глазная лекарственная пленка

Классы МПК:A61K31/715  полисахариды, те имеющие больше, чем пять сахаридных радикалов, соединенных друг с другом гликозидными связями; их производные, например простые эфиры, сложные эфиры
A61K9/08 растворы
A61P27/02 офтальмологические агенты
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Государственное учреждение "УФИМСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ" Академии наук Республики Башкортостан (УфНИИ ГБ АН РБ) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-11-02
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, к области офтальмологии. Глазная пленка содержит поливиниловый спирт, арабиногалактан, левофлоксацин при определенном соотношении компонентов. Изобретение расширяет спектр лечебного действия пленки за счет придания ей иммуномодулирующих и мембранотропных свойств. Изобретение обеспечивает пролонгированное действие глазной пленки. 2 ил., 1 табл.

глазная лекарственная пленка, патент № 2404779 глазная лекарственная пленка, патент № 2404779

Формула изобретения

Глазная лекарственная пленка, содержащая основу и антибиотик, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит арабиногалактан, а в качестве основы и антибиотика содержит соответственно поливиниловый спирт и левофлоксацин при следующем соотношении компонентов, мас.%:

поливиниловый спирт 82,5
арабиногалактан 16,5
левофлоксацин1

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, к области офтальмологии, может быть использовано для лечения различных глазных заболеваний.

Для профилактики и лечения глазных заболеваний наибольшее применение находят препараты в виде капель, мазей, субконъюнктивных инъекций.

Оригинальным решением проблемы пролонгирования и точного дозирования глазных лекарственных средств явилось создание в Московском НИИ глазных болезней им. Гельмгольца и Всесоюзном НИИ медицинской техники растворимых глазных лекарственных пленок (ГЛП) на полимерной основе [Майчук Ю.Ф. - В кн.: Юбилейная науч.-практическая конф. офтальмологов г.Москвы. Материалы. М., 1967, с.403-405; Майчук Ю.Ф., Давыдов А.Б., Хромов Г.Л. - В кн.: Всесоюзная конф. изобретателей и рационализаторов в области офтальмологии. 4-я. Тезисы докладов. М., 1976, с.74-75; Майчук Ю.Ф. Офтальмофармакология и фармакотерапия глазных заболеваний - достижения, перспективы // Вестник офтальмологии. - 1977. - № 5. - с.73-79]. ГЛП имеют ряд преимуществ перед другими лекарственными формами, применяемыми в офтальмологии. Прежде всего - это точное контролируемое дозирование и пролонгированное лекарственное воздействие. Также глазные лекарственные пленки уменьшают токсичность лекарственных средств, лучше сохраняют естественную защитную пленку роговицы и обеспечивают высокую терапевтическую эффективность при введении 1 раз в сутки. Недостатками глазных капель являются быстрое всасывание препарата слизистой оболочкой глаза и необходимость частых (каждые 4 часа, а при тяжелых инфекциях - каждый час) инстилляций; при моргании часть закапанной жидкости удаляется, и происходит потеря лекарственного вещества [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 15-е, М.: Новая волна, 2005 г., с.803-804, 807-808, 847-848]. В.А.Нуритдинов исследовал проникновение вводимого вещества в переднюю камеру глаз [Нуритдинов В.А. Полиакримид как основа глазных лекарственных пленок // Вестник офтальмологии. - 1981. - № 2. - с.59-60]. Как показали исследования, пленки в конъюнктивальном мешке представляют собой депо вводимого вещества, после полного растворения пленки обнаруживалось интенсивное насыщение флюоресцеином конъюнктивы, склеры, роговицы в той области, где находилась пленка. Кроме того, роговица и склера в области прилипания пленки становятся своеобразным вторичным депо, из которого вводимое вещество продолжает поступать внутрь глаза даже после полного растворения полимерной массы.

Предложены глазные лекарственные пленки с различными препаратами, такими как пилокарпин, фибринолизин, стрептодеказа, эмоксипин, гамма-глобулин, гентамицин, пиобактериофаг [Азнабаев М.Т. и соавт. Патент № 2160074, 1998 год, патент № 2173178, 2001 год; Маланова Н.Л., Мурзин А.А. и соавт. Лекарственные пленки с фибринолизином в офтальмологии // Вестник офтальмологии. - 1979. - № 3. - с.58-59; Майчук Ю.Ф., Еричев В.П. Фармацевтическая и клиническая оценка растворимых глазных пленок с пилокарпином // Вестник офтальмологии. - 1981. - № 2. - с.48-49; Майчук Ю.Ф., Еричев В.П., Салминен Л. Влияние различных лекарственных основ на миотический эффект пилокарпина // Вестник офтальмологии. - 1982. - № 4. - с.16-17; Ромащенко А.Д. Патент RU 2056819 от 27.03.1996].

В качестве прототипа приняты глазные лекарственные пленки с канамицином [Майчук Ю.Ф., Хромов Г.Л. О глазных лекарственных пленках с канамицином // Вестник офтальмологии. - 1977. - № 6. - с.61-62]. В качестве основы данных пленок использовались сополимеры полиакриламида, винилпирролидона этилакрилата с добавлением до 15% гидрофильного олигоэфира в качестве пластификатора.

Однако существенным недостатком ГЛП с канамицином является то, что канамицин - антибиотик группы аминогликозидов, к которым выработалась резистентность многих микроорганизмов. Значимой недоработкой данной ГЛП является то, что полимерная основа является только носителем лекарственного вещества, а не действующим агентом. Также имеются сообщения, что вместо равномерного растворения ГЛП с канамицином в конъюнктивальном мешке обнаруживались фрагментация или растворение после фазы набухания, что является нарушением фармакологических требований [Майчук Ю.Ф. Глазные лекарственные пленки: проблемы и перспективы // Вестник офтальмологии. - 1991. - № 5. - с.54-58]. Еще одним недостатком глазных лекарственных пленок (ГЛП) с канамицином является то обстоятельство, что они оказывают влияние только на один механизм патологического процесса (антибактерицидное) и не оказывают влияния на комплекс пусковых механизмов развития патологического процесса.

В основу изобретения положена задача создания глазных лекарственных пленок, обладающих не только специфическим биологическим действием эффективного антибиотика, но еще иммуномодулирующими и мембранотропными свойствами.

Технический результат - расширение спектра лечебного действия пленки за счет придания ей иммуномодулирующих и мембранотропных свойств, пролонгированное действие.

Указанный технический результат достигается тем, что глазная лекарственная пленка, содержащая основу и антибиотик, согласно изобретению дополнительно содержит арабиногалактан, а в качестве основы и антибиотика содержит соответственно поливиниловый спирт и левофлоксацин при следующем соотношении компонентов, мас.%:

поливиниловый спирт 82,5
арабиногалактан 16,5
левофлоксацин1

Предлагаемая пленка содержит: поливиниловый спирт - 82,5%, арабиногалактан - 16,5%, левофлоксацин - 1%.

Предлагаемую глазную пленку получают следующим образом. Приготавливают водный раствор, содержащий заданное количество левофлоксацина, поливинилового спирта и арабиногалактана. Раствор переливают в чашку из стекла и испаряют воду в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают эластичную пластинку, содержащую заданное количество левофлоксацина.

Оптимальное содержание ПВС равно 0,04 г на 1 см2. Оптимальное содержание левофлоксацина в одной пленочке (одна доза) равна 0,25 мг. При снижении количества лекарственного вещества менее 0,25 мг лечебный эффект проявляется недостаточно. Увеличение дозы более 0,25 мг нецелесообразно.

Наиболее удобны в обращении пленки площадью не более 0,5 см2 и толщиной 0,5-1,0 мм.

Левофлоксацин - фторхинолон последнего поколения, успешно применяется для профилактики и лечения инфекционных заболеваний глаз. Бактерицидное действие антибиотика обусловлено ингибированием бактериальных топоизомеразы IV и ДНК-гиразы (топоизомеразы II типа) - ферментов, необходимых для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК [Fujimoto Т. Chemotherapy 1990. - 36. - 268-276; New H.C. Antimicrob Agents Chemotherapy 1989. - 33. - 1105-1107.]. Левофлоксацин обладает наименьшей резистентностью микроорганизмов к нему [Asbell P.A. Recent levofloxacin susceptibility data. Presented on XXIV Congress of the ESCRS: Satellite Education Programme. London, 12 September 2006]. In vitro резистентность к левофлоксацину, возникающая в результате спонтанных мутаций, формируется редко (10-9-10-10). Несмотря на то что между левофлоксацином и другими фторхинолонами наблюдалась перекрестная резистентность, некоторые устойчивые к другим фторхинолонам микроорганизмы чувствительны к левофлоксацину. Обладает широким спектром действия. При исследованиях in vitro выявлен широкий спектр действия препарата: в отношении грамположительных бактерий эффективен в 98% и в отношении грамотрицательных - в 99% [Graves A. et al. Cornea 2001. - 20(3). 301-305]. Эффективен в отношении микроорганизмов, устойчивых к аминогликозидам, макролидам и бета-лактамным антибиотикам.

Арабиногалактаны (AT) - класс полисахаридов, строительный материал клеточной стенки многих деревьев и растений [Медведева Е.Н., Бабкин В.А., Остроухова Л.А. // Химия растительного сырья. 2003. № 1. С.27-37]. Благодаря значительному содержанию в растительном сырье и уникальным свойствам водорастворимый арабиногалактан (АГ) занимает особое место среди полисахаридов. Все изученные арабиногалактаны оказывают регулирующее влияние на иммунную систему, выступая в роли иммуномодуляторов. К иммуномодуляторам относятся иммуностимуляторы, усиливающие иммунный ответ организма, и иммуноадъюванты, способные усиливать действие других веществ на иммунную систему. Мембранотропные свойства и иммуномодуляторная активность найдены у арабиногалактанов лиственницы американской [Ekman K.H., Douglas С. Some physicochemical properties of arabinogalactan from Western Larch (Larix occidentalis). // TAPPI. - 1962. - V.45, № 6. - P.477-481; Groman E.V., Gou D. Development of an immunoassay for larch arabinogalactan and its use in the detection of larch arabinogalactan in rat blood. // Carbohydrate Research. - 1997. - V.301, № 2. - P.69-76]. Арабиногалактан лиственницы сибирской оказывает также антимикробное действие в отношении некоторых бактерий [Дубровина В.И., Медведева С.А., Александрова Г.П., Тюкавкина Н.А., Голубинский Е.П., Иванова Т.А., Коновалова Ж.А. Иммуномодулирующие свойства арабиногалактана лиственницы сибирской (Larix sibirica L.) // Фармация. - 2001. - № 5. - С.26-27]. Данное вещество стимулирует ретикулоэндотелиальную систему, усиливает фагоцитарную активность макрофагов [Оводов Ю.С. Полисахариды цветковых растений: структура и физиологическая активность // Биоорганическая химия. 1998. Т.24. 7. С. 483 501; Da Silva B.P., Parente J.P. Chemical properties and biological activity of a polysaccharide from Melocactus depressus // Planta Medica. 2002. V.68. 1. P.74-76]. В модельных экспериментах АГ из лиственницы показал высокую мембранотропность [Колхир В.К., Тюкавкина Н.А., Багинская А.И., Минеева М.Ф. и др. К оценке фармакологических свойств арабиногалактана // Тез. докл. III Росс.нац. конгресса Человек и лекарство. М., 1996. С.27]. Благодаря этому его можно использовать для повышения всасываемости других лекарственных средств, характеризующихся низкой биодоступностью [Groman E.V., Enriquez P.M., Jung Chu, Josephson L. Arabinogalactan for hepatic drug delivery // Bioconjugate Chem. 1994. 5. P. 547-556; Kaneo Y., Ueno Т., Twase H., Yamaguchi Y., Uemura T. Pharmacokinetics and biodisposition of fluorescent-labeled arabinogalactan in rats // Int. J. Pharm. 2000. V.201, 1. P.59-69]. Высокомолекулярная природа, растворимость в воде, многогранная биологическая активность матрицы арабиногалактана позволяют получить глазные лекарственные пленки, обладающие не только специфическим биологическим действием антибиотика, но еще и иммуномодулирующими, мембранотропными свойствами.

Переносимость тканями глаза исследовали на 6 кроликах; вводили полученные ГЛП в конъюнктивальный мешок 1-2 раза в сутки в течение месяца. Глаза животных обследовали каждый день с помощью щелевой лампы; глаза исследовали гистологически по общепринятой методике. Экспериментальные работы на кроликах показали хорошую переносимость и абсолютную нетоксичность пленок с левофлоксацином; гистологическое исследование не выявило патологических изменений.

Из фиг.1 (где 1 - ГЛП на основе ПВС, 2 - ГЛП на основе ПВС+АГ), которая показывает выход левофлоксацина из пленки, видно, что пленка на основе ПВС с АГ обладает более выраженным пролонгирующим эффектом. Это связано с тем, что при взаимодействии этих двух полимеров происходит изменение надмолекулярных образований, что и определяет способность ЛВФ удерживаться внутри пленки.

В эксперименте исследовали водянистую влагу 26 глаз кроликов породы шиншилла (масса 2,5-3 кг) на содержание левофлоксацина. Концентрацию препарата во влаге передней камеры определяли спектрофотометрическим методом через 1, 4, 8 и 24 часа после однократного введения глазной лекарственной пленки.

В сравнительных исследованиях после однократного введения ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС, ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС+АГ и инстилляции 0,5% водного раствора левофлоксацина концентрация антибиотика во влаге передней камеры кролика составляла соответственно (мкг/мл): через 1 час 1,4±0,2, 0,6±0,3 и 0,7±0,15, через 4 часа 0,8±0,03, 1,0±0,3 и 1,22±0,02, через 8 часов 0,11±0,02, 1,3±0,2 и 1,5±0,2, через 24 часа 0,01±0,003, 1,0±0,15 и 1,4±0,1 (таблица).

Как видно из фиг.2 (где 1 - 0,5% водный раствор левофлоксацина, 2 - ГЛП на основе ПВС, 3 - ГЛП на основе ПВС+АГ), в группе, в которой использовались ГЛП на основе ПВС+АГ, наблюдаются высокие значения концентрации, а также более длительное сохранение концентраций антибиотика по сравнению с контролем, что свидетельствует об эффективности арабиногалактана, использованного в качестве депонирующего средства для пролонгации действия лекарственных препаратов.

Положительный эффект применения предлагаемого способа профилактики и лечения инфекционных поражений глаза заключается в достижении высокой постоянной концентрации лекарственного вещества во влаге передней камеры.

Использование разработанных ГЛП позволит повысить эффективность профилактики и лечения послеоперационного воспаления без побочного эффекта. Такие пленки полностью биодеградабельны и неаллергенны. Низкая стоимость компонентов, простота в приготовлении позволит без лишних затрат обеспечить офтальмологов высокоэффективным методом профилактики и лечения инфекционных поражений глаза, приводящих нередко к удалению глазного яблока. Методика применения предлагаемых ГЛП не требует высокой квалификации или специального обучения офтальмологов.

Таблица
Фармакодинамика левофлоксацина во влаге передней камеры глаз кроликов
Способ введения Концентрация левофлоксацина, мкг/мл
Время исследования, час
14 824
Глазные капли 1,4±0,20,8±0,03 0,11±0,02 0,01±0,003
ГЛП на основе ПВС 0,6±0,31,0±0,3 1,3±0,2 1,0±0,15
ГЛП на основе ПВС+АГ 0,7±0,151,22±0,02 1,5±0,2 1,4±0,1

Класс A61K31/715  полисахариды, те имеющие больше, чем пять сахаридных радикалов, соединенных друг с другом гликозидными связями; их производные, например простые эфиры, сложные эфиры

использование альгинатных олигомеров в борьбе с биопленками -  патент 2527894 (10.09.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
полисахарид из штамма bifidobacterium infantis и его применение для лечения или предупреждения воспалительных расстройств. -  патент 2511044 (10.04.2014)
способ получения водорастворимых фракций маннопротеинов и -глюкана -  патент 2504384 (20.01.2014)
фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни -  патент 2501549 (20.12.2013)
глазные композиции, содержащие мукоадгезивные полисахариды, способные стимулировать восстановление эпителия роговицы -  патент 2493854 (27.09.2013)
композиционный энтеросорбент -  патент 2491941 (10.09.2013)
способ лечения шокового состояния у новорожденных с хирургической патологией -  патент 2491088 (27.08.2013)
способ лечения воспалительных заболеваний парадонта -  патент 2489137 (10.08.2013)
способ прогнозирования массивной интраоперационной кровопотери при операциях по поводу неорганных забрюшинных опухолей -  патент 2489087 (10.08.2013)

Класс A61K9/08 растворы

стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
оздоровительная композиция для введения в форме капель и способ ее получения -  патент 2524656 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61P27/02 офтальмологические агенты

глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
способ комбинированного лечения ретиноваскулярного макулярного отека -  патент 2527360 (27.08.2014)
фармацевтическая антиангиогенная композиция для лечения заболеваний глаз -  патент 2526825 (27.08.2014)
способ лечения монокулярного оптического неврита при рассеянном склерозе -  патент 2523146 (20.07.2014)
профилактика и лечение патологических состояний глаз, вызванных комплементом -  патент 2522976 (20.07.2014)
способ лечения кератоконуса у пациентов с тонкой роговицей -  патент 2522386 (10.07.2014)
способ лечения трофических эрозий роговицы -  патент 2522381 (10.07.2014)
способ лечения атрофической возрастной макулярной дегенерации -  патент 2521338 (27.06.2014)
стабилизированные фармацевтические субмикронные суспензии и способы их получения -  патент 2521258 (27.06.2014)
офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза -  патент 2519739 (20.06.2014)
Наверх