способ получения эфтидерма

Классы МПК:C07F7/28 соединения титана 
A61K31/28  соединения, содержащие тяжелые металлы
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Общество с ограниченной ответственностью "Лечебно-диагностическая фирма "МЕДИК" (ООО "ЛДФ "МЕДИК") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-11-18
публикация патента:

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается способа получения эфтидерма - водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорида формулы (1), который находит применение в медицине, косметике и ветеринарии, заключающегося в том, что глицерин подвергают взаимодействию с бутилортотитанатом при температуре 101±2°С в вакууме, отгоняют бутанол, добавляют гидроокись натрия и лимонную кислоту, затем соляную кислоту до рН 4,5-5,6, нагревают до 40°С и сливают готовый продукт. Изобретение обеспечивает упрощение процесса без снижения качества готового продукта. 2 табл.

способ получения эфтидерма, патент № 2400486

Формула изобретения

Способ получения эфтидерма - водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорида, характеризуемого брутто формулой

способ получения эфтидерма, патент № 2400486 ,

который находит применение в медицине, косметике и ветеринарии в качестве противовоспалительного средства и проводника биологически активных веществ через кожу и слизистые оболочки, и заключающийся в том, что для получения эфтидерма смешивают глицерин с полученным промышленным способом бутилортотитанатом очищенным, отгоняют бутиловый спирт из смеси путем нагрева в вакууме при температуре (101±2)°С в течение 3-4 ч, добавляют при перемешивании растворы гидроокиси натрия и лимонной кислоты дли создания необходимой среды, затем соляную кислоту до получения рН от 4,5 до 5,6; при перемешивании нагревают реакционную массу до температуры 40°С и сливают готовый продукт.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому химическому соединению неустановленной структуры, а именно к способу получения эфтидерма - водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорида [1, 2, 3, 4], характеризуемого брутто формулой

способ получения эфтидерма, патент № 2400486 ,

который находит применение в медицине, косметике и ветеринарии в качестве противовоспалительного средства и проводника биологически активных веществ через кожу и слизистые оболочки.

Известен способ получения эфтидерма (патент РФ № 2247726 от 10.03.2005), в котором используется технический бутилортотитанат. При этом способе для очистки реакционной массы от примесей в нее добавляют хлороформ из расчета 500 мл хлороформа на 1000 мл бутилортотитаната (с последующей регенерацией хлороформа с применением ацетона), а реакционную массу дополнительно фильтруют на нутч-фильтре.

Наиболее близким к предлагаемому (прототип) является способ получения эфтидерма (патент РФ № 2053234 от 27.01.2006 года), заключающийся во взаимодействии глицерина с предварительно очищенным путем двойной перегонки бутилортотитанатом при мольном соотношении 12:1 соответственно с отгонкой бутилового спирта под вакуумом: остаточное давление - минус 0,002 МПа (2 мм рт.ст), при температуре от 105°С до 120°С не менее 8 часов, с последующим барботированием реакционной массы воздухом при температуре до 30°С, с фильтрацией на нутч-фильтре из бязи, активированного угля и фильтровальной бумаги (количество слоев подбирается экспериментально), с добавлением воды и соляной кислоты до рН 2,2-3,0 и выдерживанием реакционной массы при температуре до 95°С в течение 2 часов.

Полученное химическое соединение эфтидерм - полупрозрачное студнеобразное вещество желтоватого или сероватого цвета со слабым специфическим запахом. Содержание титана составляет от 2,15% до 2,80%. Содержание хлорид-иона от 0,70% до 1,00%.

Недостатками вышеуказанного способа является необходимость двойной перегонки технического бутилортотитаната в глубоком вакууме (остаточное давление - минус 0,002 МПа) при температуре от 105°С до 120°С, длительность и сложность синтеза с фильтрацией (очисткой) вязкой реакционной массы на нутч-фильтре, непрерывность процесса, а следовательно - необходимость сменной работы. Получаемые серии эфтидерма значительно отличаются друг от друга (плохая воспроизводимость), что требует проведения дополнительных анализов и расчетов на этапах синтеза. При этом происходит много выбросов, что ухудшает экологию производства и окружающей среды. Все вышеуказанное существенно усложняет и удлиняет синтез, повышает стоимость эфтидерма.

Целью изобретения является устранение вышеизложенных недостатков. Изобретение направлено на ускорение, упрощение и удешевление технологического процесса, повышение воспроизводимости готового продукта, его чрескожной проводимости, улучшение качества эфтидерма, сохранение экологии производства и окружающей среды.

Предварительно были проведены экспериментальные исследования, в результате которых было установлено, что эфтидерм, полученный предлагаемым способом, сохраняет все свойства препарата, произведенного известными способами при лучшей воспроизводимости в разных сериях.

Пример 1. Способ получения эфтидерма

Водно-глицериновый комплекс (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорид, характеризуемый брутто-формулой C720H3729 O1660Ti20Cl9

способ получения эфтидерма, патент № 2400486 ,

при котором смешивают глицерин и очищенный бутилортотитанат при их мольном соотношении двенадцать к одному соответственно, отгоняют бутанол из смеси путем ее нагрева в вакууме, добавляют воду и соляную кислоту, отличающийся тем, что реакционную массу на этапе синтеза выдерживают при температуре от 98°С до 102°С в вакууме (остаточное давление от минус 0,01 - до минус 0,02 МПа); после окончания отгонки бутанола без очистки реакционной массы в нее добавляют натрия гидроокись и лимонную кислоту, отключают вакуум и при температуре от 35°С до 40°С продолжают процесс до получения рН от 4,5 до 5,6, перемешивают 40 минут и сливают готовый продукт.

Для этого в герметичную систему для получения эфтидерма были включены реактор с рубашкой, мешалкой, нижним сливом и вакуумным насосом; сборник; 2 теплообменника; шкаф управления. Для синтеза использовали очищенный бутилортотитанат, поставляемый ЗАО «ПромХимПермь».

I стадия. В подготовленный реактор при помощи вакуумного насоса загружали необходимое количество глицерина и очищенного бутилортотитаната. Включали мешалку, реакционную массу выдерживали при температуре от 98°С до 102°С и технологическом вакууме (остаточное давление от минус 0,01 МПа - до минус 0,02 МПа), проводили отгонку бутанола (бутилового спирта) в течение 3-4 часов до окончания погона. После этого без очистки реакционной массы снижали температуру от 35°С до 40°С и отключали вакуум. Герметично сливали бутанол в чистые промаркированные емкости (бутанол и отходы отправляли на утилизацию в ЗАО «ПромХимПермь» по договору). В реакционную массу добавляли необходимое количество 20% раствора натрия гидроокиси и перемешивали в течение 40 минут. Определяли содержание титана в реакционной массе, после чего рассчитывали количество воды очищенной, необходимой для ее разбавления и получения полупродукта.

II стадия. В реактор добавляли расчетное количество воды и перемешивали, затем загружали, предварительно отмеренный 10% раствор кислоты лимонной, перемешивали в течение 20 минут. В полученный полупродукт перистальтическим насосом приливали, предварительно отмеренное количество 10% раствора кислоты соляной при температуре от 35°С до 40°С до получения рН от 4,5 до 5,6 и продолжали перемешивание в течение 40 минут. Готовый продукт сливали в подготовленную тару, где происходило образование студнеобразной массы (геля) эфтидерма. Отбирали пробу для проведения анализа готового продукта на соответствие показателям качества.

Таким образом, технологический процесс получения эфтидерма был значительно упрощен и сокращен на 7-8 час. Кроме того, после проведения I стадии процесс можно прервать на длительное время (до 30 дней) без отрицательного влияния на качество полупродукта и получаемого из него эфтидерма, что позволяло вести работу в одну смену и проводить II стадию по мере необходимости. Возможность использования полупродукта в течение 30 дней подтверждено валидацией технологического процесса «Хранение раствора полупродукта». Из технологического процесса были исключены барботирование реакционной массы воздухом при температуре 30°С и фильтрация вязкой реакционной массы на нутч-фильтре. Отгонку и слив бутанола проводили в герметичных условиях, что позволило максимально снизить выброс его паров в воздух рабочей зоны и атмосферу.

Данные анализов 5 серий эфтидерма подтверждают хорошую воспроизводимость предлагаемого способа (см. таблицу 1).

Пример 2. Определение чрескожной проводимости эфтидерма

Исследование чрескожной (транскутанной) проводимости эфтидерма проводили в полярографической ячейке, герметично разделенной на равные части кожей новорожденного крысенка, которая по проводниковым свойствам соответствует коже человека. Обе части ячейки заполняли 0,89% раствором хлорида натрия. Затем в часть № 2, обращенную к эпидермису кожи, вносили различные биологически активные вещества до получения 1% раствора и погружали в нее серебряный электрод сравнения. В другую часть ячейки ( № 1) устанавливали платиновый рабочий электрод и включали полярограф. Появление «пика» исследуемого вещества соответствовало его появлению в ячейке № 1. Чрескожную проводимость выражали в минутах. После каждого определения обе части ячейки тщательно промывали физраствором. Сравнение проводили с эфтидермом, полученным известным способом (патент РФ 2053234), димексидом и физраствором (контроль). В таблице 1 приведены средние результаты 10 исследований 20% эфтидерма, полученного разными способами, и 20% раствора димексида. Повышение концентрации препаратов существенного увеличения показателей чрескожной проводимости не вызывало.

способ получения эфтидерма, патент № 2400486

Таблица 2
Сравнительная оценка чрескожной проводимости физраствора, димексида и эфтидерма с различным содержанием титана (от 2,15 до 2,80% и от 2,4 до 2,9%), выраженной в мин)
1% раствор препаратов Физраствор (контроль) Димексид Эфтидерм
по патенту РФ № 2053234 Предлагаемый способ
Содержание титана, %
от 2,3 до 2,5от 2,6 до 2,8
12 34 56 7
1 Салициловая кислота 26,213,5 2,51,8 1.3
±0,84 ±0,24 ±0,14±0,09 ±0,07
2 Аскорбиновая кислота25,8±0,90 14,3 3,42,1 1,7
способ получения эфтидерма, патент № 2400486 ±0.31 ±0,20 ±0,11±0,07
3 Йодистый калий19,3±0,63 11,0 2,71,9 1,3
способ получения эфтидерма, патент № 2400486 ±0,19 ±0,17 ±0,12±0,09
4 Тетрациклин35,2±1,12 20,7 5,24,3 2,8
способ получения эфтидерма, патент № 2400486 ±0,31 ±0,28 ±0,28±0,11
5 Сера осажденная в течение 2 ч не обнаружено 93,314,6 11,29,6
±3,26 ±0,52±0,31 ±0,39
Примечание. Все приведенные величины достоверны (Рспособ получения эфтидерма, патент № 2400486 0,005).
Сравнение проведено с эфтидермом с повышенным содержанием титана (от 2,6 до 2,8%), полученным предлагаемым способом.

Таким образом, эфтидерм с повышенным содержанием титана (от 2,6% до 2,8%), полученный предлагаемым способом, обладает чрескожной проводимостью, превышающей таковую у физраствора в 12,57-20,15 раза, димексида в 7,39-10,38 раза, эфтидерма, полученного по патенту РФ № 2053234, в 1,52-2,08 раза, эфтидерма с обычным содержанием титана, полученного предлагаемым способом, в 1,17-1,54 раза. При повышении содержания титана в эфтидерме свыше 4% чрескожная проводимость практически не изменялась. Это послужило основанием изменить содержание титана в эфтидерме от 2,40% до 2,90%.

Экспериментальные исследования, проведенные на крысах, показали, что противовоспалительные, антиоксидантные и ранозаживляющие свойства эфтидерма с содержанием титана от 2,40% до 2,90% имели тенденцию к повышению.

Физико-химические характеристики и состав эфтидерма - водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорида

Состав водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорида брутто-формулы 20Ti(С 3Н7O3)4способ получения эфтидерма, патент № 2400486 160С3Н8О3способ получения эфтидерма, патент № 2400486 940Н2Oспособ получения эфтидерма, патент № 2400486 9HCl (C720H3729O1660Ti 20C19), Мм 40213±1000, подтвержден данными элементарного анализа.

Вычислено, %: С 21,49; Н 9,27; Ti 2,39; Cl 0,79.

Найдено, %: С 21,34-21,64; Н 9,23-9,38; Ti 2,30-2,70; Cl 0,71-1,0.

Описание - полупрозрачная студнеобразная масса с голубоватым или желтоватым оттенком, со слабым специфическим запахом. При нарушении поверхностного слоя эфтидерма шпателем образуются комочки разного размера и формы.

Растворимость - практически нерастворим в спирте 95%, хлороформе и эфире.

Показатель преломления - для 2,5% водного раствора от 1,335 до 1,337 (ГФ XI, в.1, с.29).

Водородный показатель - для 2,5% водного раствора от 4,5 до 5,6 (потенциометрически, ГФ XI, вып.1, с.114).

Плотность - для 2,5% водного раствора от 1,002 до 1,008 (ГФ XI, вып.1, стр.24).

Относительная вязкость - от 1,03 до 1,08 (ГФ XI, вып.1, с.89).

Цветность - 2,5% водный раствор эфтидерма должен выдерживать сравнение с эталоном 6 а (ГФ XI, вып.1, с.194).

Количественное определение: содержание титана в эфтидерме должно быть не менее 2,40 и не более 2,90%; содержание хлорид-иона должно быть не менее 0,7 и не более 1,0% (ГФ XI, в.1, с.120).

Источники информации

1. Патент РФ № 2042683 от 27 августа 1995 г, заявка № 93031251.

2. Патент РФ № 2058319 от 20 апреля 1996 г, заявка № 93016862.

3. Патент РФ № 2053234 от 27 января 1996 г, заявка № 5012506/04.

4. Патент РФ № 2247726 от 28 октября 2003 г, заявка № 2003131289/04.

5. Привалова Л.И. О связи показателей жизнеспособности различных клеток системы фагоцитирующих мононуклеаров при воздействии кварцевых частиц. // Проф. болезни пылевой этиологии. - Сб. науч. тр. - 1984. - С.31-35.

6. Юшков Б.Г., Глотов Н.А., Барыбин А.С., Осипенко А.В. О влиянии ДМСО на кроветворение облученных и необлученных животных. // Радиобиология. - Т. XX. - в.1. - 1980. - № 1. - С.134-136.

7. Ashwood-Smith M.J., Intern J. Radiat. Biol. 3, 101, 1961, Dimethilsulfoxide, vol.1. Basic concepts, New York, 1971, pp.149-189.

Класс C07F7/28 соединения титана 

новое металлоценовое соединение, содержащая его каталитическая композиция и способ получения полимеров на основе олефинов с ее применением -  патент 2529020 (27.09.2014)
катализатор для гидрирования ненасыщенных соединений -  патент 2522429 (10.07.2014)
металлоценовое соединение, включающая его композиция катализатора и использующий его способ полимеризации олефина -  патент 2510646 (10.04.2014)
каталитические системы на основе переходных металлов и способы получения гомополимеров этилена или сополимеров этилена и -олефинов с применением этих систем -  патент 2507210 (20.02.2014)
каталитические составы, содержащие полуметаллоцены, и продукты полимеризации, полученные с их применением -  патент 2504556 (20.01.2014)
каталитическая система и способ получения реакторного порошка сверхвысокомолекулярного полиэтилена для сверхвысокопрочных сверхвысокомодульных изделий методом холодного формования -  патент 2459835 (27.08.2012)
кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их основе -  патент 2458929 (20.08.2012)
способ получения оптически активного соединения оксида хромена -  патент 2448112 (20.04.2012)
активированное силановое соединение, резиновая смесь на его основе и изделие -  патент 2436789 (20.12.2011)
способ получения фталоцианина титанила -  патент 2378280 (10.01.2010)

Класс A61K31/28  соединения, содержащие тяжелые металлы

лекарственное средство для лечения туберкулеза -  патент 2523792 (27.07.2014)
комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом -  патент 2495045 (10.10.2013)
комплексные соединения германия с производными азотистых оснований пуринового ряда, способы их получения и содержащие их лекарственные средства -  патент 2487878 (20.07.2013)
композиция для подавления аппетита, улучшения тонуса и настроения с природной антидепрессантной активностью и с антиастеническим действием -  патент 2484840 (20.06.2013)
новые композиции на основе полисахаридов, привитых с помощью полиаминных или полисульфированных соединений -  патент 2481856 (20.05.2013)
ранозаживляющее средство для местного применения -  патент 2481835 (20.05.2013)
комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами -  патент 2476436 (27.02.2013)
способ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта -  патент 2464021 (20.10.2012)
антигипоксантное средство -  патент 2461376 (20.09.2012)
способ профилактики хронической токсической артериальной гипертонии и кардиопатии у экспериментальных животных -  патент 2455985 (20.07.2012)
Наверх