способ получения золедроновой кислоты

Формула изобретения

1. Способ получения золедроновой кислоты, включающий последовательное взаимодействие 1-(цианометил)имидазола с водным раствором метансульфокислоты при 70-100°С и далее с треххлористым фосфором при 50-100°С без выделения промежуточных продуктов при мольном соотношении 1-(цианометил)имидазол: метансульфокислота:треххлористый фосфор 1:1,5-3,0:1,2-3,0 с последующим выделением целевого продукта известными методами.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию взаимодействия 1-цианометил)имидазола с водным раствором метансульфокислоты осуществляют при 80-100°С.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию взаимодействия 1-(цианометил)имидазола с водным раствором метансульфокислоты осуществляют при температурном интервале 70-90°С.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию взаимодействия с треххлористым фосфором осуществляют при температуре 65-100°С.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к новому способу получения [1-гидрокси-2(1Н-имидазол-1-ил)этилиден]бисфосфоновой кислоты формулы

[1-Гидрокси-2(1Н-имидазол-1-ил)этилиден]бисфосфоновая кислота (золедроновая кислота) используется в качестве субстанции при получении лекарственного средства для лечении различных доброкачественных и злокачественных заболеваний, характеризующихся повышенной резорбцией костной ткани, включая остеопороз, болезнь Педжета [1].

Бисфосфонаты, к которым относится золедроновая кислота, широко используются для ингибирования активности остеокластов при различных как доброкачественных, так и злокачественных заболеваниях, связанных с избыточной или нарушенной резорбцией костной ткани. Эти пирофосфатные аналоги позволяют не только уменьшать количество случаев нарушения скелета, но также улучшают клиническое состояние пациентов и повышают их выживаемость. Бисфосфонаты обладают способностью предупреждать резорбцию костной ткани in vivo; доказана терапевтическая эффективность бисфосфонатов при лечении остеопороза, нарушения остеогенеза, болезни Педжета, индуцированной опухолью гиперкальциемии, а в последние годы также метастазов в костную ткань и множественной миеломы [2].

Известен способ получения золедроновой кислоты, основанный на взаимодействии гидрохлорида 1-имидазолуксусной кислоты с 85% фосфорной кислотой и треххлористым фосфором в среде хлорбензола при 100°С с последующей обработкой реакционной смеси 9 н. соляной кислотой и выделением целевого продукта осаждением ацетоном с последующей перекристаллизации из воды [3].

Недостатком этого способа является низкий выход целевого продукта (41%) и многостадийность процесса. Вышеуказанные недостатки делают этот способ малопригодным для крупнотоннажного промышленного производства золедроновой кислоты.

Технической задачей изобретения является повышение выхода и упрощение процесса получения золедроновой кислоты.

Поставленная техническая задача достигается способом получения золедроновой кислоты, включающим последовательное взаимодействие 1-(цианометил)имидазола с водным раствором метансульфокислоты при 70-100°С и далее с треххлористым фосфором при 50-100°С без выделения промежуточных продуктов при мольном соотношении 1-(цианометил)имидазол: метансульфокислота: треххлористый фосфор 1:1,5-3,0:1,2-3,0 с последующим выделением целевого продукта известными методами.

В заявленном способе получения золедроновой кислоты стадию взаимодействия 1-(цианометил)имидазола с водным раствором метансульфокислоты предпочтительно проводят при 80-100°С, или при 70-90°С, или более предпочтительно при 90-100°С, или при 70-80°С.

В заявленном способе стадию взаимодействия с треххлористым фосфором осуществляют при температурном интервале 65-100°С.

Нижеследующие примеры иллюстрируют заявленное изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1

В колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, и термометром, и капельной воронкой, загружают смесь 510,6 мл 85%-ного водного раствора метансульфокислоты (2,5 моль) и 107,0 г (1,0 моль) 1-(цианометил)имидазола, смесь нагревают при перемешивании до 90-100°С и перемешивают при этой температуре 8 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до 65°С, добавляют по каплям 233,75 г (1,7 моля) треххлористого фосфора, перемешивают при 65-70°С в течение 5 часов, охлаждают до 30°С и медленно добавляют при перемешивании 800 мл охлажденной воды.

Затем реакционную смесь нагревают до 98-100°С, выдерживают при этой температуре 15 часов, охлаждают до 50°С и добавляют 1000 мл метанола, охлаждают до 5-10°С, перемешивают 2 часа, образовавшийся осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и сушат. В итоге получают 266 г (92%) золедроновой кислоты с содержанием основного вещества 99,1% (по данным ВЭЖХ), т.пл. 242-244°С (разл.).

Элементный анализ: рассчитано для C5H10N2O7P2·H2O (%): С 20,70; Н 4,17; N 9,65; Найдено (%): С 20,51; Н 4,15; N 9,58.

1HNMR: (NaOD/D2O, 300 MHz): 7.80 (s, 1Н), 7.30 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.50 (t, JH-P=10 Hz, 2H). 31P NMR (5% NaOD/D2O): 16.18. Anal. (C5H10N2O7P2·H2O) С, H, N, P.

Пример 2

Аналогично примеру, 1 с тем отличием, что процесс взаимодействия метасульфокислоты с 1-(цианометил)имидазол ведут при мольном соотношении 1-(цианометил)имидазол: метансульфокислота 1,0-2,5 и температуре 70-80°С, а на стадии выделения вместо метанола используют этанол. В итоге получают 260 г (90%) золедроновой кислоты с содержанием основного вещества 99,2% и т.пл. 243-244 (разл.). При этом взаимодействие на следующей стадии (с треххлористым фосфором) осуществляют при температуре 65-70°С, как в примере 1.

Элементный анализ: рассчитано для C5H10N2O7P2·H2O (%): С 20,70; Н 4,17; N 9,65; Найдено (%): С 20,01; Н 4,16; N 9,56.

Пример 3

Аналогично примеру 1, с тем отличием, что процесс ведут при мольном соотношении 1-(цианометил)имидазол: метансульфокислота: треххлористый фосфор 1:1,25:1,5.

При этом взаимодействие на следующей стадии (с треххлористым фосфором) осуществляют при температуре 65-70°С, как в примере 1. В итоге получают 245,5 г (85%) золедроновой кислоты с т.пл. 242-244°С (разл.).

Пример 4.

Аналогично примеру 1, с тем отличием, что процесс взаимодействия метасульфокислоты с 1-(цианометил)имидазол ведут при мольном соотношении 1-(цианометил)имидазол:

метансульфокислота 1,0-3,0 и температуре 90-100°С. При этом взаимодействие на следующей стадии (с треххлористым фосфором) осуществляют при температуре 65-70°С, как в примере 1.

В итоге получают 130 г (90%) золедроновой кислоты с содержанием основного вещества 99,2% и т.пл. 240-241(разл.).

Элементный анализ: рассчитано для C5H10N2O7P2·H2O (%): С 20,70; Н 4,17; N 9,65; Найдено (%): С 20,05; Н 4,12; N 9,52.

Как видно из вышеприведенных примеров, заявленный способ позволяет существенно упростить процесс получения золедроновой кислоты и позволяет получать целевой продукт с высоким выходом (85-93%) и высокой степенью чистоты. Описываемый способ прост в аппаратурном оформлении, не требует выделения промежуточных соединений, что позволяет проводить крупнотоннажную наработку целевого продукта.

Источники информации

1. Кондратьева А.П., Зомета (золедроновая кислота) - новый бисфосфонат в лечении костных метастазов и опухоль-индуцированной гиперкальциемии. Современная онкология, т.3, № 4, 2007 г.

2. Fleisch Н. Bisphosphonates clinical (1997) в: Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient, изд-во The Parthenon Publishing Group, New York/London cc. 68-163).

3. Патент США № 4939130 (1990) (прототип).