консервирующая композиция для офтальмологического применения

Формула изобретения

1. Консервирующая композиция для офтальмологического применения, включающая хлорит и по меньшей мере один стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из креатинина, гераниол, глюкозы, токоферола ацетата, оксихинолина сульфата, сахароспирта и полиоксиэтиленового эфира сорбита и жирной кислоты.

2. Консервирующая композиция для офтальмологического применения по п.1, в которой хлорит представляет собой хлорит натрия.

3. Консервирующая композиция для офтальмологического применения по п.1, в которой сахароспирт представляет собой маннит, сорбит или ксилит.

4. Консервирующая композиция для офтальмологического применения по п.1, в которой полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты представляет собой полисорбат 80.

5. Жидкий препарат для офтальмологического применения, включающий консервирующую композицию для офтальмологического применения по любому из пп.1-4.

6. Жидкий препарат для офтальмологического применения, включающий от 0,00001 до 1% хлорита и по меньшей мере один стабилизатор, выбранный из следующих подпунктов 1-7:

1) 0,0001-5% креатинина, 2) 0,00001-0,05% гераниола, 3) 0,0001-5% глюкозы, 4) 0,0001-1% токоферола ацетата, 5) 0,00001-1% оксихинолина сульфата, 6) 0,001-10% сахароспирта и 7) 0,0001-10% полиоксиэтиленового эфира сорбита и жирной кислоты.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается консервирующей композиции для офтальмологического применения, включающей хлорит и стабилизатор для хлорита, а также жидкого препарата для офтальмологического применения, включающего эту композицию.

Предшествующий уровень техники

Глазные капли вносятся непосредственно в чувствительный орган организма человека, называемый глазами, кроме того, контактные линзы также применяются в такой ситуации, в которой они непосредственно контактируют с глазами. Поэтому нужно обращать внимание на компоненты, входящие в состав глазных капель или консервирующих растворов для контактных линз, с точки зрения безопасности. В частности, следует учитывать раздражение глаз, побочные эффекты и т.п.

На практике в качестве консервирующего компонента глазных капель применяются, к примеру, бензалкония хлорид, бензэтония хлорид, сорбиновая кислота и др., а в качестве консервирующего компонента консервирующих растворов для контактных линз применяются, к примеру, полигексаметилен-бигуанид (РНМВ), Polyquad, перекись водорода, Purite (стабилизованный диоксид хлора) и др.

Бензалкония хлорид или бензэтония хлорид обладает превосходным консервирующим действием, однако при повышении его концентрации иногда происходит повреждение роговицы. Следовательно, при применении его концентрация в определенной степени ограничивается. Кроме того, эти консерванты могут иногда вызывать изменение эффектов вследствие химической реакции с кислотной добавкой, а также имеют свойство легко адсорбироваться на контейнерах для глазных капель или фильтрационных фильтрах. Сорбиновая кислота не так легко адсорбируется на контейнерах для глазных капель, однако ее консервирующее действие недостаточно, а кроме того, ее стабильность понижается в зависимости от рН, поэтому ее содержание в глазных каплях в определенной степени ограничивается. С другой стороны, пероксидные консерванты типа перекиси водорода проявляют отличные дезинфицирующие и промывочные эффекты при их введении в состав консервирующих растворов для контактных линз, однако их нужно нейтрализовать вследствие их раздражающего действия.

Хлориты - это соединения, содержащее ион ClO₂ ^-, в частности, хлорит натрия применяется в качестве дезинфицирующего вещества для водопроводной воды и т.п. Однако известно, что при разложении хлоритов образуется диоксид хлора, обладающий сильным окислительным действием и вызывающий раздражение глаз, кожи, дыхательных путей и т.д. С другой стороны, в JP-A-3-164402 изложено изобретение, касающееся способа получения диоксида хлора и дезинфицирующей композиции, в которой диоксид хлора образуется из таких предшественников, как хлориты с помощью переходного металла, и при этом происходит дезинфекция и промывка контактных линз и т.д. посредством сильного дезинфицирующего действия диоксида хлора.

Описание изобретения

Проблемы, требующие решения

Диоксид хлора является сильным окислителем типа перекиси водорода и оказывает сильное раздражение на глаза, кожу и т.п. Следовательно, при использовании хлорита в качестве консервирующего компонента для офтальмологического применения важной задачей является предотвращение образования диоксида хлора и тем самым повышение безопасности.

Средства решения проблем

Авторы настоящего изобретения исследовали стабилизаторы, предотвращающие образование диоксида хлора различным образом, и в результате этого обнаружили, что жидкий препарат для офтальмологического применения, содержащий консервирующую композицию для офтальмологического применения, включающую хлорит в качестве консервирующего компонента и по меньшей мере один стабилизатор, выбранный из креатинина, гераниола, глюкозы, токоферола ацетата, оксихинолина сульфата, сахароспирта и полиоксиэтиленового эфира сорбита и жирной кислоты, может значительно предотвратить образование диоксида хлора и поэтому он превосходен по безопасности и проявляет продолжительный консервирующий эффект на длительный период времени.

Таким образом, настоящее изобретение направлено на:

(1) консервирующую композицию для офтальмологического применения, включающую хлорит и по меньшей мере один стабилизатор, выбранный из следующих подпунктов 1-7:

1) креатинина, 2) гераниола, 3) глюкозы, 4) токоферола ацетата, 5) оксихинолина сульфата, б) сахароспирта и 7) полиоксиэтиленового эфира сорбита и жирной кислоты;

(2) консервирующую композицию для офтальмологического применения по предыдущему п.1, в которой хлорит представляет собой хлорит натрия;

(3) консервирующую композицию для офтальмологического применения по предыдущему п.1, в которой сахароспирт представляет собой маннит, сорбит или ксилит;

(4) консервирующую композицию для офтальмологического применения по предыдущему п.1, в которой полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты представляет собой полисорбат 80;

(5) жидкий препарат для офтальмологического применения, включающий консервирующую композицию для офтальмологического применения по любому из предыдущих п.п.1-4; и

(6) жидкий препарат для офтальмологического применения, включающий от 0,0001 до 1% хлорита и по меньшей мере один стабилизатор, выбранный из следующих подпунктов 1-7:

1) 0,0001-5% креатинина, 2) 0,00001-0,05% гераниола, 3) 0,0001-5% глюкозы, 4) 0,0001-1% токоферола ацетата, 5) 0,00001-1% оксихинолина сульфата, 6) 0,001-10% сахароспирта и 7) 0,0001-10% полиоксиэтиленового эфира сорбита и жирной кислоты.

В настоящем изобретении хлорит в качестве консервирующего компонента ничем практически не ограничен, если только он представляет собой соль хлористой кислоты, а их примеры включают соли хлористой кислоты и щелочных металлов типа хлорита натрия и хлорита калия, соли хлористой кислоты и щелочноземельных металлов типа хлорита кальция, хлорита магния и хлорита бария, хлорит меди, хлорит свинца, хлорит аммония и т.п., причем наиболее предпочтительным хлоритом является хлорит натрия.

Концентрация хлорита в жидком препарате для офтальмологического применения предпочтительно составляет от 0,00001 до 1% мас., более предпочтительно от 0,0001% до 0,1% мас.

В настоящем изобретении примеры стабилизаторов, способных стабилизировать хлорит в качестве консервирующего компонента и тем самым предотвратить образование диоксида хлора, включают следующие 7 веществ:

1) креатинин, 2) гераниол, 3) глюкоза, 4) токоферола ацетат, 5) оксихинолина сульфат, 6) сахароспирт, 7) полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты.

Примеры сахароспиртов включают маннит, сорбит, ксилит, белый сахар и т.п., причем более предпочтительным является маннит. Примеры полиоксиэтиленовых эфиров сорбита и жирных кислот включают полисорбат 80 [полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат], полисорбат 60 [полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат], полисорбат 40 [полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат], полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитантриолеат, полисорбат 65 [полиоксиэтиленсорбитантристеарат] и так далее, причем более предпочтительным является полисорбат 80.

Концентрация стабилизатора в жидком препарате для офтальмологического применения предпочтительно составляет от 0,0001 до 5%, если им является креатинин, от 0,00001 до 0,05%, если им является гераниол, от 0,0001 до 5%, если им является глюкоза, от 0,0001 до 1%, если им является токоферола ацетат ( , , , ), от 0,00001 до 1%, если им является оксихинолина сульфат, от 0,001 до 10%, если им является сахароспирт, от 0,0001 до 10%, если им является полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты.

Вышеприведенные 7 стабилизаторов могут применяться по отдельности или в сочетании друг с другом.

Жидкий препарат для офтальмологического применения по настоящему изобретению предпочтительно применяется, к примеру, в виде глазных капель или консервирующего раствора для контактных линз и может быть получен широко распространенными способами.

Кроме того, в состав жидкого препарата для офтальмологического применения по настоящему изобретению при необходимости может входить лекарственное вещество, средство для поддержания тоничности, буфер, вещество для доведения рН, средство для поддержания вязкости и др.

Лекарственные вещества, которые могут входить в состав жидкого препарата для офтальмологического применения по настоящему изобретению, практически ничем не ограничены, а их примеры включают средства против глаукомы (к примеру, тимолол, производные простагландинов и ингибиторы карбонатдегидратазы), ряд витаминов (к примеру, витамин В₂, витамин В ₆, витамин B₁₂, витамин Е и пантенол), противоотечные средства (к примеру, тетрагидрозолина гидрохлорид и нафазолина гидрохлорид), противовоспалительные средства (к примеру, диклофенак, индометацин, фторметолон, пранопрофен, глицирризинат калия двузамещенный и е-аминокапроновая кислота), антигистамины (к примеру, хлорфенирамина малеат и дифенгидрамина гидрохлорид), противоаллергические средства (к примеру, хромогликат натрия), противомикробные средства (к примеру, противомикробные средства на основе хинолона, цефалоспорины, сульфацетамид натрия и сульфаметоксазол), аминокислоты (к примеру, L-аспартат калия, аминоэтилсульфоновая кислота и натриевый хондроитинсульфат), диагностические реагенты (к примеру, флуоресцеин натрия), гиалуронат натрия, неостигмина метилсульфат и др.

Примеры буферов включают фосфаты, такие как фосфат натрия, однозамещенный фосфат натрия, двузамещенный фосфат натрия, фосфат калия, однозамещенный фосфат калия и двузамещенный фосфат калия, бораты, такие как борат натрия и борат калия, цитраты, такие как цитрат натрия и двузамещенный цитрат натрия, ацетаты, такие как ацетат натрия и ацетат калия, карбонаты, такие как карбонат натрия и бикарбонат натрия, трометамол, e-аминокапроновую кислоту и др.

Примеры веществ для доведения рН включают соляную кислоту, лимонную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия и др.

Примеры веществ для поддержания вязкости включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт, карбоксивиниловые полимеры, поливинилпирролидон и др.

Значение рН жидкого препарата для офтальмологического применения по настоящему изобретению предпочтительно составляет от 3 до 9, в особенности от 5 до 8.

Преимущества изобретения

Жидкий препарат для офтальмологического применения, содержащий консервирующую композицию для офтальмологического применения, включающую хлорит и по меньшей мере один стабилизатор, выбранный из креатинина, гераниола, глюкозы, токоферола ацетата, оксихинолина сульфата, сахароспирта и полиоксиэтиленового эфира сорбита и жирной кислоты, способен предотвратить образование диоксида хлора и поэтому он превосходен по безопасности и проявляет продолжительный консервирующий эффект на длительный период времени.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

1. Тест на предотвращение образования диоксида хлора

(1) Приготовление образцов

Тест-раствор 1

Растворяли 7 мг хлорита, 500 мг креатинина и 20 мг кислого фосфата натрия примерно в 80 мл очищенной воды и доводили значение рН раствора до 7,0 с помощью разбавленной соляной кислоты или гидроокиси натрия. Затем общий объем раствора доводили до 100 мл очищенной водой, получая при этом тест-раствор 1.

Тест-растворы 2-6

Тест-растворы 2-6 получали по такой же методике, как для тест-раствора 1, за исключением того, что использовали 5 мг гераниола, 200 мг глюкозы, 2 г маннита, 100 мг полисорбата 80 или 10 мг оксихинолина сульфата соответственно, вместо 500 мг креатинина, используемых в тест-растворе 1.

Тест-раствор 7

Смешивали 140 мг d- -токоферола ацетата и 100 мг полисорбата 80, туда же добавляли 7 мг хлорита, 20 мг кислого фосфата натрия и примерно 80 мл очищенной воды и растворяли. Затем значение рН раствора доводили до 7,0 с помощью разбавленной соляной кислоты или гидроокиси натрия, и общий объем доводили до 100 мл очищенной водой, получая при этом тест-раствор 7.

Сравнительный тест-раствор 1

Растворяли 7 мг хлорита и 20 мг кислого фосфата натрия примерно в 80 мл очищенной воды и доводили значение рН раствора до 7,0 с помощью разбавленной соляной кислоты или гидроокиси натрия. Затем общий объем доводили до 100 мл очищенной водой, получая при этом сравнительный тест-раствор 1.

(2) Методика и результаты тестирования

1) Определение диоксида хлора методом DPD (за 14 дней)

Используя тест-растворы 1-5 и сравнительный тест-раствор 1, определяли концентрацию (ррm) образовавшегося диоксида хлора методом DPD, описанным в методике тестирования питьевой воды. Результаты этих тестов представлены в табл.1.

Таблица 1
	Стабилизатор	Концентрация диоксида хлора (ppm)
через 7 дней	через 14 дней
Тест-раствор 1	Креатинин	н/о*1	н/о
Тест-раствор 2	Гераниол	н/о	н/о
Тест-раствор 3	Глюкоза	н/о	н/о
Тест-раствор 4	Маннит	н/о	н/о
Тест-раствор 5	Полисорбат 80	н/о	н/о
Сравнительный тест-раствор 1		0,087	0,15
Примечание. *1: н/о означает, что значение равно 0,02 ppm или меньше (диапазон измерений метода DPD: 0,02-5 ppm)

2) Подтверждение наличия диоксида хлора с помощью детекторной лампы (за 14 дней)

Определение методом DPD было невозможно выполнить в отношении тест-растворов 6 и 7, так как они окрашены, поэтому наличие диоксида хлора подтверждали простым методом тестирования с помощью детекторной лампы. В частности, диоксид хлора в тест-растворах 6 и 7 и сравнительном тест-растворе 1 испаряли при пониженном давлении, и наличие диоксида хлора подтверждали с помощью детекторной лампы. Результаты этих тестов представлены в табл.2.

Таблица 2
	Стабилизатор	Концентрация диоксида хлора через 14 дней (ppm)
Тест-раствор 6	Оксихинолина сульфат	н/о* 2
Тест-раствор 7	D- -токоферола ацетат и полисорбат 80	н/о
Сравнительный тест-раствор 1		0,2
Примечание. *2: н/о означает, что наличие диоксида хлора не обнаружено (диапазон измерений детекторной лампы: 0,05-0,6 ppm)

3) Обсуждение

Как видно из табл.1 и табл.2, жидкие препараты для офтальмологического применения, содержащие консервирующую композицию для офтальмологического применения, включающую хлорит и один из стабилизаторов (креатинин, гераниол, глюкозу, маннит, полисорбат 80, оксихинолина сульфат и d- -токоферола ацетат), способны существенно предотвратить образование диоксида хлора, и поэтому они превосходны по безопасности и меньше вызывают раздражение глаз.

2. Тест на антисептическую эффективность

(1) Тест на антисептическую эффективность в отношении Р. aeruginosa и С. albicans

1) Образцы

Использовали вышеприведенные тест-растворы 1-7.

2) Методика и результаты тестирования

Тест на антисептическую эффективность выполняли в соответствии с Тестами на эффективность консервантов, описанными в Японской фармакопее, 14-е издание. В качестве тест-микроорганизмов использовали Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) и Candida albicans (С. albicans) и измеряли количество жизнеспособных клеток через 7 дней и 14 дней. Выживаемость (%) микроорганизмов рассчитывали по следующему уравнению для вычисления:

Выживаемость (%)=[(Число жизнеспособных клеток при отборе образца)/(Исходное число клеток)]×100.

Результаты этих тестов представлены в табл.3.

Таблица 3
	Стабилизатор	Тест-микроорганизм	Выживаемость (%)
через 7 дней	через 14 дней
Тест-раствор 1	Креатинин	Р. aeruginosa	н/о*3	н/о
С. albicans	20,7	10,0
Тест-раствор 2	Гераниол	Р. aeruginosa	н/о	н/о
С. albicans	3,3	0,5
Тест-раствор 3	Глюкоза	Р. aeruginosa	н/о	н/о
С. albicans	н/о	н/о
Тест-раствор 4	Маннит	Р. aeruginosa	н/о	н/о
С. albicans	65,3	54,0
Тест-раствор 5	Полисорбат 80	Р. aeruginosa	н/о	н/о
С. albicans	66,7	66,7
Тест-раствор 6	Оксихинолина сульфат	Р. aeruginosa	н/о	н/о
С. albicans	5,1	0,1
Тест-раствор 7	D- -токоферола ацетат и полисорбат 80	Р. aeruginosa	н/о	н/о
С. albicans	58,7	17,3
Примечание. *3: н/о означает, что микроорганизмы не обнаружены

(2) Тест на антисептическую эффективность в отношении A. niger

1) Приготовление образцов

Тест-раствор 8

Растворяли 20 мг хлорита, 5 мг гераниола и 200 мг кислого фосфата натрия в очищенной воде и доводили значение рН раствора до 6,5 с помощью разбавленной соляной кислоты или гидроокиси натрия. Затем общий объем доводили до 100 мл очищенной водой, получая при этом тест-раствор 8.

Тест-растворы 9 и 10

Тест-растворы 9 и 10 получали по такой же методике, как для тест-раствора 8, за исключением того, что использовали 50 мг креатинина и 2 г маннита соответственно, вместо 5 мг гераниола, используемых в тест-растворе 8.

Тест-растворы 11 и 12

Тест-растворы 11 и 12 получали по такой же методике, как для тест-раствора 8, за исключением того, что содержание хлорита изменили с 20 мг, используемых в тест-растворе 8, на 50 мг и 7 мг соответственно.

2) Методика и результаты тестирования

Используя тест-растворы 8-12, выполняли тестирование на антисептическую эффективность. Тест на антисептическую эффективность выполняли в соответствии с Тестами на эффективность консервантов, описанными в Японской фармакопее, 14-е издание. В качестве тест-микроорганизма использовали Aspergillus niger (A. niger) и измеряли количество жизнеспособных клеток через 7 дней, 14 дней и 28 дней. Критерии принятия согласно Японской фармакопее (JP) и Фармакопее США (USP) для категории IA, к которой относятся глазные капли, представлены ниже.

Критерии принятия согласно JP (грибки): число жизнеспособных клеток через 14 дней и 28 дней равно или меньше, чем число инокулированных клеток.

Критерии принятия согласно USP (грибки): число жизнеспособных клеток через 7 дней, 14 дней и 28 дней не превышает числа инокулированных клеток.

Результаты этих тестов представлены в табл.4.

Таблица 4
	Стабилизатор	Хлорит (мг)	Тест-микроорганизм	Результат (JP)	Результат (USP)
Тест-раствор 8	Гераниол	20	A. niger	принято	принято
Тест-раствор 9	Креатинин	20	A. niger	принято	принято
Тест-раствор 10	Маннит	20	A. niger	принято	принято
Тест-раствор 11	Гераниол	50	A. niger	принято	принято
Тест-раствор 12	Гераниол	7	A. niger	принято	принято

(2) Тест на антисептическую эффективность по 5 видам микроорганизмов

1) Приготовление образцов

Тест-раствор 13

Растворяли 7 мг хлорита, 5 мг гераниола, 400 мг хлорида калия, 100 мг хлорида натрия и 1 г борной кислоты в очищенной воде и доводили значение рН раствора до 7,5 с помощью разбавленной соляной кислоты или гидроокиси натрия. Затем общий объем доводили до 100 мл очищенной водой, получая при этом тест-раствор 13.

Тест-раствор 14

Тест-раствор 14 получали по такой же методике, как для тест-раствора 13, за исключением того, что использовали 2 г маннита вместо 5 мг гераниола, используемых в тест-растворе 13.

Сравнительный тест-раствор 2

Растворяли 400 мг хлорида калия, 100 мг хлорида натрия и 1 г борной кислоты в очищенной воде и доводили значение рН раствора до 7,5 с помощью разбавленной соляной кислоты или гидроокиси натрия. Затем общий объем доводили до 100 мл очищенной водой, получая при этом сравнительный тест-раствор 2.

2) Методика и результаты тестирования

Используя тест-растворы 13-14 и сравнительный тест-раствор 2, выполняли тестирование на антисептическую эффективность. Тест на антисептическую эффективность выполняли в соответствии с Тестами на эффективность консервантов, описанными в Японской фармакопее, 14-е издание. В качестве тест-микроорганизмов использовали Escherichia coli (E. coli), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Staphylococcus aureus (S. aureus), Candida albicans (C. albicans) и Aspergillus niger (A. niger) и измеряли количество жизнеспособных клеток через 14 дней и 28 дней. Выживаемость (%) микроорганизмов рассчитывали по следующему уравнению для вычисления:

Выживаемость (%)=[(Число жизнеспособных клеток при отборе образца)/(Исходное число клеток)]×100.

Результаты этих тестов представлены в табл.5.

Таблица 5
	Стабилизатор	Тест-микроорганизм	Выживаемость (%)
через 14 дней	через 28 дней
Тест-раствор 13	Гераниол	E.coli	0,0	0,0
Р. aeruginosa	0,0	0,0
S. aureus	0,0	0,0
С. albicans	0,9	0,0
A. niger	0,6	0,5
Тест-раствор 14	Маннит	E. coli	0,0	0,0
P. aeruginosa	0,0	0,0
S. aureus	0,0	0,0
C. albicans	0,0	0,0
A. niger	0,1	0,1
Сравнительный тест-раствор 2		E. coli	123,1	92,3
P. aeruginosa	0,4	0,1
S. aureus	0,8	0,0
C. albicans	47,4	0,0
A. niger	0,7	2,6

3) Обсуждение

Как видно из табл.3-5, жидкие препараты для офтальмологического применения, содержащие консервирующую композицию для офтальмологического применения, включающую хлорит и каждый из вышеприведенных стабилизаторов, проявляют превосходный антисептический эффект на различные микроорганизмы, такие как Pseudomonas aeruginosa (грамотрицательная бактерия), Candida (грибок) и Aspergillus niger (грибок).

3. Примеры способа получения

Далее представлены типичные примеры способа получения.

Пример состава 1 (рН 7)

На 100 мл:

Гиалуронат натрия	100 мг
Хлорит натрия	7 мг
Креатинин	50 мг
Хлорид натрия	850 мг
Фосфат натрия кислый	200 мг
Гидроокись натрия	q.s.
Соляная кислота разбавленная	q.s.
Вода очищенная стерильная	q.s.

Пример состава 2 (рН 7)

На 100 мл:

Гиалуронат натрия	100 мг
Хлорит натрия	7 мг
Гераниол	5 мг
Хлорид натрия	900 мг
Фосфат натрия кислый	200 мг
Гидроокись натрия	q.s.
Соляная кислота разбавленная	q.s.
Вода очищенная стерильная	q.s.

Пример состава 3 (рН 7)

На 100 мл:

Гиалуронат натрия	100 мг
Хлорит натрия	7 мг
Маннит	2 г
Фосфат натрия кислый	200 мг
Гидроокись натрия	q.s.
Соляная кислота разбавленная	q.s.
Вода очищенная стерильная	q.s.

Пример состава 4 (рН 7)

На 100 мл:

Хлорид калия	100 мг
Хлорид натрия	400 мг
Хлорит натрия	7 мг
Гераниол	5 мг
Борная кислота	1 г
Гидроокись натрия	q.s.
Соляная кислота разбавленная	q.s.
Вода очищенная стерильная	q.s.