способ получения n-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-n-метил-ацетамида в полиморфной модификации в

Формула изобретения

1. Способ получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]-пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В, в котором осуществляют реакцию (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида в растворителе, выбранном из группы, включающей уксусную кислоту, пропионовую кислоту и муравьиную кислоту, при температуре от 50°С до температуры кипения смеси, затем к полученной смеси добавляют (С₁-С₄)-спирт при температуре от 40 до 80°С, после чего выдерживают полученную смесь в течение по меньшей мере 30 мин при температуре от 30 до 55°С для инициирования кристаллизации, а затем выделяют кристаллический продукт.

2. Способ по п.1, в котором реакцию (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида осуществляют при температуре от 115 до 125°С.

3. Способ по п.1, в котором указанный (С₁-С₄)-спирт в виде 2-пропанола добавляют к смеси при температуре от 60 до 70°С.

4. Способ по п.1, в котором смесь после добавления (С₁-С₄)-спирта выдерживают при температуре от 40 до 45°С.

5. Способ по п.4, в котором смесь выдерживают в течение по меньшей мере 1 ч.

6. Способ по п.1, в котором продукт кристаллизации выделяют путем охлаждения смеси при температуре от 0 до 10°С, с последующим отфильтровыванием полученного продукта.

7. Способ по п.6, в котором смесь перед фильтрованием выдерживают при температуре от 0 до 5°С в течение по меньшей мере 1 ч.

8. Способ по любому из пп.6-7, в котором отфильтрованный продукт высушивают при температуре от 45 до 55°С.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение описывает способ получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В.

Уровень техники

N-{5-[3-(Тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамид представляет собой активный лиганд рецепторов А -аминомасляной кислоты (ГАМК_A), который может применяться для лечения или профилактики тревожности, эпилепсии, расстройств сна и бессоницы, для индуцирования седативно-гипнотического эффекта, анестезии и мышечной релаксации и для модулирования времени, необходимого для наступления сна и его продолжительности, так как описано в РСТ/ЕР2006/063243 и US 60/692866.

В тексте настоящего описания термин "соединение (I)" относится к N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамиду. Кристаллическая форма соединения (I), полученного в вышеуказанных заявках, обозначается в данном документе как полиморфная модификация А.

Эта форма соединения (I) показывает температуру плавления 165-167°С. В настоящем исследовании эта форма показывает кривую ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) с острым пиком плавления между 166,2°С и 167,4°С. Небольшое расхождение с опубликованной ранее температурой плавления является допустимым и лежит в пределах ошибки эксперимента. Эта форма обозначается в данном описании как полиморфная модификация В.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к способу промышленного получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в новой полиморфной модификации В, который включает синтез соединения (I) in situ с последующим добавлением к реакционной смеси (С ₁-С₄)-спирта для того, чтобы вызвать выпадение конечного продукта, который выделяют в виде твердого вещества фильтрованием.

Полиморфная модификация В соединения (I) демонстрирует кривую порошковой рентгеновской дифрактометрии, имеющую наиболее интенсивные пики при 2 =7,1°(±0,1°) и 21,4°(±0,1°). Полимерная модификация В также проявляет Фурье-спектры комбинационного рассеяния (FT-Raman Spectrum) с характеристическими сигналами 3107 см^-1, 1605 см^-1, 1593 см^-1 , 1538 см^-1, 1336 см^-1 и 102 см^-1 ; и кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с пиком плавления при примерно 158°С.

По сравнению с полиморфной модификацией А полиморфная модификация В соединения (I) является удобной в обращении и обработке благодаря своей более высокой стабильности. Это важно не только с точки зрения получения коммерчески осуществимого способа получения, но также с точки зрения последующего производства фармацевтических препаратов, включающих активное соединение. Лекарственное вещество и композиции, включающие его, должны иметь достаточно большой срок хранения без проявления существенных изменений в физико-химических характеристиках активного компонента.

Краткое описание чертежей

Изобретение описывается с помощью приложенных чертежей, на которых:

Фиг.1 представляет собой кривую порошковой рентгеновской дифрактометрии полиморфной модификации В. Интенсивность по оси ординат представлена в импульсах в секунду (cps);

Фиг.2 представляет Фурье-спектр комбинационного рассеяния (FT-Raman) полиморфной модификации В;

Фиг.3 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полиморфной модификации В.

Осуществление изобретения

Заявитель открыл, что получение соединения (I) in situ реакцией (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида в уксусной кислоте с последующим добавлением (С₁-С ₄)-спирта, такого как 2-пропанол, в комбинации с определенными условиями обработки, является очень важным для обеспечения того, чтобы конечное вещество было благополучно получено, без проблем с воспроизводимостью, качеством и выходом.

В соответствии с настоящим изобретением предложен более эффективный промышленный способ получения, который дает высокий выход и постоянные стандатры чистоты при получении N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В в килограммовых масштабах, обходя вышеупомянутые проблемы. Таким образом, в первом варианте осуществления настоящее изобретение заключается в способе промышленного получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло-[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В, который включает следующие стадии:

(1) реакцию (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида в растворителе, выбранном из группы, включающей уксусную кислоту, пропионовую кислоту и муравьиную кислоту, при температуре в диапазоне от 50°С до температуры кипения смеси;

(2) добавление (С₁-C₄)-спирта, такого как метанол, этанол, 2-пропанол или 1-пропанол, при температуре в диапазоне между 40°С и 80°С;

(3) выдерживание по меньшей мере 30 мин при температуре в диапазоне между 30 и 55°С для начала кристаллизации; и

(4) выделение полученного кристаллического продукта.

Стадия (1) способа также может осуществляться в спирте, таком как метанол, этанол, 2-пропанол, 1-пропанол; диметилформамиде или диметилсульфоксиде.

В частном варианте осуществления способ включает следующие стадии:

(1) реакцию (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида в уксусной кислоте при температуре в диапазоне от 100°С до температуры кипения при перемешивании, в атмосфере азота;

(2) охлаждение реакционной смеси до 40-80°С и добавление 2-пропанола;

(3) охлаждение реакционной смеси до 30-55°С и выдерживание от 1/2 до 2 часов;

(4) охлаждение реакционной смеси за 2-3 часа до 0-10°С; выдерживание от 1 до 4 часов; отфильтровывание и промывание полученного кристаллического материала 2-пропанолом; и высушивание продукта под вакуумом при 40-60°С.

В другом варианте осуществления предпочтительная температура способа на стадии (1) лежит в диапазоне между 115°С и 125°С. В другом конкретном варианте осуществления предпочтительная температура составляет 100°С.

В другом варианте осуществления реакционную смесь на стадии (2) охлаждают до 60-70°С.

В другом варианте осуществления реакционную смесь на стадии (3) охлаждают до 40-45°С.

В другом варианте осуществления выдерживание на стадии (3) занимает по меньшей мере 1 час.

В другом варианте осуществления кристаллический продукт выделяется путем охлаждения смеси при температуре в диапазоне между 0 и 10°С, с последующим отфильтровыванием продукта. В более предпочтительном варианте осуществления реакционную смесь на стадии (4) охлаждают по меньшей мере 1 час до 0-5°С.

В другом варианте осуществления выдерживание на стадии (4) занимает по меньшей мере 2 часа, предпочтительно более 2,5 часов.

В другом варианте осуществления продукт на стадии (4) высушивают при температуре в диапазоне от 45 до 55°С.

Изобретение и его наилучший способ осуществления иллюстрируется следующим неограничивающим примером.

Пример

N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамид в полиморфной модификации В

Сосуд емкостью 300 л продули азотом. Поместили в него уксусную кислоту (40,0 л), а затем последовательно добавили 7,312 кг (37,84 моль) (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и 10,000 кг (37,84 моль) N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида. Смесь нагревали до 120°С (±5°С) при перемешивании. Реакцию контролировали с помощью ВЭЖХ до ее завершения (<1% каждого из исходных материалов), которое обычно наступало через 4 часа. Реакционную массу охлаждали до 60-70°С. К реакционной смеси добавляли 2-пропанол (80,0 л), охлаждали до 40-45°С и выдерживали по меньшей мере 1 час. Примерно за 2,5 часа смесь охлаждали до 0-5°С и выдерживали по меньшей мере 2 часа. Твердое вещество отфильтровывали и дважды промывали 10,0 л холодного 2-пропанола. Твердый продукт высушивали под вакуумом при 50°С (±5°С) для удаления остатков растворителей (<0,5% вес/вес уксусной кислоты и <0,5% вес/вес 2-пропанола).

N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамид получали в виде кристаллического материала (12,686 кг). Выход 85%. Чистота 95%.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl ₃): 1,98 (3Н, с), 3,3 (3Н, с), 7,13 (1Н, д, J=4 Гц), 7,18-7,20 (1Н, м), 7,42 (1Н, т, J=8,8 Гц), 7,71 (1Н, д, J=5,2 Гц), 8,02-8,08 (2Н, м), 8,12 (1Н, дд, J=2,4 и 7,6 Гц), 8,71 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, J=4 Гц).

MS (ES) m/z=395 (МН⁺).

Полученный кристаллический материал идентифицировался как полиморфная модификация В при помощи следующих процедур.

Инструментальные и экспериментальные условия

Порошковая рентгеновская дифрактометрия: Bruker D8 Advance. Cu K излучение; мощность рентгеновской трубки 35 кВт/45 мА; детектор VANTEC₁; 0,017° 2 размер шага, 105±5 с на шаг, 2°-50° 2 диапазон сканирования (записанный диапазон может быть другим). Применялся держатель для образцов с монокристаллом кремния, диаметр образца 12 мм, глубина 0,1 мм.

Спектроскопия комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием: Bruker RFS100. Nd:YAG 1064 нм возбуждение, мощность лазера 100 мВт, Ge-детектор, 64 сканирования, диапазон 50-3500 см^-1, разрешение 2 см^-1, алюминиевый держатель для образца.

Дифференциальная сканирующая калориметрия: Perkin Elmer DSC 7. Золотые тигли, скорость нагревания 2°С мин^-1 или 10°С мин^-1, переменная начальная и конечная температуры.

Рентгеноструктурный анализ монокристаллов: кристалл измерялся на дифрактометре Nonius Kappa CCD при 173 K с использованием графитомонохромированного Мо K излучения с =0,71073 Å. Набор COLLECT применялся для сбора данных и их интегрирования. Структура определялась прямыми методами с использованием программы SIR92. По всем неводородным атомам выполнялась обработка методом наименьших квадратов относительно F с использованием программы CRYSTALS. Sheldrick веса применялись для окончательной обработки. Графики получали с использованием ORTEP III для Windows.

Результаты

Порошковая рентгеновская дифрактометрия: наиболее интенсивные пики на рентгеновской дифрактограмме расположены при 2 =7,1° (±0,1°) и 21,4° (±0,1°). Рентгеновская дифрактограмма показана на Фиг.1.

Спектроскопия комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием: характеристические сигналы спектры комбинационного рассеяния полиморфной модификации В найдены при 3107 см^-1 (наиболее интенсивный пик в области С-Н), 1605 см^-1, 1593 см ^-1, 1538 см^-1, 1336 см^-1 и 102 см ^-1. Фурье-спектр комбинационного рассеяния показан на Фиг.2.

Дифференциальная сканирующая калориметрия: измерения ДСК показали острый пик плавления при примерно 158°С с энтальпией плавления _fusH=104 Дж/г. Кривая ДСК показана на Фиг.3.

Структура монокристалла: соединение кристаллизуется в центрально-симметричную пространственную группу Р-1. Структура показывает две молекулы в асимметрической единице, которые не связаны в пространственную группу симметрии. Эти две молекулы могут почти идеально накладываться при вращении вокруг оси "а", но элементарную ячейку невозможно преобразовать так, чтобы получилась кристаллическая решетка более высокой симметрии.

Структуру можно интерпретировать как соединение, основанное на димерах. Движущая сила образования этих димеров, наиболее вероятно, представляет собой - взаимодействие между фенильным циклом и тиофеновым циклом, с одной стороны, и N-гетероциклами, с другой стороны. Два разных типа молекул в элементарной ячейке образуют два разных типа димеров с несколько отличающимися короткими расстояниями между конденсированными N-гетероциклами (3,348 Å и 3,308 Å для самого короткого расстояния соответственно). Димеры располагаются в слоях наподобие структуры рыбьей кости. Области двух типов димеров всегда чередуются в структуре рыбьей кости, так же как они чередуются от одного слоя к другому. Кристаллическая структура описывается в Таблице.

Таблица
Кристаллические характеристики для полиморфной модификации В
Молекулярная формула	C20 H15FN4O4S
Молярная масса	394,43 г/моль
Число молекул в элементарной ячейке Z	4
Рассчитанная плотность	1,478 г/см3
Число электронов в элементарной ячейке F(000)	816
Размер кристалла	0,14×0,18×0,24 мм3
Молекулярная формула	C20H15FN4O2S
Коэффициент абсорбции	0,218 мм-1
Мин./макс. пропускание	0,96/0,97
Температура	173 K
Излучение (длина волны)	Мо K ( =0,71073 Å)
Кристаллическая система	триклинная
Пространственная группа	Р-1
а	8,9236(2) Å
b	14,0292(3) Å
с	15,6218(3) Å
	65,3449(14)°
	87,0440(14)°
	86,0799(14)°
Объем элементарной ячейки	1772,69(7) Å3
Мин./макс.	1,435°/27,883°
Число собранных отражений	16548
Число независимых отражений	8448 (merging r=0,034)
Число наблюдаемых отражений (I>2.00 (I))	5430
Молекулярная формула	C20 H15FN4O2S
Число уточненных параметров	506
r (наблюдаемые данные)	0.0455
rW (все данные)	0,0734
Соответствие	0,9980
Остаточная электронная плотность	-0,37/0,39 e Å-3

Рентгеновская дифрактограмма, Фурье-спектр комбинационного рассеяния и кривая дифференциальной сканирующей калориметрии идентичны с описанными в упомянутой выше заявке на европейский патент под названием "Полиморфная модификация В N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида", при сравнении путем наложения. Более того, кристаллические данные согласуются с опубликованными в указанной заявке.