способ получения n-[3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил]-3,4-дигидро-2н-1,5-бензоксатиепин-3-амина
Классы МПК: | C07D327/02 с одним атомом кислорода и одним атомом серы C07C323/20 с атомами кислорода с простыми связями, присоединенными к атомам углерода одного и того же неконденсированного шестичленного ароматического кольца |
Автор(ы): | ВАШЕ Бернар (FR), БРЮНЕЛЬ Ив (FR), МОРЕЛЬ Жан-Луи (FR) |
Патентообладатель(и): | ПЬЕР ФАБР МЕДИКАМАН (FR) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2007-11-06 публикация патента:
20.03.2011 |
Изобретение относится к способу получения N-[3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил]-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-3-амина общей формулы (1),
заключающемуся в том, что в нем осуществляют конденсацию промежуточных соединений формул (2) и (3),
где R представляет собой метил или предпочтительно 4-метилфенил. Изобретение также относится к новым соединениям формулы (3), которые используются как промежуточные для получения соединения формулы (1). Технический результат - разработан новый более безопасный и экономичный способ получения N-[3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил]-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-3-амина. 3 н. и 4 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Способ получения N-[3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил]-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-3-амина общей формулы (1)
отличающийся тем, что в нем осуществляют конденсацию промежуточных соединений формул (2) и (3)
где R представляет собой метил или предпочтительно 4-метилфенил.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что промежуточные соединения формулы (3), где R представляет собой метил или предпочтительно 4-метилфенил
получают осуществлением реакции 3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропанола
с метансульфонилхлоридом или паратолуолсульфонилхлоридом в присутствии органического или неорганического основания, такого, как, например, пиридин, триэтиламин, карбонат калия или крошка безводного гидроксида калия, для получения соединения формулы (3).
3. Способ получения N-[3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил]-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-3-амина формулы (1) по пп.1 и 2, отличающийся тем, что соединение (1) имеет абсолютную конфигурацию (R) относительно асимметрического атома углерода фрагмента 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепина и абсолютную конфигурацию (S) относительно асимметрического атома углерода пропильной цепочки.
4. Способ получения N-[3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил]-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-3-амина формулы (1) по пп.1-3, отличающийся тем, что асимметрический атом углерода используемого промежуточного соединения общей формулы (3) имеет абсолютную конфигурацию (S).
5. Промежуточные соединения формулы (3), в которой R представляет собой 4-метилфенил.
6. Применение промежуточных соединений формулы (3) для получения соединений формулы (1).
7. Промежуточные соединения общей формулы (3) по п.5, в которых асимметрический атом углерода пропильной цепочки имеет абсолютную конфигурацию (S).
Описание изобретения к патенту
Настоящее изобретение относится к новому способу получения производного формулы (1)
его аддитивных солей и гидратов таких аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, а также их таутомерных форм, энантиомеров, смесей энантиомеров и стереоизомеров в чистом виде или в рацемической или нерацемической смеси. Новый способ предпочтительно относится к соединению (1), в котором асимметрический атом углерода фрагмента 3,4-дигидро-2H-1,5-бензоксатиепина имеет абсолютную конфигурацию (R), а асимметрический атом углерода пропильной цепочки имеет абсолютную конфигурацию (S). Дескрипторы (R) и (S), используемые для уточнения абсолютной конфигурации асимметрических атомов, содержащихся в соединении формулы (1), определены соответственно правилу приоритета Cahn-Ingold-Prelog (E.L. Eliel and S.H. Wilen. Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., chap. 5, 104-12, 1994).
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стереоизомер соединения (1) выбран из:
(3R)-N-{(2S)-3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил}-3,4-дигидро-2H-1,5-бензоксатиепин-3-амина;
его аддитивных солей и гидратов таких аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами. В настоящем изобретении стереоизомер считается чистым, если он содержит меньше 1% другого стереоизомера или смеси других стереоизомеров (т.е. диастереоизомерная чистота 98%, L'actualité chimique, 2003, 11/12, 10-4).
Соединение формулы (1) описано в заявке на патент WO 02/081464, в которой оно заявлено как приемлемое при лечении стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности, врожденного синдрома Романо-Уорда, инфаркта миокарда и расстройств сердечного ритма.
В упомянутой заявке соединение формулы (1) получают реакцией восстановительного аминирования между соединением формулы (2) и альдегидом формулы (5) согласно приведенной далее схеме I.
Схема I
Однако такая реакция восстановительного аминирования создает проблемы по причине химической и стереохимический нестабильности альдегида формулы (5). К тому же относительно природы некоторых используемых реагентов, а также образующихся некоторых побочных продуктов такая последовательность является труднореализуемой в промышленном масштабе.
В способе синтеза, описанном в заявке WO 05/103027, соединение формулы (1) получают соответственно схеме II восстановлением химически и стереохимически стабильного амида формулы (6). Преимущество данного способа по существу состоит в том, что он является надежным, реализуемым в промышленном масштабе и, таким образом, при необходимости приемлемым для использования для производства больших количеств соединения (1) в противоположность способу, описанному в WO 02/081464.
Схема II
Однако, хотя данный способ является реализуемым в промышленном масштабе, он имеет два больших недостатка, которые значительно ограничивают или осложняют эксплуатацию.
На последней стадии способа WO 05/103027 применяется восстановление амидогруппы до соответствующей аминогруппы посредством комплекса борана (BH3·ТГФ) при нагревании. В экспериментальных условиях, требующихся для осуществления упомянутой реакции восстановления, из гидрида бора (BH3) может образовываться диборан B2H6, являющийся токсичным и крайне огне- и взрывоопасным (INRS, FT n°188, 1987). По причине возможных рисков отравлений, пожаров и взрывов, обуславливаемых возможным образованием B2H6, во время манипуляций с комплексом BH3·ТГФ требуется принятие особых мер предосторожности и защиты, что значительно усложняет эксплуатацию.
В то же время оказывается, что восстановление амида (6) до амина (1) посредством других восстанавливающих агентов, отличающихся от комплекса борана (т.е. таких, которые не могут образовывать B2H6), является неудовлетворительным.
Другой ограничивающий фактор обусловлен тем, что в способе, описанном в WO 05/103027, в качестве исходного соединения в синтезе промежуточного соединения (6) используется метил-(R)-3-гидрокси-2-метилпропаноат [72657-23-9], являющийся малодоступным в промышленном масштабе.
Таким образом, разработка способа синтеза, осуществимого в промышленном масштабе без описанных ранее недостатков, является необходимой для получения лекарственных средств, приемлемых при лечении стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности, врожденного синдрома Романо-Уорда, инфаркта миокарда и расстройств сердечного ритма.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является новый способ синтеза соединения (1), не обладающий описанными ранее ограничениями.
Так, например, способ по настоящему изобретению в противоположность способу, описанному в WO 05/103027, не включает в себя восстановление амидогруппы за счет применения восстанавливающего агента типа комплекса борана. Вследствие этого безопасность нового способа повышается в значительной степени.
Другим важным улучшением способа по настоящему изобретению является использование в качестве исходного соединения производного типа (S)-3-галоген-2-метилпропанола, являющегося в большей степени доступным, чем метил-(R)-3-гидрокси-2-метилпропаноат, используемый в способе, описанном в WO 05/103027.
Таким образом, в плане безопасности эксплуатации и в экономическом плане способ по настоящему изобретению обладает заметными преимуществами по сравнению со способом, описанным в заявке на патент WO 05/103027.
Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к улучшению способа синтеза соединения формулы (1).
Данное соединение получают соответственно схеме III конденсацией соединений формул (2) и (3),
где R представляет собой метил или предпочтительно 4-метилфенил.
Схема III
Предпочтительным стереоизомером соединений формул (1), (2) и (3) во всех случаях является изомер, в котором асимметрические атомы углерода фрагмента 3,4-дигидро-2H-1,5-бензоксатиепина и цепочки имеют абсолютную конфигурацию (R) и (S) соответственно.
Согласно новому способу по настоящему изобретению амин (2) при нагревании предпочтительно в интервале 100-200°C взаимодействует с производным формулы (3), предпочтительно тозилатом, в присутствии основания, например ненуклеофильного азотсодержащего основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин, в инертном растворителе, таком как толуол или ксилол.
Замещение тозилатной группы первичным амином представляет собой реакцию, хорошо известную в органической химии, см., например, Organic Process Research & development, 2005, 9(3), 314. Однако неожиданным образом реакция амина (2) с тозилатом (3) оказалась поразительно эффективной. В действительности в ходе упомянутой реакции не наблюдается образования вещества, получающегося в результате диалкилирования амина (2) тозилатом (3), и побочных продуктов, получающихся вследствие отщепления п-толуолсульфоновой кислоты от соединения (3). К тому же в условиях реакции не происходит существенной рацемизации как промежуточных соединений (2) и (3), так и образующегося соединения (1). Следствием этого является то, что соединение формулы (1) получают с удовлетворительными выходом и стереохимической чистотой. В техническом отношении проведение реакции и обработка реакционной смеси являются легко осуществимыми. Таким образом, способ по настоящему изобретению является особенно приемлемым для производства больших количеств соединения формулы (1).
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу синтеза нового промежуточного соединения формулы (3)
соответственно схеме IV,
Схема IV
в котором соединение формулы (4), представляющее собой 3-(2-метоксифенилсульфонил)-2-метилпропанол,
обрабатывают метансульфонилхлоридом или паратолуолсульфонилхлоридом в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, пиридин, триэтиламин, карбонат калия или крошка безводного гидроксида калия, для получения соединения формулы (3). Так, например, функциональную спиртовую группу 3-(метоксифенил)сульфанил-2-метилпропанола формулы (4) для получения нового соединения формулы (3) активируют предпочтительно переводом в тозилат. Предпочтительным энантиомером соединений формулы (3) является энантиомер, в котором асимметрический атом углерода имеет абсолютную конфигурацию (S).
Затем соединение формулы (3) конденсируют с амином (2) для получения соединения (1) (схема III).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к промежуточному соединению общей формулы (3),
где R представляет собой метил или предпочтительно 4-метилфенил.
Более предпочтительно настоящее изобретение относится к промежуточному соединению общей формулы (3) такому, как описано ранее, в котором асимметрический атом углерода пропильной цепочки имеет абсолютную конфигурацию (S).
Следующие далее примеры приведены для пояснения настоящего изобретения, однако без ограничения объема патентной охраны.
Пример 1
(S)-3-(2-метоксифенил)сульфанил-2-метилпропанол-4-метилбензолсульфонат (3)
В трехгорлую колбу в инертной атмосфере вносят 10 мл метиленхлорида, 2 г (9,4 ммоль) (S)-3-(2-метоксифенилсульфанил)-2-метилпропанола, 2 г (10,5 ммоль) паратолуолсульфонилхлорида, 115 мг (0,94 ммоль) 4-диметиламинопиридина и 1,2 г (12,1 ммоль) триэтиламина, прибавляемых по каплям. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре прибавляют 10 мл деминерализованной воды. Значение pH доводят до 6,5 добавлением 2Н раствора соляной кислоты. Слои разделяют и затем органический слой промывают 10 мл деминерализованной воды. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. Полученное маслоподобное вещество желтого цвета (3,2 г) растворяют в смеси 4,8 мл метиленхлорида и 19,2 мл изопропилового эфира. Полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают изопропиловым эфиром 2 раза по 10 мл и сушат при 40°C при пониженном давлении. Получают упомянутое в заголовке соединение (3) в виде порошка белого цвета в количестве 2,6 г (75%).
Rf =0,56 (гептан/AcOEt: 60/40; диоксид кремния Merck 254).
tпл=86-87°C.
ЯМР 1H (CDCl3) : 1,03 (д, 3H, J=7,0 Гц); 2,02 (м, 1H); 2,43 (с, 3H); 2,71 (дд, 1H, J=6,8 Гц, J=13,0 Гц); 2,89 (дд, 1H, J=6,7 Гц, J=13,0 Гц); 3,87 (с, 3H); 4,01 (д, 2H, J=5,6 Гц); 6,84 (д, 1H, J=7,6 Гц); 6,88 (дд, 1H, J=7,1 Гц, J=7,6 Гц); 7,10 (д, 1H, J=7,6 Гц); 7,18 (дд, 1H, J=7,1 Гц, J=7,6 Гц); 7,32 (д, 2H, J=8,1 Гц); 7,77 (д, 2H, J=8,1 Гц).
ЯМР 13C (CDCl 3) : 16,26; 21,62; 32,95; 35,14; 55,73; 73,37; 110,60; 121,02; 123,63; 127,62; 127,88 (2C); 129,81 (2C); 130,21; 132,88; 144,70; 157,64.
ВЭЖХ, колонка chiralcel OD (250×4,6 мм), элюент (гексан/этанол/диэтиламин, 97/3/0,1), 1 мл/мин, t уд (S)=21,02 мин; tуд (R)=19,77 мин. Хиральная чистота (изомер S), определенная по площади под кривой: 99%.
МС (APCI+) m/z: 367 (M+H), 195 (M-TsO).
Пример 2
(3R)-N-{(2S)-3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил}-3,4-дигидро-2H-1,5-бензоксатиепин-3-амин (1)
В трехгорлую колбу в инертной атмосфере вносят 6,5 г (35,9 ммоль) (R)-3,4-дигидро-2H-1,5-бензоксатиепин-3-амина и 11 г (30 ммоль) (S)-3-(2-метоксифенилсульфанил)-2-метилпропил-4-метилбензолсульфоната в 33 мл толуола. Прибавляют 6 г (60 ммоль) триэтиламина и затем реакционную смесь нагревают при 105°C при перемешивании в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 33 мл толуола. Органический слой промывают деминерализованной водой два раза по 66 мл, а затем обесцвечивают при перемешивании в течение часа в присутствии 2 г Noir CXV. После концентрирования при пониженном давлении промывают 33 мл 100%-ного этанола. Получают упомянутое в заголовке соединение в виде маслоподобного вещества желтого цвета (8,85 г; 79%).
Rf=0,53 (гептан/AcOEt: 60/40; диоксид кремния Merck 254).
8,85 г (23,5 ммоль) соединения (1) вносят в 53 мл смеси 100%-ный этанол/метил-трет-бутиловый эфир (2/4 об./об.). 62%-ный раствор бромоводородной кислоты (3 г; 23,5 ммоль) медленно приливают при комнатной температуре к раствору амина, а затем после перемешивания в течение двух часов при комнатной температуре полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают метил-трет-бутиловым эфиром 3 раза по 15 мл. После высушивания в течение 12 ч при 50°C получают 7,3 г (68%) гидробромида соединения (1).
tпл=129-131°C.
ЯМР 1H (ДМСО-d6) : 1,12 (д, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,82 (дд, 1H), 3,05 (уш.м, 1H), 3,12 (дд, 1H), 3,23 (уш.м, 1H), 3,32 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,90 (уш.с, 1H), 4,39 (дд, 1H), 4,52 (дд, 1H), 6,98 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 7,23 (м, 3H), 7,40 (дд, 1H), 8,88 (уш.с, 2H обменные).
ВЭЖХ, колонка chiralcel OJ (250×4,6 мм), элюент (метанол/этанол/диэтиламин: 50/50/0,1) 1 мл/мин, tуд (R,S)=24,37 мин; tуд (R,R)=16,80 мин; tуд (S,S)=19,79 мин; tуд (S,R)=15,05 мин). Хиральная чистота (изомер R,S), определенная по процентной доле площади под кривой: 98%.
Класс C07D327/02 с одним атомом кислорода и одним атомом серы
Класс C07C323/20 с атомами кислорода с простыми связями, присоединенными к атомам углерода одного и того же неконденсированного шестичленного ароматического кольца