фармацевтическая композиция для парентерального введения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и способ получения этой композиции

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, натрия метабисульфит и воду, отличающаяся тем, что она имеет следующий состав, мас.%:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	4,0-6,0
Натрия метабисульфит	0,015-0,045
Вода для инъекций	До 100,0

2. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что в воду для инъекций, очищенную через систему мембранных фильтров с размером пор 0,1-1,0 мкм, насыщенную азотом в течение 10-30 мин, добавляют натрия метабисульфит и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, перемешивают до растворения, раствор очищают фильтрованием через мембранный фильтр с размером пор 0,22-0,45 мкм, проводят розлив полученного раствора в токе азота в ампулы, стерилизуют при температуре 100-130°С до получения стерильного раствора.

3. Способ получения по п.2, отличающийся тем, что розлив проводят в стеклянные ампулы бесцветного или светозащитного стекла объемом 1-10 мл.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и описывает композицию с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом для парентерального введения, содержащую главным образом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат как активный компонент, стабилизатор натрия метабисульфит и воду как растворитель. Изобретение может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства для парентерального введения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с целью лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний организма человека. Композиция обладает высокой стабильностью, низкой токсичностью, удобна и безопасна для клинического применения.

Известно, что 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (этилметилгидроксипиридина сукцинат, торговое название - Мексидол® и др.) широко применяется в медицине в качестве антиоксидантного и антигипоксического средства, характеризующегося широким спектром фармакологического действия и высокой эффективностью. Предложено использование 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в качестве ноотропного и транквилизирующего средства (Пат. RU 2065299), противоишемического и антиатеросклеротического средства (Пат.RU 2144822), антиангинального (Пат. RU 2168993), гепатопротекторного (Пат. RU 2189817), антибактериального (Пат. RU 2157686) средств и др.

Известны композиции на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в виде различных лекарственных форм: раствора для парентерального введения (Приказ МЗ РФ от 31.12.1996 № 432 «Раствор Мексидола® 5% для инъекций»), таблеток (Приказ МЗ РФ от 26.01.1998 № 21 «Мексидол® таблетки, покрытые оболочкой, 0,125 г»), капсул (Пат. RU 2144822, 2145855), перевязочного материала (Пат. RU 2149648) и др.

Как следствие относительно низкой биодоступности препаратов при пероральном применении, лекарственные средства для инъекционного введения представляют особый интерес, в частности, для интенсивной терапии пациентов.

Лекарственные препараты для инъекций для применения в клиниках составляют около 40%. По сравнению с другими лекарственными средствами инъекционные препараты имеют ряд преимуществ:

- быстрота действия, особенно при внутривенном введении;

- возможность введения лекарственного вещества больному, находящемуся в бессознательном состоянии;

- точность дозирования лекарственного вещества.

Количество препаратов для парентерального введения в последние годы постоянно растет, данный способ обеспечивает очень быстрое, почти немедленное действие лекарственных веществ.

Таким образом, раствор 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для парентерального введения представляет особый интерес. Вместе с тем, известен ряд недостатков, присущих действующему веществу, а именно: высокая реакционная способность, связанная с выраженными восстанавливающими свойствами. Данное обстоятельство обусловливает нестабильное качество готовой лекарственной формы в связи с возможностью протекания окислительно-восстановительных реакций с параллельным увеличением содержания посторонних примесей и цветности раствора.

Стабилизация раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината достигается несколькими путями - технологическими, химическими и др. Общеизвестно, что при промышленном производстве инъекционных форм для исключения контакта лабильных лекарственных средств с кислородом воздуха используется розлив в атмосфере инертного газа, например, азота или углерода оксида (IV). Данный метод является общепринятым в производстве растворов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и позволяет увеличить стабильность готовой лекарственной формы.

Известен метод стабилизации раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината путем добавления кислоты янтарной и Трилона Б (Пат. RU 2205640):

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	5,0-6,0
Кислота янтарная	0,5-5,0
Трилон Б	0,0-0,2
Вода для инъекций	До 100,0

В стерильной воде для инъекций растворяют 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и янтарную кислоту при температуре 30-35°C, после растворения объем доводят до 1,0 л стерильной водой для инъекций. Раствор фильтруют через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы по 2 мл и стерилизуют при температуре 100°C в течение 30 минут. Получают 490 ампул, содержащих бесцветный прозрачный раствор, стабильный при хранении в течение 2 лет, соответствующий требованиям нормативной документации на лекарственное средство.

В данном случае стабилизация готовой лекарственной формы достигается снижением степени гидролиза действующего вещества за счет кислоты янтарной, а также связыванием присутствующих в системе ионов тяжелых металлов с помощью Трилона Б (косвенный антиоксидант), которые, как известно, являются катализаторами окислительно-восстановительных реакций.

Из недостатков композиции следует отметить значительное содержание вспомогательных веществ, которые не являются индифферентными для организма и обладают собственными фармакологическими эффектами. Длительное парентеральное введение в организм Трилона Б, учитывая его выраженную способность к комплексообразованию с катионами металлов, не исключает возникновения дефицита микроэлементов.

В качестве ближайшего аналога-прототипа выбран способ стабилизации раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината путем добавления прямого антиоксиданта натрия метабисульфита (Пат. RU 2380089):

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	5,0-6,0
Натрия метабисульфит	0,05-1,25
Вода для инъекций	До 100,0

Для получения раствора воду для инъекций барботируют азотом ОСЧ в течение 10 минут. Затем добавляют при перемешивании натрия метабисульфит и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат. Раствор фильтруют через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в токе азота в ампулы светозащитного стекла по 2 мл, запаивают в токе азота и стерилизуют автоклавированием при 122±1°C в течение 8 минут.

Использованный в известном решении натрия метабисульфит широко применяется в различных отраслях, а также в химико-фармацевтической промышленности с целью стабилизации легкоокисляющихся веществ (Ультракаин, Адреналин, Дексаметазон, Аминазин, Но-шпа, Метадоксил и др.) благодаря выраженным восстанавливающим свойствам (Регистр лекарственных средств России, 2009 г.).

Вместе с тем, данному вспомогательному веществу при введении в организм присущи определенные недостатки, а именно способность вызывать аллергические реакции вплоть до анафилаксии (Am. J. Hosp.Pharm., 1985, Oct., 42(10): 2220-2226; J. Allergy Clin. Immunol., 1983, May, 71(5): 487-489; J. Toxicol. Clin. Toxicol., 1992, 30(4):597-606), крапивницу (Ann. Allergy, 1993, Sep., 71(3):230-232), бронхоспазм (Ann. Allergy, 1985, Feb., 54(2):115-121), диспепсические явления (CMAJ., 1985, Nov., 1, 133(9):865-867, 880) и др. В связи с этим является актуальным вопрос выбора минимального количества данного вспомогательного вещества в лекарственном средстве, позволяющего достичь химической стабильности системы в течение всего предполагаемого срока хранения, но в то же время характеризующегося отсутствием отрицательного влияния на организм человека.

Поставленная задача решается созданием фармацевтической композиции для парентерального введения, содержащей 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат следующего состава (мас.%):

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	4,0-6,0
Натрия метабисульфит	0,015-0,045
Вода для инъекций	до 100,0

и способом получения предлагаемой композиции, который реализуется следующим образом: в воду для инъекций, очищенную через систему мембранных фильтров с размерами пор 0,1-1 мкм и насыщенную азотом в течение 10-30 минут, добавляют натрия метабисульфит и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, перемешивают до растворения, раствор очищают фильтрованием через мембранный фильтр с размерами пор 0,22-0,45 мкм, проводят розлив полученного раствора в токе азота в ампулы, стерилизуют при температуре 100-130°C до получения стерильного раствора. При этом розлив проводят в стеклянные ампулы бесцветного или светозащитного стекла объемом 1-10 мл.

Технический результат: композиция с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом для парентерального введения, которая характеризуется стабильностью в течение трех лет, низкой токсичностью, сравнимой с раствором 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината без стабилизаторов, позволяет реализовать терапевтическое действие активного вещества без нежелательной побочной фармакологической активности вспомогательных веществ, удобна и безопасна для клинического применения.

Получение предложенной композиции описано в следующих примерах.

Пример 1.

В простерилизованной стеклянной емкости вместимостью 2,0 л к 1,8 л воды для инъекций, очищенной через систему мембранных фильтров с размерами пор 0,1 мкм и насыщенной азотом в течение 15 минут, добавляют 0,9 г натрия метабисульфита и 110 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и перемешивают до растворения с последующим доведением общего объема до 2,0 л. Раствор очищают от механических примесей фильтрованием через мембранный фильтр Millipore HAWG047S6 с размером пор 0,45 мкм и проводят розлив в токе азота в ампулы светозащитного стекла объемом 1 мл. Стерилизацию осуществляют при 120±1°C в течение 8 минут. В результате получают 1950 ампул (с учетом потерь), содержащих композицию для парентерального введения, соответствующую требованиям нормативной документации в течение 3 лет и имеющую следующий состав (мас.%):

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	5,5
Натрия метабисульфит	0,045
Вода для инъекций	До 100,0

Пример 2.

Аналогично Примеру 1 с использованием реактора на 630 л, добавляя 0,2 кг натрия метабисульфита, 25 кг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с доведением общего объема смеси до 500 л водой для инъекций, предварительно очищенной фильтрацией с использованием мембранной фильтрующей установки патронного типа с фильтрующим элементом из фторопласта с диаметром пор 1,0 мкм и насыщенной азотом в течение 30 мин. Стерилизующую фильтрацию проводят на установке патронного типа с диаметром пор 0,22 мкм. Розлив проводят в ампулы бесцветного стекла объемом 2 мл, стерилизуют при температуре 100°С. Получают 246000 ампул (с учетом потерь), содержащих композицию для парентерального введения, соответствующую требованиям нормативной документации в течение 3 лет и имеющую следующий состав (мас.%):

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	5,0
Натрия метабисульфит	0,040
Вода для инъекций	До 100,0

Пример 3.

Аналогично Примеру 1 с использованием реактора на 120 л, добавляя 0,015 кг натрия метабисульфита, 4 кг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с доведением общего объема смеси до 100 л водой для инъекций, предварительно очищенной фильтрацией с использованием мембранной фильтрующей установки патронного типа с фильтрующим элементом из фторопласта с диаметром пор 0,45 мкм и насыщенной азотом в течение 10 мин. Стерилизующую фильтрацию проводят на установке патронного типа с диаметром пор 0,22 мкм. Розлив проводят в ампулы бесцветного стекла объемом 10 мл, стерилизуют при температуре 130°C. Получают 9850 ампул (с учетом потерь), содержащих композицию для парентерального введения, соответствующую требованиям нормативной документации в течение 3 лет и имеющую следующий состав (мас.%):

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	4,0
Натрия метабисульфит	0,015
Вода для инъекций	До 100,0

Пример 4.

Изучение стабильности растворов.

Для изучения стабильности были изготовлены и заложены на хранение в естественных условиях экспериментальные серии препарата, содержащие натрия метабисульфит в следующих концентрациях: 0,01 г/100 мл; 0,015 г/100 мл; 0,030 г/100 мл; 0,045 г/100 мл; 0,06 г/100 мл; 0,1 г/100 мл. В процессе хранения отбирались пробы и проводился полный анализ на соответствие требованиям нормативной документации. Данные по стабильности растворов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с различным содержанием натрия метабисульфита приведено в Таблице 1. Было установлено, что в процессе хранения наблюдается снижение содержания стабилизатора в препарате, причем раствор, имеющий исходную концентрацию натрия метабисульфита 0,01 г/100 мл, не обладал необходимой стабильностью в течение 3 лет. Таким образом, установлено, что минимальной концентрацией натрия метабисульфита, обеспечивающей стабильность готового лекарственного средства в течение 3 лет, является 0,015 г/100 мл.

Пример 5.

Было проведено изучение острой токсичности экспериментальных образцов готового лекарственного средства (препарат с концентрацией натрия метабисульфита 0,01 г/100 мл исследований не проходил в связи с нестабильностью раствора). Установлено, что препарат, содержащий 0,015 г/100 мл, 0,030 г/100 мл и 0,045 г/100 мл натрия метабисульфита не обладал токсичностью и статистически не отличался от раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината без каких-либо стабилизаторов. Результаты по изучению острой токсичности растворов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с различным содержанием натрия метабисульфита приведены в Таблице 2. Начиная с концентрации 0,060 г/100 мл и далее наблюдалось значимое увеличение острой токсичности готового лекарственного средства.

Пример 6.

Изучение фармакокинетики композиции, полученной в соответствии с Примером 1, проводили на кроликах породы Шиншилла (масса тела 3,0-4,0 кг). Препарат вводили однократно в дозе 50 мг/кг внутримышечно. Для сравнения проводили параллельный опыт с использованием раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината без каких-либо стабилизаторов. Концентрацию препарата в плазме крови определяли через 1; 2,5; 5; 10; 15; 20; 30; 45; 60; 90; 120; 150 и 180 минут после введения препарата методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на компьютеризированной системе Beckman (США). Условия хроматографирования: стационарная фаза - колонка «Luna» (Phenomenex) с обращеннофазным сорбентом С18(2) (4,6·250 мм; 5 мкм); подвижная фаза - метанол: цитратно-фосфатный буфер (pH 5,0) (1,5:5); скорость подвижной фазы - 1 мл/мин; детектирование - 296 нм; объем петли хроматографа - 200 мкл. Хроматографировали при комнатной температуре (22-23°С). В этих условиях время удерживания 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината составило 5,6 мин.

Количественную оценку в обоих случаях проводили по данным прямой калибровки с использованием площадей хроматографических пиков 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината. Основные фармакокинетические параметры рассчитаны модельно-независимым методом с использованием пакета программ «М-IND».

Полученные экспериментальные данные были подвергнуты математической статистической обработке с помощью программы Statistica v 6.0.

При в/м введении препарат определялся в плазме крови на протяжении 2-2,5 ч после введения. Время достижения максимальной концентрации T_max - 2,5-5 минут. С_mах при введении дозы 50 мг/кг составляет 22,5-27,0 мкг/мл. Время удержания препарата (MRT) составляет 18-25 минут. Фармакокинетические параметры исследуемой композиции и раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина без каких-либо стабилизаторов статистически не различались.

Таким образом, представленные данные по фармакокинетике позволяют сделать вывод о сохранении фармакокинетических параметров, присущих активной субстанции в составе новой композиции при отсутствии побочных эффектов, присущих известным из уровня техники композициям.

Таблица 2
№ эксп. серии	Содержание натрия метабисульфита в 1 мл препарата, г	Частота гибели животных* после внутривенного введения препарата в дозах (мг/мышь):	Расчетные показатели (мг/мышь)
2,5	3,0	3,5	4,0	4,5
-	0	0/10	0/10	1/15	6/10	9/10	ЛД10 =3,42 ЛД16=3,52 ЛД84=4,31 ЛД50=3,90 (3,72÷4,07)
020506Э	0,00015	0/10	0/10	1/15	6/10	9/10	ЛД10=3,42 ЛД16=3,52 ЛД 84=4,31 ЛД50=3,90 (3,72÷4,07)
030506Э	0,00030	0/10	0/10	1/15	7/10	9/10	ЛД10 =3,39 ЛД16=3,49 ЛД84=4,24 ЛД50=3,85 (3,69÷4,01)
040506Э	0,00045	0/10	0/10	1/15	8/10	9/10	ЛД10=3,37 ЛД16=3,46 ЛД 84=4,17 ЛД50=3,80 (3,65÷3,94)
050506Э	0,00060	0/10	0/10	1/15	9/10	10/10	ЛД10 =3,18 ЛД16=3,28 ЛД84=4,05 ЛД50=3,65 (3,47÷3,83)
060506Э	0,00100	0/10	1/10	6/15	9/10	10/10	ЛД10=2,95 ЛД16=3,07 ЛД 84=4,03 ЛД50=3,52 (3,23÷3,72)