четвертичное аммониевое производное новокаина, обладающее противоаритмической активностью, и способ его получения

Формула изобретения

1. Четвертичное аммониевое производное новокаина формулы (1):



обладающее противоаритмической активностью.

2. Способ получения четвертичного аммониевого производного новокаина формулы (1), заключающийся в том, что новокаин-основание подвергают взаимодействию с аллилом бромистым в среде изопропилового спирта при температуре 57-63°С, при которой выдерживают в течение 5-6 ч с последующим охлаждением реакционной смеси до комнатной температуры и выделением N-аллил-N-(2-оксиэтилкарбокси-4-аминофенил)-диэтиламина бромида.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и может найти применение в медицинской практике для коррекции нарушений ритма сердечной деятельности.

Известно соединение -диэтиламиноэтиламида пара-аминобензойной кислоты гидрохлорид под названием новокаинамид, проявляющий противоаритмическое действие при жизнеугрожающих нарушениях ритма сердца (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 14, переработанное, исправленное и дополненное. М.: «Новая волна», 2002 - С.365).

Недостатком известного решения является его невысокая противоаритмическая активность и небольшая широта терапевтического действия - эффективен в основном при предсердных нарушениях ритма.

Технический результат заключается в повышении фармакологической противоаритмической активности и увеличении широты терапевтического действия.

Сущность изобретения достигается тем, что четвертичное аммониевое производное новокаина - N-аллил-N-(2-оксиэтилкарбокси-4-аминофенил)-диэтиламина бромида формулы (1):

обладает противоаритмической активностью. Способ получения соединения формулы (1) заключается в том, что новокаин основание подвергают взаимодействию с аллилом бромистым в среде изопропилового спирта при температуре 57-63°С, при которой выдерживают в течение 5-6 часов с последующим охлаждением реакционной смеси до комнатной температуры и выделением N-аллил-N-(2-оксиэтилкарбокси-4-аминофенил)-диэтиламина бромида.

Способ иллюстрируется следующим примером.

Пример. Синтез N-аллил-N-(2-оксиэтилкарбокси-4-аминофенил)-диэтиламина бромида.

К 100 г новокаина основания приливают 150 мл спирта изопропилового, к полученному раствору постепенно добавляют 65 мл аллила бромистого. Полученную смесь нагревают до температуры 57-63°C и выдерживают в течение 5-6 часов. Часть растворителя удаляют отгонкой, а целевой продукт выделяют добавлением 50 мл воды с последующим охлаждением и фильтрацией осадка. Получают 105,8 г технического продукта (70,0%) который очищают перекристаллизацией из изопропилового спирта с добавлением активированного угля. Получают 86,7 г желтого кристаллического порошка (содержание основного вещества 99,4%) без запаха, нерастворимого в воде, легко растворимого в этаноле, этилацетате, хлороформе. Т_пл=123-125°C.

Найдено %: C 53,72; H 7,15; N 7,86; O 8,94; Br 22,31.

Вычислено, %: C 53,78; H 7,05; N 7,84; O 8,96; Br 22,36.

C ₁₆H₂₅N₂O₂Br, м.м. 357,28.

Исследование фармакологической активности соединения формулы (1).

Пример 1. Антиаритмическая активность соединения формулы (1), структурного предшественника и ближайшего аналога при желудочковой аритмии у кошек, вызванных высокой перевязкой коронарной артерии и ее последующей реперфузией.

В настоящее время для оценки эффективности терапии в условиях транзиторного ишемического и реперфузионного аритмогенеза используется метод, описанный Сторожук Б.Г. Противофибрилляторная активность некоторых антиаритмических средств при максимально высокой перевязке коронарной артерии и ее реперфузии у кошек // Фармакол. и токсикол. -1985. - № 3. - С.47-49 и Manning G.A.S., Grome R., Istcol К. et al. Reperfiision induced ventricular fibrillation. Modification by pharmacological agents // Adv. Myocardiol. - Vol.6. - New York, London, 1985. - P.515-522.

Результаты исследования заявляемого соединения, аналога и предшественника приведены в табл.1.

Исследование соединения формулы (1). Введение соединения формулы (1) в дозе 3,2 мг/кг позволило подавить ишемическую и реперфузионную фибрилляцию желудочков в 100% опытов (достоверно при сравнении с контролем при p<0,05) и достоверно снизить риск возникновения желудочковой аритмии: ишемической - до 33%, реперфузионной - до 50%.

Таким образом, по силе и длительности противоаритмического эффекта 1 превосходит и своего структурного предшественника новокаина и ближайшего аналога - новокаинамида.

Пример 2. Активность соединения формулы (1), новокаинамида и новокаина на модели аконитиновой аритмии у крыс и мышей

Аритмию воспроизводили по методу Ю.И.Вихляева и Н.В.Кавериной (кн. Каверина Н.В., Бердяев С.Ю., Кущук Е.П., Пасхина О.Е. Методические указания по изучению антиаритмической активности новых фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) исследованию новых фармакологических веществ / Под ред. В.П.Фисенко. - М., 2000. - С.210). Нитрат аконитина вводили животным в дозе 50 мкг/кг. Результаты исследований представлены в таблице 2.

Данная модель позволяет судить о широте терапевтического действия представляемого соединения, его ближайших аналогов и структурного предшественника. О широте терапевтического действия судили по величине антиаритмического индекса, определяемого как отношение LD₅₀ при внутрибрюшинном способе введения к ЭД ₅₀ на аконитиновой модели аритмий.

Проведенный эксперимент показывает, что соединение формулы (1) эффективно купирует предсердную аритмию, вызванную внутривенным введением нитрата аконитина. При этом значение антиаритмического индекса, рассчитанного для соединения формулы (1), намного превосходит таковые новокаина и новокаинамида, следовательно, 1 обладает большей широтой терапевтического действия, чем сравниваемые аналоги, что свидетельствует о большей его безопасности при эквивалентной активности.

Представленные данные свидетельствуют, что N-аллил-N-(2-оксиэтилкарбокси-4-аминофенил)-диэтиламина бромида (1) проявляет выраженные противоаритмические свойства на моделях желудочковых и предсердно-желудочковых аконитиновых аритмий, превосходящие противоаритмические свойства структурного предшественника - новокаина - и ближайшего аналога - новокаинамида.

Длительность противоаритмического эффекта 1 существенно превышает длительность эффекта новокаина и новокаинамида. Важным достоинством заявляемого соединения является его большая широта терапевтического действия на аконитиновой модели аритмий по сравнению с ближайшим аналогом и предшественником.

Таким образом, модификация новокаина путем присоединения к атому азота аллильной группировки (синтез N-аллил-N-(2-оксиэтилкарбокси-4-аминофенил)-диэтиламина бромида), позволяет получить более эффективное и безопасное соединение для терапии нарушений сердечного ритма, чем его структурный предшественник и ближайший аналог.

Таблица 1
Противоаритмические свойства N-аллил-N-(2-оксиэтилкарбокси-4-аминофенил)-диэтиламина бромида, ближайшего аналога и структурного предшественника на модели острых окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек
Вещество	Дозаа, мг/кг	Количество животных	Количество животных
в опыте	с окклюзионной	в опыте	с реперфузионной
аритмией	ФЖ	аритмией	ФЖ
Контроль	-	31	31 (100%)	9 (29%)	23	23 (100%)	15 (65%)
Новокаинамид	20,0	6	4 (67%)*	0 (0%)	6	3 (50%)*	2 (33%)*
Новокаин	10,5	6	4 (67%)*	1 (17%)	5	5 (100%)	3 (60%)
Соединение формулы (1)	3,2	6	0(0)а	0 (0%)	6	2 (33%)*	0 (0%)а
Примечания: а - представленные дозы составляют 5% от LD50 для мышей при внутрибрюшинном введении; ФЖ - фибрилляция желудочков; * - отличия от соответствующего контрольного значения достоверны при p<0,05;а - отличия от новокаина и новокаинамида достоверны при p<0,05.

Таблица 2
Противоаритмическое действие N-аллил-N-(2-оксиэтилкарбокси-4-аминофенил)-диэтиламина бромида, новокаина и новокаинамида при внутривенном введении нитрата аконитина
Исследуемое соединение (препарат)	В опыте	Доза, мг/кг	Количество животных с аритмией	ЭД 50, мг/кг	АИ
Контроль	19	-	19	-
	6	2,5	6
	9	5,0	4
Новокаин				8,5±1,9	23,5
	9	10,0	3
	9	15,0	0
	6	10,3	6
	6	20,6	5
Новокаинамид	6	41,2	4	49,4±5,6	8,4
	6	51,5	2
	5	61,8	0
Соединение формулы (1)	6	0,5	6
6	1,5	2	1,23±0,18	47,2
6	2,9	2
6	5,8	0
Примечание: АИ - антиаритмический индекс; ЭД50 - среднетерапевтическая доза.