способ получения r-(-)-сертаконазола мононитрата и полуацетонат r-(-)-сертаконазола мононитрата

Формула изобретения

1. Способ получения R-(-)-сертаконазола мононитрата (V), в котором сначала осуществляют химическую реакцию (R)-(-)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этанола (VI):



с интермедиатом общей формулы (III):



где L представляет собой уходящую группу в присутствии межфазного катализатора и основания в среде, состоящей из воды и несмешивающегося с водой растворителя, после чего осуществляют обработку азотной кислотой и перекристаллизацию образовавшегося твердого продукта из подходящего растворителя, включающего в себя смесь спирта с числом атомов углерода от одного до четырех и ацетона,

затем образовавшийся полуацетонат R-(-)-сертаконазола мононитрата превращают в R-(-)-сертаконазола мононитрат (V) высушиванием при температуре между 80 и 90°С; и полученный R-(-)-сертаконазола мононитрат (V) очищают.

2. Способ по п.1, в котором уходящая группа, обозначенная L, выбирается из группы, состоящей из атома хлора, атома брома, атома иода, пара-толуолсульфонатной группы, брозилатной группы, нозилатной группы, метансульфонатной группы, трифлатной группы, нонафлатной группы, трезилатной группы, алкилкарбонатной группы, фенилкарбонатной группы и насыщенных и ненасыщенных ацилоксигрупп.

3. Способ по п.1, в котором уходящая группа, обозначенная L, выбирается из группы, состоящей из атома хлора, атома брома, пара-толуолсульфонатной группы и метансульфонатной группы.

4. Способ по п.1, в котором межфазным катализатором является четвертичная азотсодержащая, фосфорсодержащая или серусодержащая соль.

5. Способ по п.4, в котором межфазным катализатором является четвертичная азотсодержащая соль.

6. Способ по п.5, в котором четвертичная азотсодержащая соль включает катион третичного амина или катион амина, азотный атом которого является частью ароматического кольца, и обычный анион.

7. Способ по п.6, в котором четвертичная азотсодержащая соль включает катион третичного амина и обычный анион.

8. Способ по п.7, в котором катион выбирается из группы, включающей бензилтрибутиламмоний, бензилтриэтиламмоний, цетилтриметиламмоний, гексадецилтриэтиламмоний, гексадецилтриметиламмоний, метилтриоктиламмоний, N-бензилхинин, октилтриметиламмоний, тетрабутиламмоний, тетраэтиламмоний, тетраметиламмоний и трикаприлметиламмоний.

9. Способ по п.8, в котором катион представляет собой тетрабутиламмоний.

10. Способ по п.7, в котором анион выбирается из группы, включающей гидросульфат, хлорид, бромид, фторид, гидроксил, нитрат, иодид, фосфат, ацетат, бензоат, салицилат, метансульфонат, пара-толуолсульфонат и L-лактат.

11. Способ по п.10, в котором анион выбирается из гидросульфата или хлорида.

12. Способ по п.7, в котором четвертичная соль выбирается из тетрабутиламмония гидросульфата или тетрабутиламмония хлорида.

13. Способ по п.1, в котором несмешивающийся с водой растворитель выбирается из группы, состоящей из ароматических углеводородов, алифатических углеводородов и хлорированных алифатических углеводородов и их смесей.

14. Способ по п.13, в котором несмешивающийся с водой растворитель выбирается из группы, состоящей из толуола, ксилола, циклогексана, гексана, гептана, октана, нонана, дихлорметана, дихлорэтана и их смесей.

15. Способ по п.14, в котором несмешивающийся с водой растворитель представляет собой толуол.

16. Способ по п.1, в котором основание для межфазной реакции выбирается из группы, состоящей из гидроксида, карбоната и бикарбоната щелочных или щелочноземельных металлов.

17. Способ по п.16, в котором основание для межфазной реакции выбирается из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, карбоната калия и бикарбоната натрия.

18. Способ по п.17, в котором основание для межфазной реакции выбирается из гидроксида натрия или гидроксида калия.

19. Способ по п.1, в котором подходящий растворитель представляет собой смесь, состоящую из этанола и ацетона.

20. Способ по п.1, в котором высушивание осуществляют при температуре 85°С.

21. Способ по п.1, в котором полученный R-(-)-сертаконазола мононитрат (V) очищают методом, включающим перекристаллизацию из смеси спирта с числом атомов углерода от одного до четырех и воды.

22. Способ по п.21, в котором спирт представляет собой этанол.

23. Способ по п.21 или 22, в котором указанный способ кроме того включает измельчение.

24. Полуацетонат R-(-)-сертаконазола мононитрата (VII).

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится кспособу получения энантиомерных имидазольных соединений, включая (R)-сертаконазол, и его солей и псевдополиморфов.

Краткое описание чертежей

На чертеже показаны формулы соединений (I)-(VII).

Уровень техники

Сертаконазол (INN-WHO) является антигрибковым агентом, широко используемым в терапии инфекций, вызываемых грибками и дрожжами у людей и животных. Название "сертаконазол" означает 1-[2-(7-хлорбензо[b]тиофен-3-ил-метокси)-2-(2,4-дихлорфенил)этил]-1Н-имидазол. Обычно сертаконазол используется в виде мононитратной соли (I).

ЕР 151477, который цитируется только в качестве иллюстрации, описывает получение сертаконазола мононитрата (I) посредством реакции 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанола (II) с гидридом натрия и 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофеном (III, L=Br) в гексаметилфосфорамиде (НМРА) и обработки получающегося свободного основания сертаконазола азотной кислотой.

Заявители открыли, что из двух потенциальных энантиомеров сертаконазола в основном противогрибковой активностью обладает (R)-(-)-энантиомер. Поэтому большой интерес вызывает разработка улучшенных способов производства (R)-(-)-сертаконазола (IV) и его солей. (R)-(-)-сертаконазол (IV) и его предпочтительная соль, мононитрат (V), были описаны в WO 03068770. (R)-(-)-сертаконазол (IV) и (R)-(-)- сертаконазола мононитрат (V) являются потенциальными антигрибковыми средствами для использования в медицине, ветеринарии и сельском хозяйстве.

WO 03068770 описывает получение (R)-(-)-сертаконазола (IV) посредством реакции (R)-(-)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этанола (VI) с 3-(хлорметил или бромметил)-7-хлорбензо[b]тиофеном (III, L=Cl, Br) в N,N-диметилформамиде в присутствии трет-бутоксида калия в качестве основания. Выход в этой стадии составляет всего 25%. После этого мононитратную соль (V) получают подкислением азотной кислотой в смеси этанола и воды (выход 89%). Общий выход в этом процессе поэтому всего лишь 22%.

Раскрытие и осуществление изобретения

Настоящее изобретение описывает новый химический процесс получения (R)-(-)-сертаконазола мононитрата (V).

В особенности настоящее изобретение описывает межфазный процесс производства (R)-(-)-сертаконазола мононитрата (V), который является более предпочтительным по сравнению с процессом, описанным в WO 03068770. В отличие от последнего, процесс по настоящему изобретению не требует использования колоночной хроматографии, которая является труднооперируемой процедурой, поскольку медленна, дорога и требует больших количеств растворителя. К тому же процесс по настоящему изобретению обеспечивает неожиданно высокий выход и приводит к продукту, имеющему подходящие характеристики для использования в приготовлении фармацевтических, ветеринарных и сельскохозяйственных составов. Хотя процесс по настоящему изобретению включает основные, но модифицированные элементы из ранее известных, его промышленное использование может быть успешно достигнуто в соответствии с нынешними природоохранными, экономическими и технологическими требованиями.

Настоящее изобретение описывает способ получения (R)-(-)-сертаконазола мононитрата (V), включая межфазную реакцию (R)-(-)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этанола (VI):

с интермедиатом общей формулы (III)

где L представляет собой уходящую группу, в присутствии межфазного катализатора и основания, с последующей обработкой азотной кислотой.

В другом варианте настоящего изобретения межфазный катализатор обычно является четвертичной азотсодержащей, фосфорсодержащей или серосодержащей солью или им подобной. Альтернативно, могут также быть применены краун-эфиры, криптанды, растворимые полимеры полиэтиленгликоля и им подобные. Среди четвертичных солей предпочтительными являются азотсодержащие соли. Четвертичные азотсодержащие соли включают катион, образованный из третичного амина или из амина, где атом азота является частью ароматического кольца, и обычный анион. Особенно предпочтительными примерами катионов, образованных из третичных или ароматических аминов, являются бензилтрибутиламмоний, бензилтриэтиламмоний, цетилпиридиний, цетилтриметиламмоний, гексадецилтриэтиламмоний, гексадецилтриметиламмоний, метилтриоктиламмоний, N-бензилхинин, октилтриметиламмоний, тетрабутиламмоний, тетраэтиламмоний, тетраметиламмоний, трикаприлметиламмоний и им подобные. Предпочтительно используется тетрабутиламмоний. Особо предпочтительные примеры обычных анионов - гидросульфат, хлорид, бромид, фторид, гидроксил, нитрат, иодид, фосфат, ацетат, бензоат, салицилат, метансульфонат, пара-толуолсульфонат, L-лактат и им подобные. Предпочтительно используются гидросульфат и хлорид.

В другом варианте настоящего изобретения межфазная реакция проводится в среде, содержащей воду и несмешивающийся с водой растворитель. В качестве несмешивающегося с водой растворителя используют ароматические или алифатические углеводороды и хлорированные алифатические углеводороды. Не ограничиваясь только ими, могут применяться толуол, ксилолы, циклогексан, гексан, гептан, октан, нонан, дихлорметан и их смеси. Предпочтительно используется толуол.

В другом варианте настоящего изобретения полученный таким образом (R)-(-)-сертаконазола мононитрат (V) очищают либо перекристаллизацией из растворителя или смеси подходящих растворителей, либо переосаждением растворенного продукта растворителем, в котором он нерастворим.

В другом варианте настоящего изобретения перекристаллизация (R)-(-)-сертаконазола мононитрата (V) проводится в спирте, имеющем от одного до четырех углеродных атомов, или в смеси, состоящей из спирта с числом атомов углерода от одного до четырех и второго растворителя, выбираемого из ацетона с числом атомов углерода от одного до четырех, сложного эфира с числом атомов углерода от одного до пяти и ароматического углеводорода с числом атомов углерода от одного до восьми.

В другом варианте настоящего изобретения перекристаллизация (R)-(-)-сертаконазола мононитрата (V) проводится в смеси ацетона и этанола или ацетона и метанола. Смесь ацетона и этанола является предпочтительной. Полученное таким образом твердое вещество представляет собой (R)-(-)-сертаконазола мононитрат с 1/2 моля ацетона, который также можно назвать полуацетонатом (R)-(-)-сертаконазола мононитрата (VII), при этом данный продукт весьма чистый.

Другой вариант настоящего изобретения состоит в том, что при высушивании в температурном интервале 80-90°С интермедиат (VII) теряет сольватированный ацетон и превращается снова в (R)-(-)-сертаконазола мононитрат (V), но имеющий более высокую чистоту.

Другой вариант настоящего изобретения состоит в том, что температура высушивания интермедиата (VII) составляет 85°С.

В другом варианте настоящего изобретения полученный таким образом (R)-(-)-сертаконазола мононитрат (V) окончательно очищают перекристаллизацией в смеси, состоящей из спирта с числом атомов углерода от одного до четырех и воды. Конечный продукт, (R)-(-)-сертаконазола мононитрат (V), получается с качеством, достаточным для использования в фармацевтических, ветеринарных и сельскохозяйственных композициях.

В настоящем изобретении под фармацевтическими композициями подразумеваются препараты, предназначенные либо для наружного применения, такие как добавки для ванн, кремы, гели, мази, пасты для кожи, медицинские пластыри, пенки для кожи, шампуни, растворы для приготовления спреев для кожи, суспензии для приготовления спреев для кожи, порошки для приготовления спреев для кожи, жидкости для кожи, растворы для кожи, суспензии для кожи, эмульсии для кожи, порошки для кожи, чрескожные пластыри, коллодии, медицинские лаки для ногтей, припарки, палочки для кожи, губки для кожи, пропитанные перевязки и им подобные; или для вагинального использования, такие как вагинальные кремы, вагинальные гели, вагинальные мази, вагинальные пенки, вагинальные растворы, вагинальные суспензии, вагинальные эмульсии, таблетки для приготовления вагинальных растворов, пессарии, твердые вагинальные капсулы, мягкие вагинальные капсулы, вагинальные таблетки, шипучие вагинальные таблетки, медицинские вагинальные тампоны, вагинальные системы доставки и им подобные; или для введения через слизистую, такие как полоскания, концентраты для полосканий, порошки для приготовления растворов для полосканий, таблетки для приготовления растворов для полосканий, растворы для слизистой горла, суспензии для слизистой горла, капли для слизистой горла, спреи для слизистой горла, сублингвальные спреи, полоскания для рта, таблетки для приготовления растворов для полоскания рта, растворы для десен, гели для слизистой горла, пасты для слизистой горла, сублингвальные таблетки, муко-адгезивные таблетки для медленного растворения в щечном кармане, таблетки для медленного растворения в щечном кармане, лепешки, прессованные лепешки, пастилки и им подобные; или как зубные препараты, такие как зубные гели, зубные палочки, зубные вставки, зубные порошки, зубные растворы, зубные суспензии, зубные эмульсии, зубные пасты и им подобные.

В настоящем изобретении под ветеринарными композициями подразумеваются препараты, предназначенные для домашних животных либо для наружнего применения, такие как ошейники, пропитанные подвязки, ушные бирки, помывочные растворы, помывочные суспензии, помывочные эмульсии, концентраты для приготовления помывочных растворов, концентраты для приготовления помывочных суспензий, концентраты для приготовления помывочных эмульсий, растворы для обливания, суспензии для обливания, эмульсии для обливания, растворы для точечного применения, суспензии для точечного применения, эмульсии для точечного применения и им подобные; или для вагинального применения, такие как вагинальные губки и им подобные.

В настоящем изобретении под сельскохозяйственными композициями подразумеваются препараты, предназначенные для повышения урожаев, такие как препараты для добавления в ирригационные воды или препараты для опрыскивания или орошения растений. Могут применяться другие дозированные формы для сельскохозяйственного использования, такие как порошки, кремы, пасты и им подобные.

Другой вариант настоящего изобретения состоит в том, что уходящая группа L в соединении с общей формулой (III) выбирается из атома галогена (например, хлор, бром или иод), сульфонатной группы, (например, пара-толуолсульфонатной, брозилатной, нозилатной, метансульфонатной, трифлатной, нонафлатной, трезилатной и им подобных), ацилокси-группы (предпочтительно насыщенной или ненасыщенной с числом атомов углерода от одного до восьми, такой как группа вида R-C(=O)-O, где R является арильной группой, необязательно замещенной алкилом (предпочтительно имеющей от шести до восьми атомов углерода, такой как фенил- или пара-толил-группа и им подобные)), арилокси-группы, необязательно замещенной алкилом (предпочтительно имеющей от шести до восьми атомов углерода, такой как фенокси- или пара-толилокси-группа и им подобные), аралкильной группы (предпочтительно имеющей от семи до девяти атомов углерода, такой как бензильная группа и ей подобные), арилалкенильной группы (предпочтительно имеющей от восьми до девяти атомов углерода, такой как циннамильная группа и ей подобные), аралкилокси-группы (имеющей от семи до пятнадцати атомов углерода, такой как бензилокси- и 9-флуоренилметокси-группа и им подобные) или алкокси-группы (линейной или разветвленной с числом атомов углерода от одного до восьми, такой как метокси-, этокси-, трет-бутокси- и им подобные) и им подобных. Атомы хлора, брома и иода, пара-толуолсульфонатная, брозилатная, нозилатная, метансульфонатная, трифлатная, нонафлатная, трезилатная, алкилкарбонатная, фенилкарбонатная группы и насыщенные и ненасыщенные ацилокси-группы и им подобные являются предпочтительными; особенно предпочтительны атомы хлора и брома и пара-толуолсульфонатая и метансульфонатная группы.

Другой вариант настоящего изобретения состоит в том, что тетрабутиламмониевая соль, используемая в межфазной реакции, выбирается из группы, состоящей из гидросульфата, хлорида, бромида, фторида, гидроксила, нитрата, иодида, фосфата, ацетата, бензоата, салицилата, метансульфоната, пара-толуолсульфоната, L-лактата и им подобных.

Другой вариант настоящего изобретения состоит в том, что тетрабутиламмониевая соль, используемая в межфазной реакции, выбирается из тетрабутиламмония гидросульфата или тетрабутиламмония хлорида.

Другой вариант настоящего изобретения состоит в том, что основание, используемое в межфазной реакции, выбирается из группы, состоящей из гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла.

Другой вариант настоящего изобретения состоит в том, что основание, используемое в межфазной реакции, представляет собой гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и карбонат натрия.

Другой вариант настоящего изобретения состоит в том, что основание, используемое в межфазной реакции, выбирается из гидроксида натрия и гидроксида калия.

Другой вариант настоящего изобретения касается интермедиата полуацетоната (R)-(-)-сертаконазола мононитрата (VII).

Настоящее изобретение далее будет описано более детально на следующих примерах, но не ограничивается только ими.

Пример 1

(R)-(-)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этанол (VI)

К раствору 5 г 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этанола (II) в смеси ацетон-метанол при комнатной температуре добавили 3,21 г D-винной кислоты, растворенной в смеси ацетон-метанол. По окончании добавления смесь перемешивали еще 30 минут при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и кристаллизовали из метанола. Смесь, состоящую из получившейся соли, воды и метиленхлорида, обрабатывали концентрированным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали водой и концентрировали при пониженном давлении, получая 1,85 г (37%) вещества (VI), энантиомерная чистота которого была выше 98% (R-(-) изомер).

Пример 2

R-(-)-Сертаконазола мононитрат (V)

а) Получение полуацетоната R-(-)-сертаконазола мононитрата (VII)

В 10-литровую колбу загружали 1,54 л толуола, 500 г R-(-)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этанола (VI) (1,94 моль) и 33,5 г гидросульфата тетрабутиламмония (X) (0,0987 моль). Затем медленно добавляли 775 г 49% NaOH (9,51 моль). Смесь нагревали при 35-40°С и перемешивали далее 15 минут и затем добавляли раствор 555 г 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофена (III, L=Br) (2,122 моль) в 3,4 л толуола в течение 30 минут при температуре реакционной массы 37-40°С. По окончании добавления систему выдерживали между 37 и 40°С в течение 2,5 часов и затем добавляли 3,16 л воды. Смесь декантировали и органический слой промывали дважды 0,865 л воды. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт растворяли в 2,5 л этанола и добавляли раствор 290 г 60% азотной кислоты (2,76 моль) в 1 л воды, затем охлаждая до температуры между -5 и 5°С на 1 час. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали водой. В 10-литровую колбу загружали полученное на предыдущей стадии твердое вещество, которое перекристаллизовывали из смеси ацетон-этанол, получая сольват R-(-)-сертаконазола мононитрата с 1/2 моля ацетона (VII).

Таблица
Кристаллографические свойства полуацетоната R-(-)-сертаконазола мононитрата (VII)
Эмпирическая формула	C20H16Cl3N3O 4S. 0,5 С3Н6О
Молекулярный вес	529,82
Длина волны (Å)	0,71069
Кристаллическая система Пространственная группа	Моноклинная P21
Параметры кристаллической ячейки (Å)=	15,3710(10)
b=	9,7800(10)
с=	17,5570(10)
(°)=	92,7800(10)
Объем (Å3)	2636,2(4)
Z; вычисленная плотность (мг/м3)	4; 1,287
Коэффициент поглощения µ (мм-1)	0,534
F(000)	512
Размер кристалла (мм)	0,1×0,1×0,2
Тета-пределы накопления данных	От 1,3 до 28,5°
Пределы индекса	0 h 18, 0 k 12, -22 I 21
Полученные/независимые отражения	5644/5033 [R(int)=0,03]
Процент суммирования при 2	87,4%
Данные/параметры	5033/596
Коэффициент F2	1,98
Окончательные индексы R [I>2 (I)]	R 1=0,1001, WR2=0,301
Абсолютный структурный параметр	-0,02(10)
Наибольший диффракционный пик и яма	0,38 и -0,47 е.Å-3

б) Получение R-(-)-сертаконазола мононитрата (V)

Полуацетонат R-(-)-сертаконазола мононитрата (VII), полученный на предыдущей стадии (а), промывали ацетоном и высушивали при 85°С для удаления ацетона из сольвата. Было получено 758 г R-(-)-сертаконазола мононитрата (V) (выход 77,8%).

с) Очистка R-(-)-сертаконазола мононитрата (V)

R-(-)-сертаконазола мононитрат (V), полученный на предыдущей стадии (б), перекристаллизовывали из смеси этанол-вода (2:1) и охлаждали от температуры кипения до -5/5°С в течение 2-4 часов. Полученное твердое вещество высушивали при 60°С и тонко измельчали. Было получено 689 г R-сертаконазола мононитрата (общий выход = 70,8%).