способ оценки соответствия суппозиториев параметрам качества в процессе производства

Формула изобретения

Способ оценки соответствия суппозиториев параметрам качества в процессе изготовления, включающий приложение при температуре 37°С и 42°С к образцу суппозиторной массы, приготовленной к фасовке, нагрузки с градиентом скорости сдвига, возрастающей поэтапно от 5,4 с^-1 до 145,8 с^-1 и убывающей от 145,8 с^-1 до 5,4 с^-1, измерение величины эффективной вязкости после начала приложения нагрузки, определение величины отклонения любых двух или более результатов измерения эффективной вязкости при поэтапном возрастании или убывании градиента скорости сдвига в одинаковых условиях, сравнение этой величины с доверительным интервалом отклонений эффективной вязкости для кондиционного суппозитория, полученного ранее на основе экспертных оценок и измерения величины эффективной вязкости при данных условиях испытания, причем, если величина отклонения измеренного параметра испытуемого образца соответствует величине определенного доверительного интервала отклонения для кондиционных суппозиториев, то суппозитории соответствуют технологической инструкции по времени полной деформации, динамике высвобождения пантогама из суппозитория, температуре плавления, если величина отклонения измеренного параметра больше или меньше величины определенного доверительного интервала отклонения для кондиционных суппозиториев, то суппозитории не соответствуют технологической инструкции по времени полной деформации, динамике высвобождения пантогама из суппозитория, температуре плавления.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к технологии производства суппозиториев, и может быть использовано для контроля параметров качества суппозиториев в процессе промышленного производства.

Основным способом получения суппозиториев в промышленном производстве является выливание в формы. Он состоит из следующих стадий:

- приготовление основы;

- введение в основу лекарственных веществ;

- формование и упаковка свечей.

И на каждой стадии необходимо контролировать параметры соответствующего состава. В готовой основе определяют температуру плавления и время полной деформации и если температура плавления основы больше или меньше заданной, ее исправляют введением парафина или гидрожира (Технология лекарственных форм и галеновых препаратов. htt://www.gmpua.com/Technology/KL.htm). После введения лекарственных веществ полученную суппозиторную массу анализируют на соответствие параметрам качества в соответствии с ГФ. Готовые партии суппозиториев также подвергаются выборочному контролю.

Известен способ оценки параметров качества суппозиториев на основе анализа результатов оценки их однородности и формы, измерения средней массы, температуры плавления и времени полной деформации (Государственная Фармакопея СССР (ГФ): Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989. с.151-153; патенты RU № 2088220, 1997; 2057540, 1996). В частных статьях может быть предусмотрена возможность оценивать параметры качества по количественному содержанию и однородности дозирования действующих веществ, твердости и температуре затвердевания (п. РФ 2108778, 1998, А61К 9/02), динамической вязкости (Учебное пособие, с.17), кислотному и йодному числу (п. РФ № 2122850, 1998, А61К 9/02), разности между температурой плавления и затвердевания, плотности и другим параметрам.

Данные способы оценки параметров качества позволяют сделать некоторые выводы о взаимосвязи основных количественных и качественных характеристиках суппозиториев. Однако все эти параметры качества требуют своей системы измерения и своего аппаратурного оформление. Они достаточно трудоемки и непроизводительны (многоэтапны), особенно это сказывается на технологии промышленного производства суппозиториев, в процессе которого требуется трехразовый анализ параметров качества (Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств. Харьков, изд. НФАУ МТК-Книга, 2002, с.613-616, 608-621).

Задача изобретения - разработка эффективного способа оценки параметров качества суппозиториев в процессе изготовления.

Технический результат заключается в упрощении способа оценки параметров качества суппозиториев в процессе изготовления.

Технический результат достигается тем, что способ оценки соответствия суппозиториев параметрам качества в процессе изготовления включает приложение при температуре 37°С и 42°С к образцу суппозиторной массы, приготовленной к фасовке, нагрузки с градиентом скорости сдвига, возрастающей поэтапно от 5,4 с^-1 до 145,8 с^-1 и убывающей от 145,8 с^-1 до 5,4 с^-1, измерение величины эффективной вязкости после начала приложения нагрузки, определение величины отклонения любых двух или более результатов измерения эффективной вязкости при поэтапном возрастании или убывании градиента скорости сдвига в одинаковых условиях, сравнение этой величины с доверительным интервалом отклонений эффективной вязкости для кондиционного суппозитория, полученного ранее на основе экспертных оценок и измерения величины эффективной вязкости при данных условиях испытания, причем, если величина отклонения измеренного параметра испытуемого образца соответствует величине определенного доверительного интервала отклонения для кондиционного суппозитория, то суппозитории соответствуют технологической инструкции по времени полной деформации, динамике высвобождения пантогама из суппозитория, температуре плавления, если величина отклонения измеренного параметра испытуемого образца больше или меньше величины определенного доверительного интервала отклонения для кондиционного суппозитория, то суппозитории не соответствуют технологической инструкции по времени полной деформации, динамике высвобождения пантогама из суппозитория, температуре плавления.

С точки зрения физико-химической науки суппозитории рассматриваются как дисперсные системы, состоящие из основы и лекарственных веществ. Наряду с общими требованиями, предъявляемыми к основам, суппозитории должны удовлетворять и технологическим требованиям - способность легко формоваться и сохранять необходимую твердость; иметь необходимые показатели пластичности, вязкости, полной деформации, т.е. обладать определенными структурно-механическими свойствами.

Доверительные интервалы отклонений эффективной вязкости, определяемые методами экспертной оценки параметров качества суппозиториев в процессе изготовления, представляют собой сводные базы данных, например, в виде таблиц, получаемых расчетных методом на основе экспериментальных данных эффективной вязкости для суппозиториев, полностью соответствующих по своему комплексу свойств кондиционным образцам продукта.

Методика определения доверительных интервалов отклонений эффективной вязкости, определяемых методами экспертной оценки параметров качества суппозиториев в процессе изготовления, сводится в общем виде к зависимости:

где _эф, _эф' - величина эффективной вязкости суппозитория, взятая при условиях исследования: градиент скорости сдвига, D _r, с^-1' (D_r', с^-1 ), температура t, °C (t', °С) и время от начала приложения нагрузки (градиента скорости сдвига) к исследуемому образцу , с (и ', с) соответственно.

Исследуя эффективную вязкость, можно объективно оценить состояние параметров качества суппозиториев в процессе их изготовления, т.к. эффективная вязкость тесно связана с температурами плавления и временем полной деформации, составом суппозиториев и временем высвобождения пантогама из суппозитория.

Параметры качества суппозиториев, доверительные интервалы эффективной вязкости, а также количественного состава основных компонентов - дозировки пантогама, твердого жира, твин-80 и Т-2 приведены на фиг.1-4:

фиг.1 - состав суппозиториев;

фиг.2 - показатели качества суппозиториев состава 1-2;

фиг.3 - доверительные интервалы эффективной вязкости для суппозиториев состава 1;

фиг.4 - доверительные интервалы эффективной вязкости для суппозиториев состава 2.

Для суппозиториев (состава 1-2), выработанных в соответствии с технологической инструкцией на данную лекарственную форму (кондиционные), определяют температуру плавления, время полной деформации и динамику высвобождения пантогама из суппозиториев (фиг.2), а также подвергают реологическим испытаниям на ротационном вискозиметре, например ротационном вискозиметре Rheotest II, укомплектованном полуавтоматическим самопишущим устройством, используя измерительную систему, состоящую из двух коаксиально расположенных цилиндров, варьируя величины скоростей сдвига, возрастающие поэтапно от 5,4 с^-1 до 145,8 с^-1 и убывающие от 145,8 с^-1 до 5,4 с^-1, и обеспечивая необходимый температурный интервал 37°С и 42°С с помощью термостатирования измерительной системы. Строят таблицу доверительных интервалов отклонений эффективной вязкости (фиг.3, 4).

При последующем изготовлении товарных партий данных суппозиториев проводят испытания образцов суппозиторной массы, подготовленной к фасовке, только с измерением величины эффективной вязкости в вышеуказанных условиях испытаний (для суппозиториев, выработанных в соответствии с технологической инструкцией).

О соответствии испытуемых суппозиториев параметрам качества судят по попаданию величины рассчитанного отклонения измеренных параметров в доверительный интервал.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Образец суппозиторной массы состава 1 (пантогам-гопантеновая кислота CAS 18679-90-8, твердый жир типа А - ФС 42-1117-86, Твин-80 - 42-2540-88, Т-2 - ВФС 42-2689-96), подготовленный к фасованию, помещают в измерительную ячейку (в зазор между двумя коаксиально расположенными цилиндрами) ротационного вискозиметра (Rheotest II), укомплектованного полуавтоматическим самопишущим устройством, используя измерительную систему, состоящую из двух коаксиально расположенных цилиндров, варьируя величины скоростей сдвига, возрастающие поэтапно от 5 с^-1 до 145,8 с^-1 и убывающие от 145,8 с^-1 до 5,4 c^-1, обеспечивая необходимые температуры измерения 37°С и 42°С с помощью термостатирования измерительной системы.

Измеряют величину эффективной вязкости _эф1 и _эф2 при изменении градиента скорости сдвига в процессе исследования от 5,4 с^-1 до 145,8 с ^-1, а именно при D_r1=16,2 с^-1 и D _r2=81 с^-1, температуре t=37,0°C и 42°С, времени после начала приложения нагрузки к исследуемому материалу ₁=5,0 с и ₂=60,0 с и величину эффективной вязкости _эф1' и _эф2' при изменении градиента скорости сдвига в процессе исследования от 145,8 с^-1 до 5,4 с ^-1, а именно при D_r1'=16,2 с^-1 и D_r2'=81 c^-1, t=37,0°C и 42°С, ₁'=5,0 с и ₂'=60,0 с. Получили следующие значения: _эф1=0,680 Па·с и _эф2=0,542 Па·с, _эф1'=0,86 Па·с и _эф2'=0,81 Па·с. Отклонения этих измеренных величин, рассчитанные по формуле (1), ₁=22,6%, ₂=6%, не превышают доверительных интервалов этих изменений для кондиционных суппозиториев (фиг.3), что свидетельствует о получении суппозиториев, имеющих в пределах величины допустимого отклонения для данного вида кондиционного вещества, требующие температуру плавления t_пл, время полной деформации _деф и динамику высвобождения пантогама из суппозиториев.

Пример 2.

Образец суппозиторной массы состава 2 (пантогам-гопантеновая кислота CAS 18679-90-8, твердый жир типа А - ФС 42-1117-86, Твин-80 - 42-2540-88) подвергают испытанием по методике как в первом примере, только при D _r1=9,0 с^-1 и D_r2=27,0 с^-1 , температуре t=37,0°C и 42°С, времени после начала приложения нагрузки к исследуемому материалу ₁=10,0 с и ₂=5,0 с. Получили следующие значения величин эффективной вязкости: _эф1=0,956 Па·с и _эф2=0,999 Па·с; _эф1'=0,277 Па·с и _эф2'=0,264 Па·с. Отклонения этих измеренных величин, рассчитанные по формуле (1), ₁=4,4%, ₂=4,8%, не превысили доверительные интервалы этих изменений для кондиционных суппозиториев (фиг.4), что свидетельствует о получении в процессе изготовления суппозиториев, имеющих в пределах величины допустимого отклонения для данного вида кондиционного вещества, требующие температуру плавления t_пл, время полной деформации _деф и динамику высвобождения пантогама из суппозиториев. Из этой суппозиторной массы будут получены суппозитории с параметрами качества, соответствующими требованиям нормативно-технический документации на данных вид продукции.

Пример 3.

Образец суппозиторной массы состава 3 (ингредиенты те же, что и в составе 2, но в другом количественном отношении) подвергают испытанием по методике и в условиях примера 2, а именно при D_r1=9,0 с^-1 и D_r2=27,0 c ^-1, температуре t=37,0°C и 42°С, времени после начала приложения нагрузки к исследуемому материалу ₁=10,0 с и ₂=5,0 с. Получили следующие значения величин эффективной вязкости: _эф1=0,952 Па·с и _эф2=0,2325 Па·с; _эф1'=0,2762 Па·с и _эф2'=0,763,8 Па·с. Отклонения этих измеренных величин, рассчитанные по формуле (1), ₁=21,9%, ₂=16,9%, превысили доверительные интервалы этих изменений для кондиционных суппозиториев (фиг.4). Из этой суппозиторной массы будут получены суппозитории с параметрами качества, не соответствующими требованиям нормативно-технический документации на данных вид продукции.