производные 7-(2-амино-1-гидрокси-этил)-4-гидроксибензотиазол-2(3н)-она в качестве агонистов 2-адренергических рецепторов
Классы МПК:
C07D277/68 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно присоединенными в положении 2 A61K31/428 конденсированные с карбоциклическими кольцами A61P11/06 антиастматические средства A61P11/08 бронходилататоры
Автор(ы):
БЭЙЛИ Эндрю (GB), БОННЕРТ Роджер (GB), КОННОЛЛИ Стивен (GB), ИНГОЛЛ Энтони (GB), ПЭРОДО Гарри (GB), СТОКС Майкл (GB)
Патентообладатель(и):
АстраЗенека АБ (SE)
Приоритеты:
подача заявки: 2006-08-28
публикация патента: 20.12.2010
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (I) обладают свойствами агониста 2-адренергических рецепторов, патент № 2406723" SRC="/images/patents/56/2406023/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 2-адренорецепторов. В формуле 2-адренергических рецепторов, патент № 2406723" SRC="/images/patents/56/2406723/2406723-130-s.gif" BORDER="0"> R1 представляет собой водород; каждый из R2, R3, R4, R5, R 4' и R5' независимо представляет собой водород или C1-C6алкил; x равно 0 или 1; А представляет собой кислород, серу, S(O) или S(O)2 ; D представляет собой кислород или NR6; W представляет собой связь или CR6aR6b; n равно целому числу от 0 до 2; R6 представляет собой водород, C 1-С6алкил, C1-С6алкоксикарбонил; Y представляет собой связь, CR2eR2f; R 2a, R2b, R2c, R2d, R 2e, R2f, R6a и R6b представляют собой независимо водород или C1-С6алкил; R7aпредставляет собой водород или NHR7b ; R7b представляет собой водород, C1-С 6алкил, C1-С6алкоксикарбонил; R 7 представляет собой 6-12-членную ароматическую кольцевую систему, возможно замещенную галогеном, трифторметилом, C 1-С6алкилом. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение изобретения, а также к соединениям
где R представляет собой водород или бензил. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.
Формула изобретения
1. Соединение формулы 2-адренергических рецепторов, патент № 2406723" SRC="/images/patents/56/2406723/2406723-127-s.gif" BORDER="0"> где R1 представляет собой водород; каждый из R2, R3, R4, R 5, R4' и R5' независимо представляет собой водород или С1-С6алкил; х равно 0 или 1; А представляет собой кислород, серу, S(O) или S(O)2; D представляет собой кислород или NR6; W представляет собой связь или CR 6aR6b; n равно целому числу от 0 до 2; R6 представляет собой водород, C1 -С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил; Y представляет собой связь, CR2eR2f ; R2a, R2b, R2c, R 2d, R2e, R2f, R6a и R 6b представляют собой независимо водород или C1 -С6алкил; R7a представляет собой водород или NHR7b; R7b представляет собой водород, С1-С6алкил, С1 -С6алкоксикарбонил; R7 представляет собой 6-12-членную ароматическую кольцевую систему, возможно замещенную галогеном, трифторметилом, С1-С6 алкилом; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где каждый из R2, R3, R4 , R5 и, если они присутствуют, R4' и R5', представляет собой водород.
3. Соединение по п.1, где D представляет собой NR6.
4. Соединение по п.1, где D представляет собой NR6, а А представляет собой серу.
5. Соединение по п.1, где х равно 0.
6. Соединение по п.1, где Y представляет собой связь или CR 2eR2f, а n равно 0.
7. Соединение по п.1, где n равно 1 или 2, a W представляет собой CR6aR 6b, где R6a и R6b представляют собой независимо водород или С1-4алкил.
8. Соединение по п.1, где R7a представляет собой NHR7b , где R7b представляет собой водород, С1 -С4алкил или С1-С6алкоксикарбонил.
9. Соединение формулы (I) по п.1, где х равно 0 или 1; А представляет собой кислород, серу или S(O)2; D представляет собой кислород или NR6; Y представляет собой связь или CH 2; W представляет собой CR6aR6b; n равно 0; R1, R2, R3, R 4, R5, R4', R5' , R2a, R2b, R2c и R2d все представляют собой водород; R6 представляет собой водород, С1-С4алкил или С4алкоксикарбонил; R6a и R6b представляют собой независимо водород или С1-С4алкил; R7 представляет собой 6-10-членную ароматическую кольцевую систему, возможно замещенную галогеном, С1-С4алкилом или CF3; и R7a представляет собой водород, NН(С4алкоксикарбонил) или NH2; или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.1, представляющее собой: 4-гидрокси-7-((1R)-1-гидрокси-2-{[3-({2-[2-(1-нафтил)этокси]этил}тио)-пропил]амино}этил)-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, 4-гидрокси-7-((1R)-1-гидрокси-2-{[3-({2-[2-(1-нафтил)этокси]этил}-сульфонил)пропил]амино}этил)-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, 4-гидрокси-7-[(1R)-1-гидрокси-2-({3-[2-(2-фенилэтокси)этокси]пропил}-амино)этил]-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, 4-гидрокси-7-((1R)-1-гидрокси-2-{[2-({2-[2-(1-нафтил)этокси]этил}тио)этил]-амино}этил)-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, 7-((1R)-2-{[3-({3-[2-(4-бромфенил)этокси]пропил}тио)пропил]амино}-1-гидроксиэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, 4-гидрокси-7-{(1R)-1-гидрокси-2-[(3-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]тио}-пропил)амино]этил}-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, 4-гидрокси-7-{(1R)-1-гидрокси-2-[(3-{2-[2-(1-нафтил)этокси]этокси}-пропил)амино]этил}-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, 4-гидрокси-7-{(1R)-1-гидрокси-2-[(2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]тио}-этил)амино]этил}-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, 4-гидрокси-7-{(1R)-1-гидрокси-2-[(3-{[2-(2-фенилэтокси)этил]тио}-пропил)амино]этил}-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, трет-бутил-{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}(2-фенилэтил)карбамат, 4-гидрокси-7-((1R)-1-гидрокси-2-{[2-({3-[(2-фенилэтил)амино]пропил}тио)-этил]амино}этил)-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, 4-гидрокси-7-((1R)-1-гидрокси-2-{[2-({3-[метил(2-фенилэтил)амино]-пропил}тио)этил]амино}этил)-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, трет-бутил-[2-(4-этилфенил)этил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}карбамат, 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(4-этилфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-он, трет-бутил-[2-(4-этоксифенил)этил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}карбамат, 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(4-этоксифенил)этил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-он, трет-бутил-{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}{2-[3-(трифторметил)фенил]-этил}карбамат, 4-гидрокси-7-{(1R)-1-гидрокси-2-[(2-{[3-({2-[3-(трифторметил)фенил]этил}-амино)пропил]тио}этил)амино]этил}-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, трет-бутил-[2-(2-хлорфенил)этил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}карбамат, 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-он, трет-бутил-((1S)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропокси}-1-фенилэтил)карбамат, 7-((1R)-2-{[2-({3-[(2S)-2-амино-2-фенилэтокси]пропил}тио)этил]амино}-1-гидроксиэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, трет-бутил-((1R)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропокси}-1-фенилэтил)карбамат, 7-((1R)-2-{[2-({3-[(2R)-2-амино-2-фенилэтокси]пропил}тио)этил]амино}-1-гидроксиэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-он, 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, трет-бутил-{2-[(3-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}пропил)тио]этил}[(2R)-2-фенилпропил]карбамат, 4-гидрокси-7-[(1R)-1-гидрокси-2-({3-[(2-{[(2R)-2-фенилпропил]амино}этил)-тио]пропил}амино)этил]-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, трет-бутил-{2-[(3-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}пропил)тио]этил}[(2S)-2-фенилпропил]карбамат, 4-гидрокси-7-[(1R)-1-гидрокси-2-({3-[(2-{[(2S)-2-фенилпропил]амино}этил)-тио]пропил}амино)этил]-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, трет-бутил-[2-(2-хлорфенил)этил]{2-[(3-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}пропил)тио]этил}карбамат, 7-[(1R)-2-({3-[(2-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}этил)тио]пропил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-он, трет-бутил-[2-(3-хлорфенил)этил]{2-[(3-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}пропил)тио]этил}карбамат, 7-[(1R)-2-({3-[(2-{[2-(3-хлорфенил)этил]амино}этил)тио]пропил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(Н)-он, трет-бутил-[2-(2,3-дихлорфенил)этил]{2-[(3-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}пропил)тио]этил}карбамат, 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-дихлорфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}-амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, 7-((1R)-2-{[2-(3-{[2-(3-хлорфенил)этил]амино}пропокси)этил]амино}-1-гидроксиэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, трет-бутил-[2-(2,3-дихлорфенил)этил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}карбамат, 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-дихлорфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}-амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, трет-бутил-[2-(3-хлорфенил)этил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}карбамат, 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(3-хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, трет-бутил-[2-(3-хлорфенил)этил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)сульфонил]пропил}карбамат, 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(3-хлорфенил)этил]амино}пропил)сульфонил]этил}-амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, (+/-)-трет-бутил-[2-(фенил)пропил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}карбамат, (+/-)-7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(фенил)пропил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он, (R)-(+)-трет-бутил-[2-(фенил)пропил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}карбамат, (R)-(+)-7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(фенил)пропил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-он, (S)-(-)-трет-бутил-[2-(фенил)пропил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}карбамат, (S)-(-)-7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(фенил)пропил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-он, трет-бутил-[2-метил-2-(фенил)пропил]{3-[(2-{[(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)тио]пропил}карбамат или 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-метил-2-(фенил)пропил]амино}пропил)тио]этил}-амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он либо фармацевтически приемлемую соль любого из них.
11. 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение формулы 2-адренергических рецепторов, патент № 2406723" SRC="/images/patents/56/2406723/2406723-128.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="43" WI="53"> где R представляет собой водород или бензил.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами агониста 2-адренергических рецепторов, патент № 2406723" SRC="/images/patents/56/2406023/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 2-адренорецепторов, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-12 вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
2-адренергических рецепторов
