производные пиридазина
Классы МПК: | C07D237/28 циннолины C07D237/26 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами C07D403/04 связанные непосредственно C07D417/04 связанные непосредственно C07D237/08 только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца A61K31/50 пиридазины; гидрированные пиридазины A61K31/501 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца A61K31/502 орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например циннолин, фталазин A61K31/504 образующие часть мостиковой циклической системы A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии) |
Автор(ы): | АМРАЙН Курт (CH), ХУНЦИКЕР Даниель (CH), КУН Бернд (CH), МАЙВЕГ Александер Ф. (CH), НАЙДХАРДТ Вернер (FR) |
Патентообладатель(и): | Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2006-06-26 публикация патента:
20.10.2010 |
Изобретение относится к соединениям формулы I:
и их фармацевтически приемлемым солям, в которой R1-R4 имеют значения, указанные в пункте 1 формулы изобретения. Данные соединения обладают ингибирующим действием в отношении 11-бета-гидроксистероид-дегидродгеназы и могут применяться для изготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики диабета, особенно, диабета типа II, ожирения, нарушения питания и гипертензии. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы I, фармацевтической композиции на их основе, применению соединений по указанному выше назначению и способу лечения и профилактики указанных выше заболеваний. 8 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл.
Формула изобретения
1. Соединения формулы
в которой R1 обозначает циклоалкил;
R2 обозначает циклоалкил; или
R1 и R2 вместе с атомами углерода Ca и C b, к которым они присоединены, образуют фрагменты
, , , ,
, или ;
R3 обозначает водород или алкил;
R4 обозначает бензил, циклоалкил, фенилциклоалкил, адамантил, фенил, индолил, пиразолил, пирролил или тиазолил, где бензил, циклоалкил, фенилциклоалкил, фенил, индолил, пиразолил, пирролил и тиазолил необязательно содержат 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкоксигруппу, гидроксигруппу, галоген, трифторметил, трифторметоксигруппу, бензил, фенил и фенил, содержащий 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген и трифторметил;
R5 обозначает водород или алкил;
R 6 обозначает водород или алкил;
R7 обозначает водород или алкил;
и их фармацевтически приемлемые соли и; при условии, что в случае, если R4 обозначает незамещенный фенил, по меньшей мере один из R5, R6 и R7 не обозначает водород или метил.
2. Соединения по п.1, в которых R4 обозначает циклоалкил, фенилциклоалкил, адамантил, фенил, индолил, пиразолил, пирролил или тиазолил, где фенилциклоалкил, фенил, индолил, пиразолил, пирролил или тиазолил необязательно содержат 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, гидроксигруппу, галоген, трифторметил, фенил и фенил, содержащий 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген и трифторметил.
3. Соединения по п.1 или 2, в которых R3 обозначает водород.
4. Соединения по п.1 или 2, в которых R3 обозначает метил.
5. Соединения по п.1, в которых R 4 обозначает бензил, циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, фенилциклопропил, фенилциклобутил, адамантил, фенил, индолил, пиразолил, пирролил или тиазолил, где бензил, циклопропил, фенилциклопропил, фенилциклобутил, фенил, индолил, пиразолил, пирролил и тиазолил необязательно содержат 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкоксигруппу, галоген, трифторметил, трифторметоксигруппу, бензил, фенил и фенил, содержащий 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген и трифторметил.
6. Соединения по п.1, в которых R2 обозначает циклопропил.
7. Соединения по п.1, в которых R1 обозначает циклопропил.
8. Соединения по п.1, в которых R1 и R2 вместе с атомами углерода Ca и Cb, к которым они присоединены, образуют фрагменты
, , ,
, или .
9. Соединения по п.1, в которых R1 и R2 вместе с атомами углерода Ca и C b, к которым они присоединены, образуют фрагмент
.
10. Соединения по п.1, в которых R1 и R2 вместе с атомами углерода Ca и C b, к которым они присоединены, образуют фрагмент
11. Соединения по п.1, в которых R5, R6 и R7 обозначают водород.
12. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(2-трифторметилфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-фенил-5-трифторметил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1S,8R)-5-адамантан-1-ил-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-[2-(3-хлорфенил)-тиазол-4-ил]-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1R,8S)-5-(2-хлорфенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-фенил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1R,8S)-1,11,11-триметил-5-фенил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(2-трифторметилфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(4-трифторметилфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(4-фторфенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-[1-(4-хлорфенил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил]-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(2-хлорфенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(1-фенил-5-трифторметил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1R,8S)-5-[1-(4-хлорфенил)-5-трифторметил-1H-пиразол-4-ил]-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(2,4-дифторфенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(2-фторфенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(2,5-дифторфенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-фенил-5-пропил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1S,8R)-5-[1-(4-хлорфенил)-циклопропил]-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-адамантан-1-ил-5,6,7,8-тетрагидроциннолин;
3-(1-фенил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин;
3-[1-(4-хлорфенил)-циклопропил]-5,6,7,8-тетрагидроциннолин;
3-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-5,6,7,8-тетрагидроциннолин;
3-(2-трифторметилфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
3-[1-(4-хлорфенил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
3-[1-(4-хлорфенил)-циклопропил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
3-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
3-(5-фтор-2-трифторметилфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
(1S,8R)-5-[1-(4-фторфенил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил]-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1S,8R)-5-циклопропил-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
3,4-дициклопропил-6-(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-пиридазин;
3,4-дициклопропил-6-(2-трифторметилфенил)-пиридазин;
6-[1-(4-хлорфенил)-циклопропил]-3,4-дициклопропилпиридазин;
6-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3,4-дициклопропилпиридазин;
(1SR,8RS)-5-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1SR,8RS)-5-(2-трифторметилфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
3-(2-трифторметилфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
(1S,8R)-5-(3-фтор-2-трифторметилфенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-(3-фтор-2-трифторметилфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
(1SR,8RS)-5-[1-(4-фторфенил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1SR,8RS)-5-(2,4-дифторфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1SR,8RS)-5-(2-фторфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1SR,8RS)-5-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-(3-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
3-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
3-(2-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
(1S,8R)-5-(5-метокси-2-трифторметилфенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
(1S,8R)-5-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-(2,5-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
3-[1-(4-фторфенил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
3-(2,4-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
3-(2-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(3-трифторметил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-[1-(4-хлорфенил)-циклопропил]-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
(1S,8R)-5-(5-бутокси-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-(1-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
3-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
3,4-дициклопропил-6-(1-фенил-5-пропил-1H-пиразол-4-ил)-пиридазин;
3-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин; и
3-(1-метил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с] пиридазин.
13. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей
3-[1-(4-фторфенил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил]-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
(1SR,8RS)-5-(3-фтор-2-трифторметилфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1SR,8RS)-5-циклопропил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1SR,8RS)-5-(5-фтор-2-трифторметилфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1SR,8RS)-5-(1-метил-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(2-хлор-4-фторфенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-(3-фтор-2-трифторметилфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
3-(5-фтор-2-трифторметилфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
(1S,8R)-5-(2-хлор-4-фтор-5-метоксифенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(2-хлор-4,5-дифторфенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-циклопропил-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
3-(5-хлор-2-трифторметилфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
(1SR,8RS)-5-(2-хлор-4-фторфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1SR,8RS)-5-(5-хлор-2-трифторметилфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(lSR,8RS)-5-(2-хлор-4,5-дифторфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
3-(1-фенил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(4-метил-2-фенилтиазол-5-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-(4-метил-2-фенилтиазол-5-ил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
(1SR,8RS)-5-(2-метоксифенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1SR,8RS)-5-о-толил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(2-метоксифенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-о-толил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-(2-метоксифенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
3-(2-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
3-о-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
3-(4-хлор-2-метилфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
3-(4-хлор-2-метилфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
(1S,8R)-5-(4-хлор-2-метилфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
3-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
(1SR,8RS)-5-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(4-хлор-2-метилфенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
3-(1-метилциклопропил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
(1SR,8RS)-5-(4-фтор-2-метилфенил)-3,4-диазатрициклс[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
6,6-диметил-3-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридазин;
(1S,8R)-5-(5-фтор-2-метоксифенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1SR,8RS)-5-(5-фтор-2-метоксифенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
6,6-диметил-3-(2-трифторметилфенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридазин;
(1S,8R)-5-(4-фтор-2-метилфенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
3-(2-хлорфенил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридазин;
3-(2,4-дифторфенил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с] пиридазин;
(1SR,8RS)-5-(1-трет-бутил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(1-трет-бутил-5-трифторметил-1H-пиразол-4-ил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1SR,8RS)-5-(2-трифторметоксифенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-метилциклопропил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(2-трифторметоксифенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(1-трет-бутил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1SR,8RS)-5-(1-трет-бутил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
6,6-диметил-3-(2-трифторметоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридазин;
3-(1-трет-бутил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридазин;
(1SR,8RS)-5-(1-трет-бутил-5-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(1-трет-бутил-5-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-(5-хлор-2-трифторметилфенил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридазин;
(1S,8R)-5-(5-циклопропил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1SR,8RS)-5-(5-циклопропил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-(5-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с] пиридазин;
(1S,8R)-5-циклобутил-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1SR,8RS)-5-циклобутил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридазин;
(1S,8R)-5-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-метил-5-трифторметил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(1-бензил-5-трифторметил-1H-пиразол-4-ил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(1-бензил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(1-бензил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1SR,8RS)-5-циклопропил-6-метил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-циклопропил-1,6,11,11-тетраметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(1-трет-бутил-5-фенил-1H-пиразол-4-ил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(4-хлорбензил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-трифторметилциклопропил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридазин;
(1R,8S)-5-циклопропил-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
3-(3-фтор-2-трифторметилфенил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридазин;
(1SR,8RS)-5-(2,5-дихлорфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1SR,8RS)-5-(2,3-диметилфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
3-(2,5-дихлорфенил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридазин;
3-(2,3-диметилфенил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридазин;
(1SR,8RS)-5-(2,4-дихлорфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1SR,8RS)-5-(2,3-дихлорфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1SR,8RS)-5-(2,4-диметилфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1R,8S)-5-циклопропил-8,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен и (1S,8R)-5-циклопропил-8,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен.
14. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-
диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(18,8R)-1,11,11-триметил-5-(2-трифторметилфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(18,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-фенил-5-трифторметил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-фенил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-[1-(4-хлорфенил)-5-трифторметил-1H-пиразол-4-ил]-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(2-хлорфенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-(2-фторфенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-фенил-5-пропил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1S,8R)-5-[1-(4-хлорфенил)-циклопропил]-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-[1-(4-хлорфенил)-циклопропил]-5,6,7,8-тетрагидроциннолин;
3-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-5,6,7,8-тетрагидроциннолин;
3-(2-трифторметилфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
3-[1-(4-хлорфенил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
3-(5-фтор-2-трифторметилфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
(1S,8R)-5-циклопропил-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1SR,8RS)-5-(2-трифторметилфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
3-(2-трифторметилфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
3-(3-фтор-2-трифторметилфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин;
(1SR,8RS)-5-[1-(4-фторфенил)-5-трифторметил-1H-пиразол-4-ил]-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1SR,8RS)-5-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
(1S,8R)-5-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин; и
3-(1-метил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[с]пиридазин.
15. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей (1S,8R)-5-циклопропил-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1SR,8RS)-5-(2-трифторметилфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
3-(2-трифторметилфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[с]пиридазин;
(1SR,8RS)-5-(5-хлор-2-трифторметилфенил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен;
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-метилциклопропил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-5-циклопропил-1,6,11,11-тетраметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
(1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-трифторметилциклопропил)-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2,4,6-триен;
3-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридазин и
(1R,8S)-5-циклопропил-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен.
16. Соединение по п.1, представляющее собой (1S,8R)-5-циклопропил-1,11,11-триметил-3,4-диазатрицикло[6.2.1.0 2,7]ундека-2(7),3,5-триен.
17. Способ получения соединения по любому из пп.1-15, включающий взаимодействие соединения формулы
с гидразином, где значения R1-R 4 определены в п.1.
18. Соединения по п.1, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения или профилактики диабета типа II.
19. Соединения по п.1, предназначенные для приготовления лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний, которые вызваны нарушениями, связанными с ферментом 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназой 1.
20. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или профилактики диабета типа II, включающая соединение по любому из пп.1-16 и терапевтически инертный носитель.
21. Применение соединения по любому из пп.1-16 для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики диабета, ожирения, нарушений питания, дислипидемии и гипертензии.
22. Применение соединения по любому из пп.1-16 для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики диабета типа II.
23. Соединение по п.1, полученное путем взаимодействия соединения формулы
с гидразином, где значения R1-R 4 определены в п.1.
24. Способ лечения и профилактики диабета, ожирения, нарушений питания, дислипидемии и гипертензии, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.
25. Способ лечения и профилактики диабета типа II, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D237/26 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами
Класс C07D403/04 связанные непосредственно
Класс C07D417/04 связанные непосредственно
Класс C07D237/08 только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
Класс A61K31/50 пиридазины; гидрированные пиридазины
Класс A61K31/501 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца
Класс A61K31/502 орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например циннолин, фталазин
Класс A61K31/504 образующие часть мостиковой циклической системы
Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
Класс A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)