органические соединения
Классы МПК: | C07D401/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D409/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца C07D409/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D413/04 связанные непосредственно C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D471/04 орто-конденсированные системы A61K31/4545 содержащие шестичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пипамперон, анабазин A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы |
Автор(ы): | БРАЙТЕНШТАЙН Вернер (CH), ЭХАРА Такеру (JP), ЭРХАРДТ Клаус (DE), ГРОШЕ Филипп (DE), ХИТОМИ Юко (JP), ИВАКИ Юки (JP), КАНАЗАВА Таканори (JP), КОНИШИ Казухиде (JP), МАЙБАУМ Юрген Клаус (DE), МАСУЯ Кейичи (CH), НИХОНЯНАГИ Атсуко (JP), ОСТЕРМАНН Нильс (DE), СУЗУКИ Масаки (JP), ТОЯО Атсуши (JP), ЙОКОКАВА Фумиаки (JP) |
Патентообладатель(и): | НОВАРТИС АГ (CH) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2005-12-28 публикация патента:
10.02.2011 |
Изобретение относится к новым соединениям формулы I
в которой R1 обозначает алкил или циклоалкил; R2 обозначает фенил-С1-С7-алкил, ди-(фенил)-С 1-С7-алкил, нафтил-С1-С7 -алкил, фенил, нафтил, пиридил-С1-С7-алкил, индолил-С1-С7-алкил, 1Н-индазолил-С 1-С7-алкил, хинолил-С1-С7 -алкил, изохинолил-С1-С7-алкил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил-С 1-С7-алкил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил-С 1-С7-алкил, 9-ксантенил-С1-С 7-алкил, 1-бензотиофенил-С1-С7-алкил, пиридил, индолил, 1Н-индазолил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазонил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, 9-ксантенил, 1-бензотиофенил, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-онил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил или 3Н-бензоксазол-2-онил, где каждый фенил, нафтил, пиридил, индолил, 1Н-индазолил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, 1-бензотиофенил, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-онил, 3,4-днгидро-1H-хинолин-2-онил или 3Н-бензоксазол-2-онил является незамещенным или содержит один или несколько, вплоть до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-С 7-алкил, гидрокси-С1-С7-алкил, С 1-С7-алкокси-С1-С7-алкил, С1-С7-алкокси-С1-С7 -алкокси-С1-С7-алкил, С1-С 7-алканоилокси-С1-С7-алкил, амино-С 1-С7-алкил, С1-С7-алкокси-С 1-С7-алкиламино-С1-С7-алкил, С1-С7-алканоиламино-С1-С 7-алкил, С1-С7-алкилсульфониламино-С 1-С7-алкил, карбокси-С1-С7 -алкил, С1-С7-алкоксикарбонил-С1 -С7-алкил, галоген, гидроксигруппу, С1-С 7-алкоксигруппу, С1-С7-алкокси-С 1-С7-алкоксигруппу, амино-С1-С 7-алкоксигруппу, N-С1-С7-алканоиламино-С 1-С7-алкоксигруппу, карбамоил-С1-С 7-алкоксигруппу, N-С1-С7-алкилкарбамоил-С 1-С7-алкоксигруппу, С1-С7 -алканоил, C1-С7-алкилокси-С1 -С7-алканоил, С1-С7-алкокси-С 1-С7-алканоил, карбоксил, карбамоил и N-С 1-С7-алкокси-С1-С7-алкилкарбамоил; W обозначает фрагмент, выбранный из числа остатков формул IA, IB и IC,
где звездочка (*) указывает положение, в котором фрагмент W присоединен к атому углерода в положении 4 пиперидинового кольца в формуле I, и где Х1, Х 2, Х3, Х4 и Х5 независимо выбраны из группы, включающей углерод и азот, где Х4 в формуле IB и X1 в формуле IC могут обладать одним из этих значений или дополнительно выбраны из группы, включающей S и О, где кольцевые атомы углерода и азота могут содержать количество атомов водорода или заместителей R3 или - если содержится с учетом приведенных ниже ограничений - R4, необходимое для доведения количества связей кольцевого атома углерода до 4, кольцевого атома азота до 3; при условии, что в формуле IA по меньшей мере 2, предпочтительно по меньшей мере 3 из атомов Х1 -Х5 обозначают углерод и в формулах IB и IC по меньшей мере 1 из Х1-Х4 обозначает углерод, предпочтительно 2 из атомов Х1-Х4 обозначают углерод; y равно 0 или 1; z равно 0 или 1; R3, который может быть связан с любым атомом из Х1, X2, Х3 и Х4, обозначает водород или С1-С 7-алкилокси-С1-С7-алкилоксигруппу, фенилокси-С1-С7-алкил, фенил, пиридил, фенил-С1-С7-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, фенилокси-С1-С7-алкоксигруппу, пиридил-С 1-С7-алкоксигруппу, тетрагидропиранилоксигруппу, 2Н,3Н-1,4-бензодиоксинил-С1-С7-алкоксигруппу, фениламинокарбонил или фенилкарбониламиногруппу, где каждый фенил или пиридил является незамещенным или содержит один или несколько, вплоть до 3 заместителей, предпочтительно 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С1-С 7-алкил, гидроксигруппу, С1-С7-алкоксигруппу, фенил-С1-С7-алкоксигруппу, где фенил является незамещенным или замещен С1-С7-алкоксигруппой и/или галогеном; карбокси-С1-С7-алкилоксигруппу, N-моно- или N,N-ди-(С1-С7-алкил)аминокарбонил-С 1-С7-алкилоксигруппу, галоген, аминогруппу, N-моно- или N,N-ди-(С1-С7-алкил)аминогруппу, С1-С7-алканоиламиногруппу, морфолино-С 1-С7-алкоксигруппу, тиоморфолино-С1 -С7-алкоксигруппу, пиридил-С1-С7 -алкоксигруппу, пиразолил, 4-С1-С7-алкилпиперидин-1-ил, тетразолил, карбоксил, N-моно- или N,N-ди-(С1-С 7-алкиламино)карбонил и цианогруппу; или обозначает 2-оксо-3-фенилтетрагидропиразолидин-1-ил, оксетидин-3-ил-С1-С7-алкилоксигруппу, 3-С 1-С7-алкилоксетидин-3-ил-С1-С 7-алкилоксигруппу или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил-С 1-С7-алкилоксигруппу; при условии, что если R3 обозначает водород, то y и z равны 0; R4 - если он содержится, обозначает гидроксигруппу, галоген или С1-С7 -алкоксигруппу; Т обозначает карбонил; и R11 обозначает водород, или к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к применению соединений формулы I, к фармацевтической композиции, а также к способу лечения заболевания. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в отношении ренина. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.
Формула изобретения
1. Соединение формулы I
в которой R1 обозначает алкил или циклоалкил;
R2 обозначает фенил-С1-С7-алкил, ди-(фенил)-С 1-С7-алкил, нафтил-С1-С7 -алкил, фенил, нафтил, пиридил-С1-С7-алкил, индолил-С1-С7-алкил, 1H-индазолил-С 1-С7-алкил, хинолил-С1-С7 -алкил, изохинолил-С1-С7-алкил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил-С 1-С7-алкил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил-С 1-С7-алкил, 9-ксантенил-С1-С 7-алкил, 1-бензотиофенил-С1-С7-алкил, пиридил, индолил, 1H-индазолил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазонил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, 9-ксантенил, 1-бензотиофенил, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-онил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил или 3Н-бензоксазол-2-онил, где каждый фенил, нафтил, пиридил, индолил, 1H-индазолил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, 1-бензотиофенил, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-онил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил или 3Н-бензоксазол-2-онил является незамещенным или содержит один или несколько, вплоть до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-С 7-алкил, гидрокси-С1-С7-алкил, С 1-С7-алкокси-С1-С7-алкил, С1-С7-алкокси-С1-С7 -алкокси-С1-С7-алкил, С1-С 7-алканоилокси-С1-С7-алкил, амино-С 1-С7-алкил, С1-С7-алкокси-С 1-С7-алкиламино-С1-С7-алкил, С1-С7-алканоиламино-С1-С 7-алкил, С1-С7-алкилсульфониламино-С 1-С7-алкил, карбокси-С1-С7 -алкил, С1-С7-алкоксикарбонил-С1 -С7-алкил, галоген, гидроксигруппу, С1-С 7-алкоксигруппу, С1-С7-алкокси-С 1-С7-алкоксигруппу, амино-С1-С 7-алкоксигруппу, N-С1-С7-алканоиламино-С 1-С7-алкоксигруппу, карбамоил-С1-С 7-алкоксигруппу, N-С1-С7-алкилкарбамоил-С 1-С7-алкоксигруппу, С1-С7 -алканоил, С1-С7-алкилокси-С1 -С7-алканоил, С1-С7-алкокси-С 1-С7-алканоил, карбоксил, карбамоил и N-С 1-С7-алкокси-С1-С7-алкилкарбамоил;
W обозначает фрагмент, выбранный из числа остатков формул IA, IB и IC,
где звездочка (*) указывает положение, в котором фрагмент W присоединен к атому углерода в положении 4 пиперидинового кольца в формуле I, и где Х1, Х2, Х 3, Х4 и Х5 независимо выбраны из группы, включающей углерод и азот, где Х4 в формуле IB и Х1 в формуле IC могут обладать одним из этих значений или дополнительно выбраны из группы, включающей S и О, где кольцевые атомы углерода и азота могут содержать количество атомов водорода или заместителей R3 или - если содержится с учетом приведенных ниже ограничений - R4, необходимое для доведения количества связей кольцевого атома углерода до 4, кольцевого атома азота - до 3; при условии, что в формуле IA по меньшей мере 2, предпочтительно - по меньшей мере 3 из атомов Х1 -Х5 обозначают углерод и в формулах IB и IC по меньшей мере 1 из Х1-Х4 обозначает углерод, предпочтительно - 2 из атомов Х1-Х4 обозначают углерод;
y равно 0 или 1;
z равно 0 или 1;
R3, который может быть связан с любым атомом из X1, Х2 , Х3 и Х4, обозначает водород или С 1-С7-алкилокси-C1-С7-алкилоксигруппу, фенилокси-С1-С7-алкил, фенил, пиридил, фенил-С1-С7-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, фенилокси-С1-С7-алкоксигруппу, пиридил-С 1-С7-алкоксигруппу, тетрагидропиранилоксигруппу, 2Н,3Н-1,4-бензодиоксинил-С1-С7-алкоксигруппу, фениламинокарбонил или фенилкарбониламиногруппу, где каждый фенил или пиридил является незамещенным или содержит один или несколько, вплоть до 3 заместителей, предпочтительно 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С1-С 7-алкил, гидроксигруппу, С1-С7-алкоксигруппу, фенил-С1-С7-алкоксигруппу, где фенил является незамещенным или замещен С1-С7-алкоксигруппой и/или галогеном; карбокси-С1-С7-алкилоксигруппу, N-моно- или N,N-ди-(C1-C7-алкил)аминокарбонил-С 1-С7-алкилоксигруппу, галоген, аминогруппу, N-моно- или N,N-ди-(С1-С7-алкил)аминогруппу, С1-С7-алканоиламиногруппу, морфолино-С 1-С7-алкоксигруппу, тиоморфолино-С1 -С7-алкоксигруппу, пиридил-С1-С7 -алкоксигруппу, пиразолил, 4-С1-С7-алкилпиперидин-1-ил, тетразолил, карбоксил, N-моно- или N,N-ди-(С1-С 7-алкиламино)карбонил и цианогруппу;
или обозначает 2-оксо-3-фенилтетрагидропиразолидин-1-ил, оксетидин-3-ил-С 1-С7-алкилоксигруппу, 3-С1-С 7-алкилоксетидин-3-ил-С1-С7-алкилоксигруппу или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил-С1-С7-алкил оксигруппу;
при условии, что, если R3 обозначает водород, то y и z равны 0;
R4 - если он содержится, обозначает гидроксигруппу, галоген или С1-С7-алкоксигруппу;
Т обозначает карбонил; и
R11 обозначает водород,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы I по п.1, в которой
R1 обозначает С3 -С8-циклоалкил;
R2 обозначает фенил-С 1-С7-алкил, ди-(фенил)-С1-С7 -алкил, фенил, индолил-С1-С7-алкил, 1Н-индазолил-С 1-С7-алкил, 9-ксантенил-С1-С 7-алкил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил или 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил, где каждый фенил, индолил, 1Н-индазолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-бензоксазинил или 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-онил является незамещенным или содержит вплоть до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-С7-алкил, С1-С7 -алкокси-С1-С7-алкил, С1-С 7-алкокси-С1-С7-алкокси-С1 -С7-алкил, С1-С7-алканоиламино-С 1-С7-алкил, С1-С7-алкилсульфониламино-С 1-С7-алкил, карбокси-С1-С7 -алкил, С1-С7-алкоксикарбонил-С1 -С7-алкил, галоген, С1-С7-алкоксигруппу, C1-C7-алкокси-С1-С7 -алкоксигруппу, амино-С1-С7-алкоксигруппу и С1-С7-алкокси-С1-С7 -алканоил;
W обозначает фрагмент формулы IA
где звездочка (*) указывает положение, в котором фрагмент W присоединен к атому углерода в положении 4 пиперидинового кольца в формуле I, и где один из X1 и Х2 обозначает азот или СН, а другой и Х3, Х4 и Х5 обозначают СН; при условии, что R3 присоединен к X1 или Х2 или, предпочтительно к Х 3 или Х4;
или фрагмент формулы IC
где звездочка (*) указывает положение, в котором фрагмент W присоединен к атому углерода в положении 4 пиперидинового кольца в формуле I, и где X1=O, Х2 обозначает азот или СН, Х3 обозначает СН, а Х4 обозначает азот или СН; при условии, что не более чем один из Х2 и Х4 обозначает азот, и при условии, что R3 присоединен к X2 или предпочтительно к Х3 или Х 4; где в каждом случае, когда R3 обозначает присоединение к фрагменту формулы IA или IC, вместо атома водорода при кольцевом члене NH или СН, упомянутом, когда присоединен R3, остаток R3 присутствует;
y равно 0 или 1;
z равно 0 или 1;
R3 обозначает водород или С1-С7 -алкилокси-С1-С7-алкилоксигруппу, фенил, пиридил, фенил-С1-С7-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, фенилокси-С1-С7-алкоксигруппу, пиридил-С 1-С7-алкоксигруппу, тетрагидропиранилоксигруппу, 2Н,3Н-1,4-бензодиоксинил-С1-С7-алкоксигруппу, фениламинокарбонил или фенилкарбониламиногруппу, где каждый фенил или пиридил является незамещенным или содержит вплоть до 3 заместителей, например 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, С1-С7-алкоксигруппу, галоген, аминогруппу, N-моно- или N,N-ди-(С1-C 7-алкил)аминогруппу, при условии, что, если R3 обозначает водород, то y и z равны 0;
R4 - если он содержится (z=1), обозначает гидроксигруппу, галоген или С1-С7 -алкоксигруппу;
Т обозначает карбонил; и
R11 обозначает водород,
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение формулы I по п.1 или 2, обладающее следующей конфигурацией
в которой R1, R2, R11, T и W являются такими, как определено для соединения формулы I в п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы соединений, обладающих следующими формулами:
;
;
;
; и
или в каждом случае его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение формулы I по п.1, выбранное из числа соединений формулы
,
представленных в приведенной ниже таблице:
6. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, предназначенное для изготовления фармацевтической композиции, используемой при диагностике или терапевтическом лечении теплокровного животного.
7. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, предназначенное для использования по п.6 при лечении заболевания, которое зависит от активности ренина.
8. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-5 для изготовления фармацевтической композиции, используемой при лечении гипертензии.
9. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-5 для лечения гипертензии.
10. Фармацевтическая композиция, которая обладает активностью в отношении ренина, включающая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-5 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
11. Способ лечения заболевания, которое зависит от активности ренина, включающий введение теплокровному животному, особенно человеку, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D401/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
Класс C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D409/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
Класс C07D409/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D413/04 связанные непосредственно
Класс C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D471/04 орто-конденсированные системы
Класс A61K31/4545 содержащие шестичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пипамперон, анабазин
Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы