способ получения метил 4-[(3,4-дихлорфенил)ацетил]-3-[(1-пирролидинил)метил]-1-пиперазинкарбоксилата

Формула изобретения

Способ получения агониста опиатных к-рецепторов метил 4-[(3,4-дихлорфенил)ацетил]-3-[(1-пирролидинил)метил]-1-пиперазинкарбоксилата, отличающийся тем, что амидирование промежуточного сложного эфира осуществляется введением пирролидинового фрагмента без стадии окисления.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к исследованиям в области медицины, биологии и химии, в частности, к оптимизации способов получения агонистов опиатных рецепторов.

Уровень техники

Исследования, проводимые в 70-80-х годах, позволили определить большое количество подтипов опиатных рецепторов ( ₁, ₂, µ₁, µ₂, µ ₃, ₁, ₂ и ₃). Каждый из типов опиатных рецепторов участвует в регуляции различных функций и для исследования механизмов лиганд-рецепторных взаимодействий необходимо использовать селективные лиганды. Так, для изучения -рецепторов используются соединения U-50488, GR-45809, GR-89696 и многие др. Наиболее интересным среди агонистов -рецепторов оказался метил 4-[(3,4-дихлорфенил)ацетил-3-[(1-пирролидинил)-метил-1-пиперазинкарбоксилат (GR-89696), его сродство к -опиоидным рецепторам составляет К_д=0,041 нМ.

Однако к настоящему времени отсутствуют доступные методы получения этого соединения, что ограничивает его широкое использование. В литературе описан способ синтеза GR-89696 (A. Naylor, D.В.Judd, J.E.Lloyd et al., J. Med. Chem., 36, 2075-2083-. 1993). Указанный способ заключается в восьмистадийном получении GR-89696, что приводит к уменьшению выхода целевого продукта (фигура 1).

Недостаток данного способа состоит в том, что реализация данного способа позволяет получать целевое соединение (1) лишь с суммарным выходом не более 7,5% исходя из этил3-оксо-1,4-дибензил-2-пиперазинкарбоксилата.

Сущность изобретения

Целью предполагаемого изобретения является уменьшение многостадийности при получении рассматриваемого соединения и увеличение его практического выхода.

Основываясь на имеющихся литературных данных (A.Naylon, D.B.Judd et al. J. Med.Chem. 1993, N36, 2075-20832), был осуществлен ряд экспериментов по оценке возможности препаративного получения соединения (5). Варьированием температурного (от +20 до +300°С) и временного режима (от 15 мин до 8 часов) были установлены условия для получения соединения (5) с наибольшим выходом (таблица 1). Наиболее высокий выход (85%) амида был достигнут при осуществлении реакции при +230°С в течение 90 минут. Побочно соединение (4) декарбоксилируется с образованием соединения (6) (выход не более 10%). При более высокой температуре происходит осмоление реакционной массы. Понижение же температуры осуществления реакции приводит к увеличению времени конверсии исходного соединения (4) и выхода побочно образующегося соединения (6) (Фигура 2).

Таблица 1
Условия осуществления взаимодействия соединения (1) с пирролидином
№ п/п	Температура, °С	Время	Катализатор	Соотношение реагентов	Выход (5), %	Выход (6), %
1	20	24 часа	CH3 ONa	(1):пирролидин=1:1	-	-
2	50	24 часа	CH3 ONa	(1):пирролидин=1:1	-	1
3	70	24 часа	СН3 ОNа	(1):пирролидин=1:1	-	4
4	70	7 суток	CH3 ONa	(1):пирролидин=1:10	-	58
5	20	30 суток	-	(1):пирролидин=1:10	3	6
6	70	90 мин	-	(1):пирролидин=1:10	-	-
7	170	90 мин	-	(1):пирролидин=1:10	32	5
8	200	120 мин		(1):пирролидин=1:10	60	9
9	230	90 мин	-	(1):пирролидин=1:10	85	10
10	300	60 мин	-	(1):пирролидин=1:10	32	24

Таким образом, удалось разработать метод синтеза целевого соединения введением пирролидинового фрагмента без стадии окисления спирта в условиях реакции Сверна, сократив число стадий синтеза. Синтез соединения (1) осуществляли по схеме Фигура 3.

При этом соединения (5), (7) и (8) ранее описаны не были. Получение исходного соединения (4) осуществляли по методике, разработанной авторами: A.Naylor, D.В.Judd, J.Е.Lloyd et al. Все остальные стадии были разработаны или оптимизированы авторами, а их суть описана в следующих методиках:

Синтез пирролидида 3-оксо-1,4-дибензил-2-пиперазин карбоновой кислоты (5)

В стальной автоклав емкостью 150 мл помещают 12 г (34,1 ммоль) соединения (4) и 40 мл пирролидина. Герметично закрывают. Нагревают до 230°С и выдерживают при этой температуре 90 минут. Охлаждают до комнатной температуры и упаривают смесь пирролидина с этанолом. Остаток очищают с использованием колоночной хроматографии (элюент - хлороформ:метанол:аммиак = 100:10:1; сорбент - силикагель). Выход соединения (5) составляет 10,92 г (85%). Масс-спектр, m/z (I_отн): 377 (9), 279 (43), 91 (100).

Синтез пирролидида 3-оксо-4-бензил-2-пиперазин карбоновой кислоты (7)

Трехгорлую колбу емкостью 500 мл снабжают магнитной мешалкой (якорь с тефлоновым покрытием), капилляром для введения водорода и обратным холодильником с отводной трубкой. В колбу помещают 250 мл абсолютного этилового спирта, 10 г (26,5 ммоль) соединения (5) и 2 г 5%-ного палладия на активированном угле. Реакционную массу насыщают аргоном. При интенсивном перемешивании вводят водород в течение 24 часов. Отфильтровывают катализатор. Этиловый спирт и толуол упаривают. Выход соединения (7) составляет 6,92 г (91%). Масс-спектр, m/z (I_отн): 287 (14), 270 (7), 189 (94), 91 (100).

Синтез 4-бензил-2-[(1-пирролидинил)метил]пиперазина (8)

Четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл снабжают механической мешалкой, капельной воронкой, трубкой для осуществления реакции в токе аргона (или азота) и воронкой для добавления сыпучих реагентов. Добавляют 125 мл сухого тетрагидрофурана и в токе аргона (или азота) небольшими порциями вводят 2,28 г (60 ммоль) алюмогидрида лития. При перемешивании реакционной массы добавляют по каплям 6,0 г (20,9 ммоль) соединения (7) в 75 мл сухого тетрагидрофурана в течение 1 часа. Выдерживают реакционную массу при перемешивании еще 2 часа. Осторожно, по каплям, добавляют 2,30 мл воды, 6,67 мл 2н раствора NaOH и 2,40 мл воды. Оставляют на 30 минут. Реакционную массу отфильтровывают, фильтрат упаривают. Получают 3,95 г (73%) соединения (8). Масс-спектр, m/z (I _отн): 259 (1), 189 (21), 175 (79), 168 (29), 91 (100), 84 (93).

Синтез 1-[(3,4-дихлорфенил)ацетил]-4-бензил-2-[(1-пирролидинил)-метил]пиперазина (3)

Коническую плоскодонную колбу емкостью 250 мл снабжают магнитной мешалкой. В колбу помещают 3,28 г (16 ммоль) 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты в 150 мл хлористого метилена. При интенсивном перемешивании под аргоном добавляют 2,43 г (15 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола. Затем в течение 1 часа прибавляют по каплям 3,89 г (15 ммоль) соединения (8) в 50 мл хлористого метилена. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на 24 часа.

Переносят реакционную массу на делительную воронку (500 мл), добавляют еще 100 мл хлористого метилена и промывают 2 М раствора карбоната натрия (3 раза по 120 мл). Органический слой сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают. Получают 2,8 г (42%) соединения (3). Масс-спектр, m/z (I_отн ): 445 (10), 368 (24), 300 (51), 91 (100).

Синтез 1-[(3,4-дихлорфенил)ацетил]-2-[(1-пирролидинил)метил] пиперазина (9)

Трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл снабжают механической мешалкой, трубкой для осуществления реакции в токе водорода и воронкой для добавления сыпучих реагентов. В колбу добавляют 1,2 г соединения (3) в 50 мл тетрагидрофурана, 50 мл воды и 5 мл концентрированной соляной кислоты, 400 мг 10%-ного палладия на активированном угле.

Через реакционную массу при перемешивании пропускают в течение 15 мин аргон, затем в течение 6 часов водород. Далее реакционную массу фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток промывают 20%-ным раствором карбоната натрия. Экстрагируют хлористым метиленом дважды по 30 мл. Получают 0,8 г (83,6%) соединения (9). Масс-спектр, m/z (I_отн ): 355 (6), 257 (32), 182 (69), 91 (100).

Синтез метил 4-[(3,4-дихлорфенил)ацетил-3-[(1-пирролидинил)-метил-1-пипе-разинкарбоксилата (1)

В коническую плоскодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещают 2 г (5,63 ммоль) соединения (9) и 0,79 мл (5,63 ммоль) триэтиламина в 30 мл ацетонитрила. При интенсивном перемешивании добавляют по каплям 0,53 г (5,6 ммоль) метилхлорформиата. Выдерживают при перемешивании 12 часов. Реакционную массу переносят на делительную воронку (125 150 мл). Добавляют 30 мл 2 М раствора карбоната натрия. Экстрагируют дважды хлористым метиленом по 60 мл. Получают 2,07 г (89%). Масс-спектр, m/z (I_отн): 413 (2), 382 (13), 268 (43), 91 (100).

Таким образом, разработан новый способ получения соединения (1), включает в себя 6 стадий и позволяет увеличить выход целевого соединения до 17,6%. Указанная цель достигается амидированием интермедиата - сложного эфира - введением пирролидинового фрагмента без стадии окисления в условиях реакции Сверна.