производные пирролотриазина, применимые для лечения гиперпролиферативных нарушений и заболеваний, связанных с ангиогенезом
| Классы МПК: | C07D487/04 орто-конденсированные системы A61K31/53 содержащие шестичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатомов, например хлоразанил, меламин A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол A61K31/496 не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен A61P35/00 Противоопухолевые средства |
| Автор(ы): | ДАЙКСОН Джули А. (US), БРЕННЕН Кэтрин (US), МАЙРЭНДА Карл (US), ЧЭНДЛЕР Брент (US), ФИЛЛИПС Бартон (US), ФАН Джианмей (US), БРЭНДС Майкл (US), МАККЛЮР Андреа (US), ДЖОУНС Бенджамин (US), ФУ Венланг (US), БИРЕР Доналд (US), МЭГНУСОН Стивен (US), КЛЮНДЕР Хэролд К. Э. (US) |
| Патентообладатель(и): | Байер ХельсКер ЛЛСи (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2005-06-03 публикация патента:
10.10.2010 |
Изобретение относится к пирролотриазинам формулы (I)
, где R1 выбран из группы, включающей фенил, нафтил, бензил и гетероарил, который означает моно- или бициклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, по меньшей мере, одно кольцо которого является ароматическим, где фенил и гетероарил при необходимости могут быть замещены 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(С1-С4)алкила, где (С1-С 4)алкил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 галогенами, 0 или 1 пирролидином, -(С1-С3)алкоксигруппы, где (С1-С3)алкоксигруппа при необходимости может быть замещена (С1-С3)алкиламиногруппой, -галогена, -трифторметила, -трифторметоксигруппы, -фенила, при необходимости замещенного 1 или 2 галогенами, 
, где Х означает О, -нитрогруппы, -(С1-С 3)алкилтиогруппы, -трифторметилтиогруппы, -(С1 -С3)алкилкарбонила, -(C1-С6)алкоксикарбонила, и -феноксигруппы, и где бензил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей галоген; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена; R3 выбран из группы, состоящей из -карбоксила, -(C1-С 6)алкилкарбонила, -(С3-С6)циклоалкилкарбонила, -(С1-С6)алкоксикарбонила, при необходимости замещенного 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей аминогруппу и (С1-С6)алкоксикарбонил, -аминокарбонила, -(С1-С6)алкиламинокарбонила, где (С 1-С6)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С3-С6)циклоалкила, галогена, аминогруппы, (С1-С6)алкиламиногруппы, гидроксигруппы, (С1-С6)алкоксигруппы, (С 1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С 6)алкилтиогруппы, (С1-С6)алкоксикарбониламиногруппы, и где (С1-С6)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен или 0 или 1 гетероциклилом, который означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, где гетероциклил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С1-С6)алкилом, -гетероциклилкарбонила, при необходимости замещенного 0 или 1 (С1-С6 )алкиламиногруппой, циклоалкилом или (С1-С6 )алкилом, где (С1-С6)алкил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С1-С6)алкиламиногруппой, и где гетероциклил означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, -(С1-С6 )алкила, при необходимости замещенного 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из а) гидроксила, b) (С1-С6)алкиламиногруппы, где (С 1-С6)алкиламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкиламиногруппы, метоксигруппы, метилтиогруппы и метилсульфонила, с) фениламиногруппы, где фениламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкоксигруппы и трифторметила, d) гетероциклила, где гетероцикл означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, и где гетероциклил может быть замещен 0 или 1 (С1-С6)алкилами, где (C1-С6)алкил может быть замещен 0 или 1 метоксигруппами или пиридилами, е) имидазолила, f) пиридиламиногруппы, g) (С1-С3)алкоксигруппы, при необходимости замещенной фтором или пипередином, где пиперидин при необходимости может быть замещен 0 или 1 (C1-С6)алкилом, h) (С1-С3)алкокси(С2-С3 )алкоксигруппы, и i) (С1-С6)алкоксикарбонила, j) (С3-С6)циклоалкила, k) цианогруппы, -(С3-С6)циклоалкиламинокарбонила, -цианогруппы, -гетероарила, где гетероарил означает моноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода, кольцо которого является ароматическим, где гетероарил может быть замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из q) (С1 -С6)алкила, где (C1-С6)алкил может быть замещен 0 или 1 морфолином или 0 или 1 гидроксигруппой, r) (C1-С6)алкоксикарбонила, -тиофенкарбонила, и R4 выбран из группы, состоящей из водорода; или к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к способам получения указанных соединений. Технический результат - получение новых соединений, которые могут найти применение в медицине для предупреждения и/или лечения гиперпролиферативных нарушений и заболеваний, связанных с ангиогенезом. 3 н. и 2 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I) ,
где R1 выбран из группы, включающей фенил, нафтил, бензил и гетероарил, который означает моно- или бициклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, по меньшей мере, одно кольцо которого является ароматическим, где фенил и гетероарил при необходимости могут быть замещены 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
(С1-С4)алкила, где (С1-С4)алкил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 галогенами, 0 или 1 пирролидином,
(С1 -С3)алкоксигруппы, где (С1-С3 )алкоксигруппа при необходимости может быть замещена (С1 -С3)алкиламиногруппой,
галогена,
трифторметила,
трифторметоксигруппы,
фенила, при необходимости замещенного 1 или 2 галогенами, , где Х означает О,
нитрогруппы,
(С 1-С3)алкилтиогруппы,
трифторметилтиогруппы,
(С1-С3)алкилкарбонила,
(С 1-С6)алкоксикарбонила, и
феноксигруппы,
и
где бензил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей галоген;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена;
R 3 выбран из группы, состоящей из
карбоксила,
(С1-С6)алкилкарбонила,
(С 3-С6)циклоалкилкарбонила,
(С1 -С6)алкоксикарбонила, при необходимости замещенного 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей аминогруппу и (С1-С6)алкоксикарбонил,
аминокарбонила,
(С1-С6)алкиламинокарбонила, где (С 1-С6)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С3-С6)циклоалкила, галогена, аминогруппы, (С1-С6)алкиламиногруппы, гидроксигруппы, (C1-С6)алкоксигруппы, (С 1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С 6)алкилтиогруппы, (C1-С6)алкоксикарбониламиногруппы, и где (С1-С6)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен или 0 или 1 гетероциклилом, который означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, где гетероциклил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (C1-С6)алкилом,
гетероциклилкарбонила, при необходимости замещенного 0 или 1 (С1-С6 )алкиламиногруппой, циклоалкилом или (С1-С6 )алкилом, где (C1-С6)алкил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (C1-С6)алкиламиногруппой, и где гетероциклил означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода,
(С1-С 6)алкила, при необходимости замещенного 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
a) гидроксила,
b) (С1-С6)алкиламиногруппы, где (С 1-С6)алкиламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкиламиногруппы, метоксигруппы, метилтиогруппы и метилсульфонила,
c) фениламиногруппы, где фениламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкоксигруппы и трифторметила,
d) гетероциклила, где гетероцикл означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, и где гетероциклил может быть замещен 0 или 1 (С 1-С6)алкилами, где (С1-С6 )алкил может быть замещен 0 или 1 метоксигруппами или пиридилами,
e) имидазолила,
f) пиридиламиногруппы,
g) (С1-С3)алкоксигруппы, при необходимости замещенной фтором или пипередином, где пиперидин при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С1-С6)алкилом,
h) (С1-С3)алкокси(С2-С 3)алкоксигруппы, и
i) (С1-С6 )алкоксикарбонила,
j) (С3-С6)циклоалкила,
k) цианогруппы,
(С3-С6)циклоалкиламинокарбонила,
цианогруппы,
гетероарила, где гетероарил означает моноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода, кольцо которого является ароматическим, где гетероарил может быть замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из
q) (С1-С6 )алкила, где (С1-С6)алкил может быть замещен 0 или 1 морфолином или 0 или 1 гидроксигруппой,
r) (С 1-С6)алкоксикарбонила,
тиофенкарбонила,
и
R4 выбран из группы, состоящей из водорода;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором
R1 выбран из группы, состоящей из фенила и моноциклического гетероарила, содержащего 5 или 6 кольцевых атомов, где фенил и гетероарил при необходимости могут быть замещены 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
(С1-С4)алкила, где (С1-С4)алкил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 галогенами, 0 или 1 пирролидином,
(С1 -С3)алкоксигруппы, где (С1-С3 )алкоксигруппа при необходимости может быть замещена (С1 -С3)алкиламиногруппой,
галогена,
трифторметила,
трифторметоксигруппы,
фенила, при необходимости замещенного 1 или 2 галогенами,
трифторметилтиогруппы,
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена;
R3 выбран из группы, состоящей из
карбоксила,
(С1-С6)алкилкарбонила,
(С 3-С6)циклоалкилкарбонила,
(С1 -С6)алкоксикарбонила, при необходимости замещенного 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей аминогруппу и (C1-С6)алкоксикарбонил,
аминокарбонила,
(С1-С6)алкиламинокарбонила, где (С 1-С6)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С3-С6)циклоалкила, галогена, аминогруппы, (С1-С6)алкиламиногруппы, гидроксигруппы, (С1-С6)алкоксигруппы, (С 1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С 6)алкилтиогруппы, (С1-С6)алкоксикарбониламиногруппы, и где (С1-С6)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен или 0 или 1 гетероциклилом, который означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, где гетероциклил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (C1-С6)алкилом,
гетероциклилкарбонила, при необходимости замещенного 0 или 1 (С1-С6 )алкиламиногруппой, циклоалкилом или (С1-С6 )алкилом, где (C1-С6)алкил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С1-С6)алкиламиногруппой, и где гетероциклил означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода,
(С1-С 6)алкила, при необходимости замещенного 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
a) гидроксила,
b) (С1-С6)алкиламиногруппы, где (С 1-С6)алкиламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкиламиногруппы, метоксигруппы, метилтиогруппы и метилсульфонила,
c) гетероциклила, где гетероцикл означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, и где гетероциклил может быть замещен 0 или 1 (С 1-С6)алкилами, где (С1-С6 )алкил может быть замещен 0 или 1 метоксигруппами или пиридилами,
d) имидазолила,
e) (С1-С3)алкоксигруппы, при необходимости замещенной фтором или пипередином, где пиперидин при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С1-С 6)алкилом,
f) (С1-С3)алкокси(С 2-С3)алкоксигруппы, и
g) (С1 -С6)алкоксикарбонила,
h) (С3-С 6)циклоалкила,
i) цианогруппы,
(С3 -С6)циклоалкиламинокарбонила,
цианогруппы,
гетероарила, где гетероарил означает моноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода, кольцо которого является ароматическим, где гетероарил может быть замещен 0, 1 или 2 группами; независимо выбранными из группы, состоящей из
q) (С 1-С6)алкила, где (С1-С6 )алкил может быть замещен 0 или 1 гидроксигруппой,
r) (С1-С6)алкоксикарбонила,
тиофенкарбонила,
и
R4 выбран из группы, состоящей из водорода;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, в котором
R1 выбран из группы, состоящей из фенила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, пиридинила и пиримидинила,
где фенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил и пиримидинил при необходимости могут быть замещены 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
(С1-С4)алкила, где (С1-С4)алкил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 галогенами,
(С1-С3)алкоксигруппы, где (С1-С3)алкоксигруппа при необходимости может быть замещена (С1-С3)алкиламиногруппой,
галогена,
трифторметила,
трифторметоксигруппы,
фенила, при необходимости замещенного 1 или 2 галогенами, R2 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора;
R3 выбран из группы, состоящей из
(С1-С6)алкилкарбонила,
циклопропилкарбонила,
аминокарбонила,
(С1-С6)алкиламинокарбонила, где (С1-С6)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С3-С6)циклоалкила, галогена, аминогруппы, (С1-С6)алкиламиногруппы, гидроксигруппы, (C1-С6)алкоксигруппы, (С 1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С 6)алкилтиогруппы, (С1-С6)алкоксикарбониламиногруппы, и где (С1-С6)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен или 0 или 1 пиперазинилом, морфолинилом, пирролидинилом или пиперидинилом, где пиперазинил, морфолинил, пирролидинил или пиперидинил при необходимости могут быть замещены 0 или 1 (С1-С6)алкилом,
гетероциклилкарбонила, выбранного из группы, состоящей из группы, включающей пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, пирролидинилкарбонил и пиперидинилкарбонил, при необходимости замещенного 0 или 1 (С1-С6 )алкиламиногруппой, циклоалкилом или (С1-С6 )алкилом, где (С1-С6)алкил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С1-С6)алкиламиногруппой,
(С1-С6)алкила, при необходимости замещенного 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
a) гидроксила,
b) (С1-С6 )алкиламиногруппы, где (С1-С6)алкиламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкиламиногруппы и метоксигруппы,
c) пиперазинила, морфолина, пирролидинила или пиперидинила, где пиперазинил, морфолин, пирролидинил и пиперидинил могут быть замещены 0 или 1 (С1-С6)алкилами, где (С 1-С6)алкил может быть замещен 0 или 1 метоксигруппами,
d) имидазолила,
e) (С1-С3)алкоксигруппы, при необходимости замещенной фтором или пипередином, где пиперидин при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С1-С 6)алкилом,
f) (С1-С3)алкокси(С 2-С3)алкоксигруппы, и
g) (С1 -С6)алкоксикарбонила,
h) (С3-С 6)циклоалкила,
i) цианогруппы,
(С3 -С6)циклоалкиламинокарбонила,
цианогруппы,
пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, имидазолила и пиримидинила, где пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, имидазолил и пиримидинил могут быть замещены 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из
q) (С1-С6 )алкила,
и
R4 выбран из группы, состоящей из водорода;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Способ получения соединения по п.1, в котором соединение формулы (II)
,
где R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1,
вводят в реакцию с изоцианатом формулы (III)
или с карбаматом формулы (VI)
,
где R1 имеет значения, указанные в п.1.
5. Способ получения соединения по п.1, в котором соединение формулы (IV)
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1, вводят в реакцию с амином формулы (V)
,
где R1 имеет значения, указанные в п.1.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07D487/04 орто-конденсированные системы
Класс A61K31/53 содержащие шестичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатомов, например хлоразанил, меламин
Класс A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол
Класс A61K31/496 не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства
