применение 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в качестве средства, обладающего гиполипидемическим и гипергликемическим эффектом
Классы МПК: | A61K31/00 Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты |
Автор(ы): | Бойко Евгений Рафаилович (RU), Вахнина Надежда Алексеевна (RU), Чупахин Олег Николаевич (RU), Сидорова Лариса Петровна (RU), Людинина Александра Юрьевна (RU), Потолицына Наталья Николаевна (RU), Пономарев Максим Борисович (RU), Шадрина Вера Дмитриевна (RU), Азаров Ян Эрнестович (RU), Вайкшнорайте Марина Альвирасовна (RU) |
Патентообладатель(и): | Институт физиологии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук. Государственное учреждение (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2009-01-11 публикация патента:
20.02.2011 |
Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается применения 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин гидробромида в качестве средства, обладающего гиполипидемическим и гипергликемическим действием. 8 ил., 1 табл.
Формула изобретения
Применение 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в качестве средства, обладающего гиполипидемическим и гипергликемическим эффектом.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области профилактической медицины, отдельных специальных разделов клинической медицины и к области биологически активных соединений. Эффект изобретения может быть использован при необходимости снижения интенсивности утилизации тканями организма жирных кислот и ряда других энергетических субстратов; при объемных хирургических операциях, требующих поддержания функций центральной нервной системы; при снижении метаболизма в периферических органах и тканях; при лечении нейродегенеративных состояний; нарушении мозгового кровообращения и др.
Из уровня техники известен гиполипидемический лекарственный препарат Омакор (Omacor), Омега-3 триглицериды (Solvay Pharma), содержащий 46% этилового эфира эйкозапентоеновой кислоты, 38% этилового эфира докозагексаеновой кислоты, 4 мг альфа-токоферола (в качестве антиоксиданта). В результате приема Омакора в пероксисомах усиливается -окисление свободных жирных кислот, что приводит к понижению их содержания в крови. Данный процесс сопровождается уменьшением содержания триглицеридов, вследствие снижения секреции печенью липопротеидов очень низкой плотности [Регистр лекарственных средств России РЛС. Энциклопедия лекарств. - 15-й вып. / Гл. ред. Г.Л.Вышковский. - М.: РЛС. - 2007, 2006. - С.656-657].
Также из уровня техники известны препараты, прием которых сопровождается гипергликемическими процессами (например, адреналин гидрохлорид). Тем не менее, лекарственного средства, обладающего и гиполипидемическим и гипергликемическим свойством, нами не обнаружено.
Технический результат настоящего изобретения заключается в расширении арсенала средств, обладающих выраженными гиполипидемическими и гипергликемическими свойствами.
Технический результат изобретения достигается тем, что в качестве фармакологического средства, обладающего гиполипидемическими и гипергликемическими свойствами, применяют 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромид.
Объектом изобретения являются гиполипидемические и гипергликемические свойства 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида (формула I).
Формула I
Ранее было описано получение 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида, а также его антикоагулянтные и антиагрегатные свойства (патент РФ № 2259371 (2005)). Однако гиполипидемические и гипергликемические свойства препарата выявлены впервые.
Эксперименты проведены на 8 беспородных собаках массой 20-25 кг, животных брали в опыт после адаптационного периода, препарат вводили в эффективном количестве, наибольший эффект наблюдали при введении препарата в диапазоне 46-54 мг/кг массы тела.
В первую фазу эксперимента собак наркотизировали золетилом в дозе 10 мг/кг веса животного. После этого производили установку катетеров длиной 20 см в яремную артерию и сонную вену, с целью последующего забора артериальной и венозной крови. В катетеры по всей длине вводили раствор гепарина (в соотношении 1:5 с 0,9% раствором NaCl) для предотвращения тромбирования канала катетера. После выхода животного из наркотического сна перед началом 2-й фазы эксперимента производили установку датчиков дыхания, датчиков для измерения температуры тела, датчиков для измерения ЭКГ. Послеоперационный период составлял 48 часов.
Согласно схеме вели подробный протокол эксперимента. Забор артериальной и венозной крови проводили через каждые 15 минут. Обязательным условием при проведении исследования было наличие контрольных точек забора крови для определения исходного уровня исследуемых биохимических показателей. Определяли гемоглобин и гематокрит. Отобранные образцы крови обрабатывали по стандартной схеме: плазму отделяли от эритроцитарной массы путем центрифугирования при 3000 об/мин.
В плазме проводили определение следующих биохимических показателей по стандартным методикам (см. табл.).
Таблица | |
Исследуемый показатель | Метод определения |
Углеводный обмен | |
Лактат | Спектрофотометрия; ферментативный метод |
Пируват | Спектрофотометрия; цветная реакция |
Глюкоза | Спектрофотометрия; ферментативный метод |
Мочевина | Спектрофотометрия; ферментативный метод |
Витаминная обеспеченность | |
Витамин В1 | Спектрофотометрия; оценка стимулированной активности фермента с коферментом В1 |
Витамин В2 | Спектрофотометрия; оценка стимулированной активности фермента с коферментом В2 |
Витамин А | Флюориметрия |
Витамин Е | Флюориметрия |
Свободнорадикальное окисление | |
Диеновые конъюгаты/кротоновый альдегид | Спектрофотометрия в ультрафиолетовой области спектра |
Молекулы средней массы | Спектрофотометрия в ультрафиолетовой области спектра |
Основания Шиффа | Флюориметрия |
Жирнокислотный состав крови | |
Свободные жирные кислоты | Высокоэффективная газожидкостная хроматография |
В эритроцитах определяли | |
Ферментное звено антиоксидантной системы | |
Супероксиддисмутаза | Спектрофотометрия; кинетический метод |
Глутатионпероксидаза | Спектрофотометрия; кинетический метод |
Глутатионредуктаза | Спектрофотометрия; кинетический метод |
Через 20 минут после внутривенного введения 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида ненаркотизированной собаке отмечали прирост содержания глюкозы (Фиг.1) в венозной крови на 2,5 ммоль/л, сохраняющийся в течение последующих 20 мин. Через 50 минут после введения препарата уровень глюкозы в венозной крови возвращался к исходным показателям. Изменения наблюдаются и в жирнокислотном составе плазмы крови. Показано, что в течение 40 минут уровень миристиновой (С14:0) жирной кислоты остается стабильным (Фиг.2), после чего к 50-й минуте после введения препарата уровень этой жирной кислоты понижается на 25%. Пониженный уровень анализируемого метаболита сохраняется в течение 50 минут, после чего его уровень восстанавливается до исходных показателей. Уровень пальмитиновой кислоты (С16:0) в венозной крови собаки не изменялся в течение 35 минут (Фиг.3). В последующие 30 минут уровень этой жирной кислоты понижался на 30% и затем восстанавливался до исходного уровня через 100 минут после введения препарата. Динамика содержания в венозной крови стеариновой (С18:0) жирной кислоты (Фиг.4), олеиновой (С18:1) мононенасыщенной жирной кислоты (Фиг.5) полностью совпадала с изменениями, выявленными для пальмитиновой кислоты. Снижение содержания олеиновой кислоты с момента максимального эффекта препарата являлось более выраженным по сравнению со стеариновой кислотой и составило 40% и 35% соответственно. Сходная динамика наблюдалась для сывороточных показателей полиненасыщенных жирных кислот: линолевой (С18:2) жирной кислоты (Фиг.6) и линоленовой (С18:3) жирной кислоты (Фиг.7). Степень понижения содержания С18:2 в венозной крови собаки составляла 30%, а С18:3 - около 40% от исходного уровня. Иная динамика выявлена у полиненасыщенной арахидоновой (С20:4) жирной кислоты (Фиг.8). Как и для других описанных ранее жирных кислот, гиполипидемический эффект препарата проявлялся через 35 минут после его внутривенного введения. Снижение уровня С20:4 было более существенное и составило почти 50% от исходного уровня. Пониженный уровень арахидоновой кислоты сохранялся около 30 минут. После этого выявлено повышение уровня С20:4, однако даже через 100 минут после инъекции содержание анализируемого метаболита было снижено (на 20%) относительно исходного уровня.
Таким образом, особенностью вызываемого препаратом эффекта было то, что на первом этапе 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромид вызывал умеренную гипергликемию с последующим восстановлением до исходного уровня к 50-й минуте. В это время начинал реализовываться гиполипидемический эффект препарата, причем степень снижения содержания разных жирных кислот отличалась как по ее глубине, так и по длительности. Это свидетельствует о том, что препарат избирательно активизирует элиминацию из кровеносного русла жирных кислот.
Фиг.1. Влияние 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в дозе 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении на содержание глюкозы в крови собаки.
Фиг.2. Влияние 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в дозе 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении на содержание С14:0 в крови собаки.
Фиг.3. Влияние 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в дозе 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении на содержание С16:0 в крови собаки.
Фиг.4. Влияние 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в дозе 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении на содержание С18:0 в крови собаки.
Фиг.5. Влияние 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в дозе 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении на содержание С18:1 в крови собаки.
Фиг.6. Влияние 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в дозе 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении на содержание С18:2 в крови собаки.
Фиг.7. Влияние 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в дозе 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении на содержание С18:3 в крови собаки.
Фиг.8. Влияние 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в дозе 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении на содержание С20:4 в крови собаки.
Класс A61K31/00 Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты