новые производные 2-азетидинона в качестве ингибиторов всасывания холестерина для лечения гиперлипидемических состояний

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I):



(I)

где Х представляет собой СН ₂- или -СН₂СН₂-;

Y представляет собой -СН₂- или О;

Y₁ представляет собой -СН₂- или О;

где по меньшей мере один из Y и Y₁ представляет собой -СН₂-;

R¹ представляет собой Н;

R² и R³ независимо представляют собой водород; или один из R² и R³ представляет собой водород, а другой представляет собой разветвленный или неразветвленный С_1-6алкил; где указанный C_1-6алкил возможно может быть замещен одним амино, N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_3-6циклоалкилом или фенилом; и где любая фенильная группа возможно может быть замещена одним циано;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ выбран из галогено; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы (I2):



где X представляет собой -СН₂- или -СН₂СН₂-;

Y представляет собой -СН₂- или О;

Y₁ представляет собой -СН₂- или О;

где по меньшей мере один из Y и Y₁ представляет собой -СН₂-;

R¹ представляет собой Н;

R² и R ³ независимо представляют собой водород; или один из R ² и R³ представляет собой водород, а другой представляет собой разветвленный или неразветвленный C_1-6 алкил; где указанный С_1-6алкил возможно может быть замещен одним амино, N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(С _1-6алкил)₂амино, С_3-6циклоалкилом или фенилом; и где любая фенильная группа возможно может быть замещена одним циано;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ выбран из галогено; или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 или 2, где Х представляет собой -СН₂-.

4. Соединение по п.1 или 2, где Х представляет собой -СН₂СН₂-.

5. Соединение по п.1 или 2,

где R¹ представляет собой водород;

R² и R³ представляют собой водород или один из R² и R³ представляет собой водород, а другой представляет собой или разветвленный или неразветвленный C_1-6алкил; где указанный C _1-6алкил замещен С_3-6циклоалкилом, фенилом или амино;

R⁴ представляет собой водород.

6. Соединение по п.1 или 2,

где R¹ представляет собой водород;

R² и R³ представляют собой водород; или один из R² и R³ представляет собой водород, а другой представляет собой разветвленный или неразветвленный C_1-6алкил; где указанный С_1-6 алкил замещен С_3-6циклоалкилом;

R⁴ представляет собой водород.

7. Соединение по п.6, где

R² представляет собой водород, а R³ представляет собой трет-бутил.

8. Соединение по п.6,

где R² представляет собой водород, а R³ представляет собой метил; где указанный метил замещен циклогексилом.

9. Соединение по п.1 или 2,

где R⁵ выбран из хлора или фтора.

10. Одно или более чем одно соединение по п.2, выбранное из:

N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-D-лизина;

N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-b,b-диметил-D-фенилаланина; и

N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R или S)-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-3-циклогексил-D-аланина аммониата;

N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R или S)-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-3-метил-D-валина;

N-{{4-[(2R,3R)-3-{[(2R или S)-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-D-валина;

N-({4-[(2R,3R)-3-{[{2R или S)-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-4-циано-D-фенилаланина;

N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фeнoкcи}aцeтил)глицил-N ⁶,N⁶-димeтил-L-лизинa;

N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R или 3)-2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-3-метил-D-изовалина;

N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицилглицина.

11. Способ лечения или предупреждения атеросклероза, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 млекопитающему, нуждающемуся в этом.

12. Фармацевтическая композиция, ингибирующая всасывание холестерина, содержащая соединение по любому из пп.1-10 в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями и/или носителями.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.