллических структур различных образцов субстанции осуществляли в следующих условиях:

- дифрактометр ДРОН 3, сцинтилляционный детектор;

- медный антикатод =1,5405Å, напряжение 40 кВ, сила тока 40 мА;

- размещение - ;

- диапазон измерений 5-40°;

- непрерывная регистрация на бумаге с уточнением положения путем точечной регистрации со временем измерения на этапе 10 с;

- прирост перед каждым измерением 0,02°.

Таким же методом получены кристаллические структуры запрессованных порошков триметазидина дигидрохлорида двух фирм - Sochinas (Швейцария) и Orgasynth (Франция), которые приведены в таблицах 1 и 2.

Сравнение таблиц показывает, что триметазидина дигидрохлорид не имеет полиморфизма.

Полученные данные могут быть основой для исследований, в которых структуры субстанции могут определять воспроизводимость технологического процесса и их влияние на физико-механические свойства таблетки.

При изготовлении лекарственных таблетированных форм использовали кристаллические вспомогательные вещества, имеющие другие кристалло-физические свойства. Кристаллические структуры этих вспомогательных веществ получены при тех же условиях эксперимента.

Микрокристаллическая целлюлоза чаще всего самостоятельно не воспроизводится в кристаллических структурах таблеток, а вместе с другими аморфными вспомогательными веществами влияет на высоту отдельных групп пиков над базовой линией дифрактограммы в некоторых диапазонах углов, отвечая положениям максимумов на дифрактограмме этого вспомогательного вещества.

В таблице 3 приведена кристаллическая структура таблеток Тридуктан 20 мг", которые изготовляются ОАО "Фарма Старт".

В таблице 4 приведена кристаллическая структура таблеток Предуктал фирмы SERVIER

Оба препарата Предуктал SERVIER, Франция, и Тридуктан ОАО Фарма Старт", Украина, изготовляются методом влажной грануляции при использовании раствора поливинилпирролидона. Несмотря на то что триметазидина дигидрохлорид не имеет полиморфных форм, массы для таблетирования во время грануляции поддаются воздействию повышенной температуры и влажности, что может быть причиной образования дополнительных структурных фаз. Поэтому были изготовлены таблетки методом прямого прессования, кристаллическая структура которых приведена в следующей таблице 5.

Маннитол как вспомогательное вещество используют также в твердой матрице для ретардной формы триметазидина дигидрохлорида [патент UA 12297, А61К 31/495, 2006]. Таблетки Тридуктан MB имеют следующее содержимое: действующее вещество триметазидина дигидрохлорида в количестве 15-30 мас.%, преимущественно 17,5-25 мас.% от массы таблетки - ядра, микрокристаллическая целлюлоза в количестве 10-17%, предпочтительно 12-14 мас.% от массы таблетки - ядра, полиметакрилат, который независимо от РН медленно пропускает водные растворы, в количестве 18-27 мас.%, предпочтительно 20-26 мас.% от массы таблетки, как гидрофобные полимеры используются различные виды восков в количестве 20-31 мас.% общей массы таблетки - ядра. Кристаллическая структура этого препарата приведена в таблице 6.

В препарате фирмы SERVIER Предуктал MR другое вспомогательное кристаллическое вещество, и кристаллическая структура имеет значения, приведенные в таблице 7.

В этой кристаллической структуре появляются некоторые отличия от смесей компонентов, образующих таблетку. Во-первых, максимальное значение интенсивности определяется в таблетках при другом угле излучения, чем в отдельных компонентах; во-вторых, относительные значения интенсивностей триметазидина дигидрохлорида значительно ниже, чем для суммы ингредиентов триметазидина дигидрохлорида и кальция гидрофосфата дигидрата.

Анализ приведенных кристаллических структур показывает, что триметазидина дигидрохлорид независимо воспроизводится в препаратах при следующих условиях

В кристаллической структуре тридуктана MB появляется новое значение для независимого воспроизведения действующего вещества, имеющего значительную относительную интенсивность, и может быть показателем отличия данного препарата от препаратов разового действия. Этот результат может быть доказательством того, что в этой системной матрице существуют новые кристаллические фазы.

Важное значение имеет возможность прогнозирования растворения таблеток триметазидина дигидрохлорида по результатам рентгеноструктурного анализа для создания методов неразрушающего контроля для предупреждения фальсификации препарата и для прогнозирования качества таблеток в критических зонах технологического режима. Такое решение стало возможным за счет анализа интенсивности излучения. Для различных видов таблеток триметазидина гидрохлорида существуют следующие требования растворения: для таблеток по 20 мг за 45 минут должно перейти в раствор не менее чем 75% триметазидина. Для таблеток пролонгированного действия ретард" по 35 мг в раствор должно перейти: за 1 час - 25-45%, за 2 часа - 43-63%, за 8 часов - не менее чем 80%.

Анализ максимальных значений относительной интенсивности показывает, что для таблеток с растворением до 45 мин соответствуют величины 2 =18,8° с d=4,72Å, 2 =21,5° с d=4,2lÅ, 2 =23,5° с d=3,80Å. При этих координатах одновременно определяется триметазизидина дигидрохлорид, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая. При этом не обязательно условия наличия в этих значениях максимальных значений компонентов. Для таблеток пролонгированного действия, содержащих как наполнитель маннитол, точки максимальных значений относительной интенсивности также соответствуют одновременному наличию всех трех кристаллических компонентов 2 =18,8° с d=4,72Å, 2 =21,5° с d=4,13Å, 2 =23,5° с d=3,8Å. Наличие не самых больших интенсивностей у триметазидина дигидрохлорида при 2 =21,2-27,4% и 2 =21,7-31,7%, у маннитола при 2 =21,2-11,96% и 2 =21,8-77,17% приведено к изменению угла 2 =21,5° и максимальному значению интенсивности 100%.

Эти изменения и наличие новой точки 2 =25,4° характеризуют пролонгированную лекарственную форму триметазидина дигидрохлорида и соответствующую этой форме программу растворения в таблетках Предуктал MR. В таблетках Предуктал MR также проявляется дополнительное значение 2 =41,7-d=2,16480% I отн.=7,68.

Проведение исследований показывает для препаратов ретардного действия, что брегговский угол 2 максимального значения относительной интенсивности отличается от брегговского угла 2 максимального значения относительной интенсивности субстанции триметазидина. В таблетках разового действия брегговский угол 2 максимального значения относительной интенсивности таблеток и субстанции совпадают.

Значение интенсивностей триметазидина дигидрохлорида в вышеприведенных кристаллических структурах для таблеток, изготовленных из одной субстанции и вспомогательных веществ, приведены в таблице 9.

Доза триметазидина дигидрохлорида в таблетках разового действия равна 20% и 22,5%, то есть интенсивность в таблетках разового действия в 1,5-2,0 раза превышает теоретическое значение интенсивности, а в таблетках ретардного действия - в 2,5-3,0 раза выше. В таблетках Предуктал MR, в которых используется кальция гидрофосфат дигидрат, значения интенсивности значительно ниже, чем теоретические.

Анализ интенсивностей маннитола, приведенный в таблице 8, показывает, что их значения в таблетках значительно более высоки, чем в самом маннитоле, запрессованном в таблетку отдельно, без других компонентов. Если принять во внимание интенсивность излучения, рассчитанную на количество маннитола в таблетке, то такой эффект наблюдается для большинства брегговских углов маннитола, кроме 2 =480. Но в ретардной форме интенсивность маннитола значительно меньше, чем в препаратах разового действия, причем интенсивность в таблетках, полученных прямым прессованием, не отличается от таблеток, полученных влажной грануляцией. То есть частичное растворение, механические влияния, затем сушка не влияют на распределение кристаллических фаз.

Фазы, содержащие кристаллы триметазидина и маннитола с одинаковыми межплоскостными расстояниями и объединяющиеся в таблетках, тоже имеют интенсивности значительно выше, чем можно ожидать из правила аддитивности. В ретардном препарате интенсивности для этих фаз меньше, чем для препаратов разового действия, кроме фазы с 2 =11,4. Кроме того, в ретардном препарате появляется новая кристаллическая фаза, которая существует только в препарате с маннитолом при 2 =25,4, для Предуктала MR, где используется кальция дифосфат, дополнительная фаза при 2 =41,7 c d=2,1648Å.

Проведенный анализ свидетельствует, что образованные в таблетках триметазидина дигидрохлорида структуры являются самостоятельными структурами действующего вещества с кристаллическими вспомогательными веществами. Эти структуры можно использовать для контроля за производством, прогнозирования растворимости действующего вещества и неразрушающего контроля для предупреждения фальсификации.