сульфоксиминзамещенные пиримидины в качестве ингибиторов cdk и/или vegf, их получение и применение в качестве лекарственных средств
| Классы МПК: | C07D239/48 два атома азота C07D239/47 один атом азота и один атом кислорода или серы, например цитозин C07C381/10 соединения, содержащие атомы серы, имеющие двойные связи с атомами азота C07C313/02 сульфиновые кислоты; их производные A61K31/505 пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм A61P35/00 Противоопухолевые средства A61P17/06 противопсориатические средства A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний |
| Автор(ы): | ЛЮККИНГ Ульрих (DE), КРЮГЕР Мартин (DE), ЯУТЕЛАТ Рольф (DE), ЗИМАЙСТЕР Герхард (DE) |
| Патентообладатель(и): | Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2004-10-12 публикация патента:
27.01.2011 |
Изобретение относится к новым производным пиримидина общей формулы I, а также их диастереоизомерам, энантиомерам и/или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующим действием в отношении циклинзависимых киназ и/или тирозинкиназ рецептора VEGF. Соединения могут найти применение для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака, выбранного из саркомы Капоши, болезни Ходжкина, лейкемии или солидной опухоли, такой как карцинома молочной железы, легкого, толстой кишки или предстательной железы, аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, и/или пролиферативных заболеваний, таких как гемангиома или ангиофиброма. В соединении общей формулы (I)
Q означает группу 
где D, E, G, L, M и Т в каждом случае означают углерод, R1 означает водород, галоген или СF3 , R2 означает C1-С10-алкил, который необязательно может быть прерван одной группой -С(O), С2-С10-алкинил, C3-С10 -циклоалкил или фенил, который является необязательно замещенным в одном или более местах одинаково или различно гидрокси, галогеном, C1-С6-алкокси, C1-С6 -алкилом, С3-С10-циклоалкилом, С1 -С6-алкокси-С1-С6-алкилом, С 1-С6-алкокси-С1-С6-алкокси-С 1-С6-алкилом или -COR8, X означает кислород, серу или группу -NH-, R3 означает гидрокси, галоген, СF3 или C1-С6-алкокси, m означает 0-4, R4 означает водород или группу -COR 8, NO2 или -SO2R7, или означает C1-С10-алкил или С3 -С10-циклоалкил, R5 означает C1 -С10-алкил, который может быть необязательно замещен в одном или более местах, одинаково или различно, гидрокси или С3-C10-циклоалкилом, или С3-С 10-циклоалкил, R7 означает C1-С 10-алкил, который является необязательно замещенным группой триметилсиланила (TMS), R8 означает C1-С 6-алкил, C1-С6-алкокси. Изобретение также относится к промежуточным соединениям. 12 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 ил.
Формула изобретения
1. Соединения общей формулы (I)
в которой
Q означает группу
D, Е, G, L, М и Т в каждом случае означают углерод,
R1 означает водород, галоген или CF3 ,
R2 означает C1-C10 -алкил, который необязательно может быть прерван одной группой -C(O), C2-C10-алкинил, C3-C 10-циклоалкил или фенил, который является необязательно замещенным в одном или более местах одинаково или различно гидрокси, галогеном, C1-C6-алкокси, C1 -C6-алкилом, C3-C10-циклоалкилом, C1-C6-алкокси-C1-C6 -алкилом, C1-C6-алкокси-C1-C 6-алкокси-C1-C6-алкилом или -COR 8,
Х означает кислород, серу или группу -NH-,
R3 означает гидрокси, галоген, CF3 или C1-C6-алкокси,
m означает 0-4,
R4 означает водород или группу -COR 8, NO2 или -SO2R7 или означает C1-C10-алкил или C3 -C10-циклоалкил,
R5 означает C 1-C10-алкил, который может быть необязательно замещен в одном или более местах, одинаково или различно, гидрокси или C3-C10-циклоалкилом, или C3 -C10-циклоалкил,
R7 означает C 1-C10-алкил, который является необязательно замещенным группой триметилсиланила (TMS),
R8 означает C1-C6-алкил, C1-C 6-алкокси,
а также их диастереоизомеры, энантиомеры и/или фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения общей формулы (I) по п.1, где
Q означает фенил,
R 1 означает водород, галоген или CF3,
R2 означает C1-C10-алкил, C 2-C10-алкинил или фенил, который является необязательно замещенным в одном или более местах, одинаково или различно, гидрокси, галогеном, C1-C6-алкилом, C 1-C6-алкокси или группой -COR8,
Х означает кислород, серу или группу -NH-,
R 3 означает галоген, гидрокси или C1-C6 -алкокси,
m означает 0-2,
R4 означает водород или группу NO2, -COR8, -SO 2R7 или C1-C10-алкил,
R5 означает C1-C10-алкил, который может быть необязательно замещен в одном или более местах, одинаково или различно, гидрокси или C3-C10 -пиклоалкилом, или C3-C10-циклоалкил,
R7 означает C1-C10-алкил, который является необязательно замещенным группой триметилсиланила (TMS),
R8 означает C1-C6 -алкил, C1-C6-алкокси,
а также их диастереоизомеры, энантиомеры и/или фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединения общей формулы (I) по п.2, где
Q означает фенил,
R1 означает водород или галоген,
R2 означает C1-C10 -алкил, C3-C10-алкинил или фенил, который является необязательно замещенным в одном или более местах, одинаково или различно, гидрокси, галогеном, C1-C6 -алкилом, C1-C6-алкокси или группой -COR 8,
Х означает кислород, серу или группу -NH-,
R3 означает галоген или C1-C6 -алкокси,
m означает 0-2,
R4 означает водород или группу NO2, -COR8, -SO 2R7 или C1-C10-алкил,
R5 означает C1-C10-алкил, который может быть необязательно замещен в одном или более местах, одинаково или различно, гидрокси или C3-C10 -циклоалкилом, или C3-C10-циклоалкил,
R7 означает C1-C10-алкил, который является необязательно замещенным группой триметилсиланила (TMS),
R8 означает C1-C6 -алкил, C1-C6-алкокси,
а также их диастереоизомеры, энантиомеры и/или фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединения общей формулы (I) по п.2, где
Q означает фенил,
R1 означает водород или галоген,
R2 означает C1-C10 -алкил, C2-C10-алкинил или фенил, который является необязательно замещенным в одном или более местах, одинаково или различно, гидрокси, галогеном, метилом, метокси или группой -COCH3,
Х означает кислород, серу или группу -NH-,
R3 означает галоген, метокси или -CF 3,
m означает 0-2,
R4 означает водород, метил или группу NO2, -COOC2H 5 или -SO2C2H4-Si(CH 3)3,
R5 означает метил, этил, циклопропил, циклопентил, -(CH2)-циклопропил или гидроксиэтил,
а также их диастереоизомеры, энантиомеры и/или фармацевтически приемлемые соли.
5. Применение соединения общей формулы (IIa) или (IIb)
в которых Z означает -NH2 или NO 2, а m, R3, R4 и R5 имеют значения, как указано для общей формулы (I) в п.1, а также их диастереоизомеров, энантиомеров и/или солей в качестве промежуточных продуктов для получения соединения общей формулы (I).
6. Применение соединения общей формулы (IIa) или (IIb) по п.5, где
m означает 0-2,
R3 означает галоген или C1-C10-алкокси,
R4 означает водород или группу NO2, -SO2-R7 , -CO-R8 или C1-C10-алкил, где R7 и R8 имеют значения такие, как указано для общей формулы (I) в п.1, и
R5 означает C1-C10-алкил, который является необязательно замещенным в одном или более местах гидрокси, или C3 -C6-циклоалкил.
7. Применение соединения общей формулы (IIIa), (IIIb) или (IIIc)
в которых W означает галоген, гидрокси или X-R2, а R1, R2, R3 , R5, m и Х имеют значения, как указано для общей формулы (I) в п.1, а также их диастереоизомеров, энантиомеров и/или солей в качестве промежуточных соединений для получения соединения общей формулы (I).
8. Применение соединения общей формулы (IIIa), (IIIb) или (IIIc) по п.7, где
R 1 означает галоген,
Х означает -NH-,
R 2 означает C1-C10-алкил, который является необязательно замещенным в одном или более местах гидрокси,
m означает 0 и
R5 означает C1 -C10-алкил.
9. Применение соединений общей формулы (IV)
в которой Hal означает галоген, W означает галоген, гидрокси или X-R2, a R1, R2 и Х имеют значения, как указано для общей формулы (I) в п.1, а также их диастереоизомеров, энантиомеров и/или солей в качестве промежуточных соединений для получения соединения общей формулы (I).
10. Применение соединения общей формулы (IV) по п.9, где
Х означает кислород, серу или -NH-,
R 1 означает галоген,
R2 означает C 1-C10-алкил.
11. Фармацевтический агент, представляющий собой соединение общей формулы I по одному из пп.1-4, обладающий ингибирующим действием в отношении циклинзависимых киназ и/или тирозинкиназ рецептора VEGF.
12. Применение соединений общей формулы I по пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака, аутоиммунных заболеваний, алопеции или пролиферативных заболеваний.
13. Применение по п.12, где рак представляет собой саркому Капоши, болезнь Ходжкина, лейкемию или солидную опухоль, такую, как карциному молочной железы, карциному легкого, карциному толстой кишки или карциному предстательной железы, а также их метастазы; где аутоиммунное заболевание представляет собой псориаз и где пролиферативное заболевание представляет собой гемангиому или ангиофиброму.
14. Лекарственное средство, обладающее антипролиферативным действием, содержащее в эффективном количестве по меньшей мере одно соединение по одному из пп.1-4, а также фармацевтически инертные носители и вспомогательные вещества.
15. Лекарственное средство по п.14, предназначенное для лечения рака, аутоиммунных заболеваний и/или пролиферативных заболеваний.
16. Лекарственное средство по п.15, где рак представляет собой саркому Капоши, болезнь Ходжкина, лейкемию или солидную опухоль, такую, как карциному молочной железы, карциному легкого, карциному толстой кишки или карциному предстательной железы, а также их метастазы; где аутоиммунное заболевание представляет собой псориаз и где пролиферативное заболевание представляет собой гемангиому или ангиофиброму.
17. Применение соединений общей формулы I по любому из пп.1-4 и/или фармацевтического агента по п.11 в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ.
18. Применение соединений общей формулы I по одному из пп.1-4 и/или фармацевтического агента по п.11 в качестве ингибиторов тирозинкиназ рецептора VEGF.
19. Применение соединений общей формулы I по одному из пп.1-4 и/или фармацевтического агента по п.11 в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ и тирозинкиназ рецептора VEGF.
20. Применение соединений общей формулы I по одному из пп.1-4 в форме фармацевтического препарата для энтерального, парентерального и перорального введения.
21. Применение фармацевтического агента по п.11 в форме фармацевтического препарата для энтерального, парентерального и перорального введения.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07D239/48 два атома азота
Класс C07D239/47 один атом азота и один атом кислорода или серы, например цитозин
Класс C07C381/10 соединения, содержащие атомы серы, имеющие двойные связи с атомами азота
Класс C07C313/02 сульфиновые кислоты; их производные
Класс A61K31/505 пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства
Класс A61P17/06 противопсориатические средства
Класс A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний
