замещенные бензо[d]изоксазол-3-иламиновые соединения и их применение в качестве анальгетиков

Формула изобретения

1. Замещенные бензо[d]изоксазол-3-иламиновые соединения общей формулы I

,

в которой

R¹, R² , R³ и R⁴ независимо друг от друга обозначают Н, F, Cl, Br, I, -NR⁷R⁸, -OR⁹ или C₁-С₁₀алкил,

R⁵ обозначает -C(=S)NR²¹R²² или (CHR⁶ )_n-R²⁵,

где n обозначает 1, 2 или 3,

R⁶ обозначает Н или C₁-С ₆алкил, а

R²⁵ обозначает арил или гетероарил,

R⁷ и R⁸ независимо друг от друга обозначают Н или C₁-С₁₀алкил,

R⁹ обозначает Н, C₁-С₁₀алкил или -(С ₁-С₅алкилен)арил,

R²¹ обозначает Н,

R²² обозначает С₁-С₁₀ алкил, С₂-С₁₀алкенил, С₃-С ₈циклоалкил, -(С₁-С₅алкилен)-С ₃-С₈циклоалкил, -(С₁-С₅ алкилен)гетероциклоалкил, арил, гетероарил или -(С₁ -С₅алкилен)арил, при этом

каждый из вышеуказанных C₁-С₁₀алкильных остатков имеет прямую или разветвленную цепь и необязательно может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, СООС₁-С₄алкил или -O-С₁-С₂алкил, каждый из вышеуказанных гетероциклоалкильных остатков является 5-6-членным, содержит 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей кислород и азот, и каждый из вышеуказанных арильных остатков представляет собой фенильный, антраценильный или нафтильный остаток, который может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, -CF₃, -OCF ₃, -SCF₃, С(=O)С₁-С₅алкил, , -NO₂, циклогексил, -CN, -ОН, -С₁ -С₅алкил, -O-С₁-С₅алкил, -S-C ₁-C₅алкил, -С(=O)-ОН, -O(С=O)С₁-С ₂алкил, -С(=O)-ОС₁-С₅алкил, -N(С ₁-С₅алкил)(С₁-С₅алкил), фенил, феноксигруппу, бензил или бензилоксигруппу,

каждый из вышеуказанных гетероарильных остатков является 5- или 6-членным, содержит 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей Cl или -С₁-C₅алкил, в свободном виде или в виде солей с физиологически совместимыми кислотами.

2. Соединения по п.1, в которых

R ¹, R², R³ и R⁴ независимо друг от друга обозначают Н, F, Cl, Br, I, -NR⁷R ⁸, -OR⁹ или С₁-С₄алкил,

R⁵ обозначает -C(=S)NR²¹R²² или -(CHR⁶)_n-R²⁵,

где n обозначает 1, 2 или 3,

R⁶ обозначает Н или C₁-С₆алкил, а

R²⁵ обозначает арил или гетероарил,

R⁷ и R⁸ независимо друг от друга обозначают Н или С₁-С₄алкил,

R⁹ обозначает Н, С₁-С₄алкил или -(С_{1, 2 или 3}алкилен)арил,

R²¹ обозначает Н,

R²² обозначает C₁ -С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил, С ₃-С₈циклоалкил,

-(C_{1, 2 или 3} алкилен)-С₃-С₈циклоалкил,

-(С _{1, 2 или 3}алкилен)гетероциклоалкил, арил, гетероарил или

-(C_{1, 2 или 3}алкилен)арил, при этом

каждый из вышеуказанных C₁-С₁₀алкильных остатков имеет прямую или разветвленную цепь и необязательно может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, СООС₁-С₄ алкил или -O-С₁-С₂алкил, каждый из вышеуказанных С₁-С₄алкильных остатков имеет прямую или разветвленную цепь и необязательно может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F или -ОСН₃, каждый из вышеуказанных гетероциклоалкильных остатков является 5-6-членным, содержит 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей кислород и азот, каждый из вышеуказанных арильных остатков представляет собой фенильный, антраценильный или нафтильный остаток, который может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо друг от друга выбранивши из группы, включающей F, Cl, Br, -CF₃, -OCF₃ , -SCF₃, , -NO₂, -С(=O)С₁-С₂алкил, циклогексил, -O(С=O)С₁-С₂алкил, -CN, -ОН, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутал, метоксигруппу, этоксигруппу, -N(СН₃) ₂, -N(C₂H₅)₂, фенил, бензилоксигруппу, феноксигруппу, бензил,

каждый из вышеуказанных гетероарильных остатков представляет собой фуранильный, тиенильный (тиофенильный) или пиридинильный остаток и необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей Cl, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил,

в свободном виде или в виде солей с физиологически совместимыми кислотами.

3. Соединения по п.1 или 2, в которых R ⁵ обозначает -C(=S)NR²¹R²².

4. Соединения по п.1 или 2, в которых R⁵ обозначает -(CHR⁶)_n-R²⁵.

5. Соединения по п.3, в которых R²¹ обозначает Н, а R²² обозначает бензил, фенил, нафтил или фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещен метилом, этилом, изопропилом, атомом Cl, атомом F, атомом Br, группой NO₂ , ацетилом, группой CN, группой СООН, СООС₁-С ₄алкилом, метоксигруппой, этоксигруппой, группой N(СН ₃)₂, группой N(C₂H₅) ₂, группой , группой CF₃, SCH₃, либо R²² обозначает пиридил, который является незамещенным или одно- либо многозамещен метилом, этилом, изопропилом, атомом Cl.

6. Соединения по п.5, в которых R²¹ обозначает Н, а R²² обозначает бензил, фенил, 2-метилфенил, фенетил, 2-изопропилфенил, 2-хлорфенил, 4-фторбензил, 1-(4-фторфенил)этил, 4-хлорбензил, 4-хлорфенетил, 4-нитрофенил, 4-ацетилфенил, 3-карбоксифенил, 3-метилбензоат, 4-этилбензоат, 2,6-диэтилфенил, 3-хлор-4-метилфенил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, циклопентил, циклогексил, 3-пиридил, 4-диметиламинофенил, 4-диэтиламинофенил, СН₂СООСН ₃, СН(СН₃)СООС₂Н₅, СН(СН ₃)СН₂СООС₂Н₅, циклогексилметил, 4-этоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 1-нафтил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,3,4,5,6-пентафторфенил, бензодиоксол, 4-фторфенил, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, 2-метилпроп-2-енил, 2-нитрофенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, циклопропил, 2-метилсульфанилфенил, 3-метилсульфанилфенил, 4-метилсульфанилфенил, 3,5-диметилфенил, этилморфолин, ((4-пропил)циклогексил)фенил, 4-бром-2-трифторметилфенил, н-октил, н-нонанил, тетрагидрофурилметил, 2-этилфенил, 4-цианофенил, 3-цианофенил, 2,6-диизопропилфенил, н-пентил, н-гексил, втор-бутил, пропилморфолин, 5-хлор-2-метоксифенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 3-хлорфенил, 1-фенилэтил, СН(СН ₃)СООСН₃, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, СН₂СН₂СООС₂Н₅, 2-метилбензоат, 4-метилбензоат, 2-этилбензоат, 2-фторфенил, 2-метокси-5-хлорфенил или 2,4-диметоксифенил.

7. Соединения по п.4, в которых R⁶ обозначает Н.

8. Соединения по п.4, в которых R⁶ обозначает СН₃.

9. Соединения по п.4, в которых R²⁵ обозначает фенил, который является незамещенным или одно- либо многозамещен группой CF₃ , группой SCF₃, С₁-С₄алкил, атомом Cl, группой NO₂, O-ацетилом, группой ОСН ₃, атомом F, O-фенилом, группой OCF₃, атомом Br, O-бензилом, фенилом, атомом I, группой CN или группой ОН, либо R²⁵ обозначает пиридил, тиенил или фурил каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещен С₁-С₄алкилом или атомом Cl.

10. Соединения по п.7, в которых R²⁵ обозначает фенил, который является незамещенным или одно- либо многозамещен группой CF₃ , группой SCF₃, С₁-С₄алкил, атомом Cl, группой NO₂, O-ацетилом, группой ОСН ₃, атомом F, O-фенилом, группой OCF₃, атомом Br, O-бензилом, фенилом, атомом I, группой CN или группой ОН, либо R²⁵ обозначает пиридил, тиенил или фурил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещен С₁-С₄алкилом или атомом Cl.

11. Соединения по п.8, в которых R²⁵ обозначает фенил, который является незамещенным или одно- либо многозамещен группой CF₃ , группой SCF₃, С₁-С₄алкил, атомом Cl, группой NO₂, O-ацетилом, группой ОСН ₃, атомом F, O-фенилом, группой OCF₃, атомом Br, O-бензилом, фенилом, атомом I, группой CN или группой ОН, либо R²⁵ обозначает пиридил, тиенил или фурил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещен С₁-С₄алкилом или атомом Cl.

12. Соединения по одному из пп.9-11, в которых R²⁵ обозначает 4-трифторметилфенил, 4-SCF₃-фенил, 2-метилфенил, фенил, антраценил, 4-Cl-фенил, 4-OCF₃-фенил, 4-н-бутилфенил, 3-(3-CF₃-фенокси)фенил, 4-OCHF₂-фенил, 3,5-диметилфенил, 3-бром-4-метоксифенил, 4-бензилокси-3,5-диметилфенил, 3-нитрофенил, 3-метокси-4-(ацетилметил)фенил, 2,4,5-триметоксифенил, 4-этилфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3,5-трифторфенил, 4-феноксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-бензилоксифенил, 3-бром-4,5-диметоксифенил, 3-фтор-2-метилфенил, 2-хлор-3-трифторметилфенил, 3-хлор-2-фтор-5-трифторметилфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 2-(бензилокси)-4,5-диметоксифенил, 2-фенилфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2-фтор-5-трифторфенил, 4-метокси-3-метилфенил, 2-фтор-3-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3-иодфенил, 3-иод-4,5-диметоксифенил, 2-цианофенил, 4-гидроксифенил, 3,4-диметилфенил или 3-OCF₃-фенил.

13. Соединения по п.1 из группы, включающей

бензо[d]изоксазол-3-ил-[1-(4-трифторметилфенил)этил]амин,

бензо[d]изоксазол-3-ил-[1-(4-трифторметилсульфанилфенил)этил]амин,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-бензилтиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-фенилтиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-о-толилтиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-фенетилтиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(2-изопропилфенил)тиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(2-хлорфенил)тиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(4-фторбензил)тиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-[1-(4-фторфенил)этил]тиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(4-хлорбензил)тиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-[2-(4-хлорфенил)этил]тиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(4-нитрофенил)тиомочевину,

1-(4-ацетилфенил)-3-бензо[d]изоксазол-3-илтиомочевину,

3-(3-бензо[d]изоксазол-3-илтиоуреидо)бензойную кислоту,

метиловый эфир 3-(3-бензо[d]изоксазол-3-илтиоуреидо)бензойной кислоты,

этиловый эфир 4-(3-бензо[d]изоксазол-3-илтиоуреидо)бензойной кислоты,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(2,6-диэтилфенил)тиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(3-хлор-4-метилфенил)тиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(2-метоксиэтил)тиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(3-метоксипропил)тиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-циклопентилтиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-циклогексилтиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-пиридин-3-илтиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(4-диметиламинофенил)тиомочевину,

l-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(4-диэтиламинофенил)тиомочевину,

метиловый эфир (3-бензо[d]изоксазол-3-илтиоуреидо)уксусной кислоты,

этиловый эфир 2-(3-бензо[d]изоксазол-3-илтиоуреидо)пропионовой кислоты,

этиловый эфир 3-(3-бензо[d]изоксазол-3-илтиоуреидо)масляной кислоты,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-циклогексилметилтиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(4-этоксифенил)тиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(3,4-диметоксифенил)тиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(3,4,5-триметоксифенил)тиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-пентафторфенилтиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-нафталин-1-илтиомочевину,

1-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-3-бензо[d]изоксазол-3-илтиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(4-фторфенил)тиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-метилтиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-этилтиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-пропилтиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-изопропилтиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-трет-бутилтиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(2-нитрофенил)тиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(2-трифторметилфенил)тиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(4-трифторметилфенил)тиомочевину,

1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-циклопропилтиомочевину,

метиловый эфир 2-[3-(4-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]пропионовой кислоты,

1-(4-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-о-толилтиомочевину,

1-бензил-3-(4-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,

1-(4-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(1-фенилэтил)тиомочевину,

1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-изобутилтиомочевину,

1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-n-толилтиомочевину,

1-(3-хлорфенил)-3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,

1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(3-метоксифенил)тиомочевину,

1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(2-метилсульфанилфенил)тиомочевину,

1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(3-метилсульфанилфенил)тиомочевину,

1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(4-метилсульфанилфенил)тиомочевину,

1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(2-метоксифенил)тиомочевину,

1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(4-метоксифенил)тиомочевину,

1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(3,5-диметилфенил)тиомочевину,

1-бензил-3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,

1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(3-метоксипропил)тиомочевину,

этиловый эфир 3-[3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]пропионовой кислоты,

этиловый эфир 2-[3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]пропионовой кислоты,

этиловый эфир 3-[3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]масляной кислоты,

3-[3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]бензойную кислоту,

1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(4-этоксифенил)тиомочевину,

метиловый эфир 2-[3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]бензойной кислоты,

метиловый эфир 3-[3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-ил)тиоуреидо]бензойной кислоты,

метиловый эфир 4-[3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]бензойной кислоты,

этиловый эфир 2-[3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]бензойной кислоты,

этиловый эфир 4-[3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]бензойной кислоты,

1-(4-ацетилфенил)-3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,

1-(2-хлорфенил)-3-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,

1-(4-диэтиламинофенил)-3-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,

1-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)тиомочевину,

метиловый эфир 2-{3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиоуреидо}пропионовой кислоты,

1-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиомочевину,

1-[4-(4-пропилциклогексил)фенил]-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиомочевину,

1-(4-бром-2-трифторметилфенил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиомочевину,

1-(4-метоксифенил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиомочевину,

этиловый эфир 3-{3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиоуреидо}пропионовой кислоты,

1-[4-(4-метилбензилокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]-3-октилтиомочевину,

1-[4-(4-метилбензилокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]-3-нонилтиомочевину,

1-циклопропил-3-[4-(4-метилбензилокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиомочевину,

1-циклопентил-3-[4-(4-метилбензилокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиомочевину,

1-циклогексил-3-[4-(4-метилбензилокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиомочевину,

1-циклогексилметил-3-[4-(4-метилбензилокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиомочевину,

1-(4-диметиламинофенил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиомочевину,

метиловый эфир [3-(5-метилбензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]уксусной кислоты,

1-(2-изопропилфенил)-3-(5-метилбензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,

1-(5-метилбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(4-трифторметилфенил)тиомочевину,

метиловый эфир 2-[3-(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]пропионовой кислоты,

1-(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(тетрагидрофуран-2-илметил)тиомочевину,

1-(5-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(2-фторфенил)тиомочевину,

1-(5-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(2-этилфенил)тиомочевину,

1-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(4-фторфенил)тиомочевину,

1-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(2-фторфенил)тиомочевину,

1-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-циклопентилтиомочевину,

1-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(4-цианофенил)тиомочевину,

3-[3-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]бензойную кислоту,

1-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(4-метоксифенил)тиомочевину,

1-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(3-метоксифенил)тиомочевину,

1-(6-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(3,4-диметоксифенил)тиомочевину,

1-(6-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-нафталин-1-илтиомочевину,

1-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-3-(6-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,

1-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(2-метилсульфанилфенил)тиомочевину,

1-(3-цианофенил)-3-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,

1-(2-хлор-6-метилфенил)-3-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,

1-(2,6-диизопропилфенил)-3-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,

1-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-метилтиомочевину,

1-этил-3-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,

1-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-пропилтиомочевину,

1-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-пентилтиомочевину,

1-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-гексилтиомочевину,

1-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-октилтиомочевину,

1-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-нонилтиомочевину,

1-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-изобутилтиомочевину,

1-(7-фторбензо[d]]изоксазол-3-ил)-3-n-толилтиомочевину,

1-(5-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(4-диметиламинофенил)тиомочевину,

1-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)тиомочевину,

1-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(3-морфолин-4-илпропил)тиомочевину,

1-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(1-фенилэтил)тиомочевину,

1-(4-хлорбензил)-3-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,

1-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(2-метоксифенил)тиомочевину,

1-(5-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(4-диметиламинофенил)тиомочевину,

1-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,

1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,

1-(2,4-диметоксифенил)-3-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,

1-[4-(2,2,2-трифторэтокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)тиомочевину,

(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(2-метилбензил)амин,

N4,N4-диметил-N3-(3-фенилпропил)бензо[d]изоксазол-3,4-диамин,

антрацен-9-илметил-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)амин,

(4-хлорбензил)-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)амин,

(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(3-нитробензил)амин,

4-[(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-иламино)метил]-2-метоксифениловый эфир уксусной кислоты,

4-[(6-бромбензо[d]изоксазол-3-иламино)метил]-2-метоксифениловый эфир уксусной кислоты,

бензо[d]изоксазол-3-ил-(3,4-дихлорбензил)амин,

бензо[d]изоксазол-3-ил-(2,4,5-триметоксибензил)амин,

бензо[d]изоксазол-3-ил-(4-этилбензил)амин,

(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-(3,4-дихлорбензил)амин,

бензо[d]изоксазол-3-ил-(2,3,5-трифторбензил)амин,

(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-(4-феноксибензил)амин,

(3-хлор-4-фторбензил)-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,

бензо[d]изоксазол-3-ил-(4-трифторметилбензил)амин,

N4,N4-диметил-N3-(2,3,4-трифторбензил)бензо[d]изоксазол-3,4-диамин,

N3-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-N4,N4-диметилбензо[d]изоксазол-3,4-диамин,

N3-(4-метокси-3-метилбензил)бензо[d]изоксазол-3,4-диамин,

N3-(4-метокси-3-метилбензил)бензо[d]изоксазол-3,4-диамин,

бензо[d]изоксазол-3-ил-(4-трифторметоксибензил)амин,

(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(4-трифторметоксибензил)амин,

бензо[d]изоксазол-3-ил-(4-трифторметилсульфанилбензил)амин,

(4-бутилбензил)-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,

(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(4-трифторметилсульфанилбензил)амин,

бензо[d]изоксазол-3-ил-(2-фтор-4-трифторметилбензил)амин,

(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(4-трифторметоксибензил)амин,

(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-[3-(3-трифторметил-фенокси)бензил]амин,

(4-дифторметоксибензил)-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)амин,

(3,5-диметилбензил)-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,

(3-бром-4-метоксибензил)-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,

(3,5-диметилбензил)-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,

(4-бензилокси-3,5-диметилбензил)-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,

(4-бутилбензил)-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,

(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(4-трифторметилсульфанилбензил)амин,

(3-бензилоксибензил)-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,

N3-(3,5-диметилбензил)бензо[d]изоксазол-3,4-диамин,

N3-(4-бутилбензил)бензо[d]изоксазол-3,4-диамин,

(5-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)-(4-трифторметилсульфанилбензил)амин,

(3-бром-4,5-диметоксибензил)-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,

(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(2-фтор-4-трифторметилбензил)амин,

N3-(3-фтор-2-метилбензил)-N4,N4-диметилбензо[d]изоксазол-3,4-диамин,

N3-(2-хлор-3-трифторметилбензил)-N4,N4-диметилбензо[d]изоксазол-3,4-диамин,

N3-(3-хлор-2-фтор-5-трифторметилбензил)-N4,N4-диметилбензо[d]изоксазол-3,4-диамин,

(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(2-фтор-4-трифторметилбензил)амин,

бензо[d]изоксазол-3-ил-(2-бензилокси-4,5-диметоксибензил)амин,

(2-бензилокси-4,5-диметоксибензил)-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,

N3-(2-бензилокси-4,5-диметоксибензил)-N4,N4-диметилбензо[d]изоксазол-3,4-диамин,

N3-дифенил-2-илметил-N4,N4-диметилбензо[d]изоксазол-3,4-диамин,

(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(3-иодбензил)амин,

(2-бензилокси-4,5-диметоксибензил)-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)амин,

(4-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(3-иод-4,5-диметоксибензил)амин,

2-[(5-метилбензо[d]изоксазол-3-иламино)метил]бензонитрил,

(3-бром-4,5-диметоксибензил)-(5-метилбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,

4-[(4-хлорбензо[d]изоксазол-3-иламино)метил]фенол,

(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-(3,4-диметилбензил)амин,

(4-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-(3-хлор-2-фторбензил)амин,

(3,4-дифторбензил)-(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,

(6-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)-(2,6-дихлорбензил)амин,

(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(3-трифторметоксибензил)амин,

а также в каждом случае их соответствующие соли с физиологически совместимыми кислотами, прежде всего их аддитивные соли в виде гидрохлоридов.

14. Способ получения замещенных бензо[d]изоксазол-3-иламиновых соединений по одному из пп.1-13, заключающийся в том, что необязательно замещенное 2-фторбензонитрильное соединение общей формулы II

,

в которой остатки R¹, R² , R³ и R⁴ имеют указанные выше значения, подвергают в реакционной среде, предпочтительно выбранной из группы, включающей диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид и дихлорметан, в присутствии основания, предпочтительно в присутствии по меньшей мере одного алкоголята щелочного металла, наиболее предпочтительно в присутствии алкоголята щелочного металла, выбранного из группы, включающей метанолят калия, метанолят натрия, трет-бутилат калия и трет-бутилат натрия, взаимодействию с ацетгидроксамовой кислотой формулы III

,

предпочтительно при температуре в пределах от 20 до 100°С, с получением соединения общей формулы I

,

в которой остатки R¹-R⁴ имеют указанные выше значения, а остаток R⁵ обозначает водород, и затем это соединение при необходимости очищают и/или при необходимости выделяют,

после чего подвергают взаимодействию в реакционной среде, предпочтительно выбранной из группы, включающей ацетонитрил, толуол, диметилформамид, бензол, этанол, метанол и их соответствующие смеси, в присутствии основания, предпочтительно выбранного из группы, включающей триэтиламин, 4,4-диметиламинопиридин и диизопропилэтиламин, с изотиоцианатом общей формулы S=C=N-R ²², в которой R²² имеет указанные выше значения, с получением соединения общей формулы I, в которой R¹ , R², R³, R⁴ имеют указанные выше значения, а R⁵ обозначает -C(=S)-NR²¹ R²², где R²² имеет указанные выше значения, а R²¹ обозначает водород, и затем это соединение при необходимости очищают и/или при необходимости выделяют.

15. Лекарственное средство, обладающее агонистическим действием в отношении ионного канала KCNQ2/3, содержащее соединение по п.1 в эффективном количестве и необязательно одно или несколько физиологически совместимых вспомогательных веществ.

16. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, мигрени, состояний страха, недержания мочи или эпилепсии.

17. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, выбранной из группы, включающей острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, мышечную боль и боль при воспалении.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.