способ получения 4(5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов

Формула изобретения

Способ получения 4(5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов общей формулы



R=2-фypил, 2-тиенил; R'=H; и R=2-фypил, 2-тиенил; R'=2-фypил, 2-тиенил с использованием 2-бромацетилфурана (тиофена) общей формулы



X=O,S

и альдегидов в присутствии ацетата меди, отличающийся тем, что синтез прекурсора 2-бромацетилфурана (тиофена) осуществляют взаимодействием 2-ацетилфурана (тиофена) с бромидом меди (II).

Описание изобретения к патенту

Изобретение может найти применение в фармакологии и для получения новых фотолюминесцентных препаратов.

Известен способ получения 4(5)-фенилимидазола (Bredereck H., Effenberger F., Marquez F.e.a. // Chem. Ber. 1960. Bd.93. s. 2083).

Смесь 8 г (0,04 моль) фенацилбромида и 50 мл формамида кипятят в колбе с обратным воздушным холодильником 2 ч. После охлаждения его обрабатывают 200 мл горячей разбавленной соляной кислотой (1:1), при необходимости кипятят с углем, фильтруют и фильтрат подщелачивают раствором аммиака до рН 7-8. Выпавший 4(5)-фенилимидазол отделяют и очищают последовательной перекристаллизацией из воды и бензола, получая бесцветные пластинки с Т_пл =128-129°С.

К сожалению, этот способ непригоден для получения 4(5)-(2-гетарил)имидазолов, так как при кипячении в среде формамида происходит осмоление исходных соединений.

Наиболее близким является способ получения 4(5)-(2-фурил)имидазола (Schubert H., Haden E., Lehman G. -furyl-imidazole and Furfurin // Joumal fur Praktische Chemie 1962. Bd.17. S.173 - 179).

2-Бромацетилфуран: к 65 г (0,5 ммоль) фуроил-2-хлорида при хорошем перемешивании медленно прибавляют эфирный раствор диазометана (2 л сод. ~ 1,2 моль). После чего 2 ч перемешивают с 40% -ной HBr. Затем эфирный раствор дважды перегоняют в вакууме. Получают 33 г (35%) бесцветного масла с Т_кип=115-120°С (14 мм рт.ст).

4(5)-(2-Фурил)имидазол: 19 г (0,1 моль) бромкетона в 100 мл метанола нагревают 2 ч с 15 г ацетата калия. Затем КВr отделяют, а к метанольному раствору карбинолацетата прибавляют при перемешивании раствор 100 г ацетата меди, 60 мл формалина и 1200 мл конц. раствора NH₃ и медленно нагревают. Из реакционной массы при этом выпадает 30 г (40%) медной соли. Ее суспендируют в 500 мл воды и пропускают через суспензию H₂S. Отделяют CuS, а из фильтрата выпадает сырой имидазол, который перекристаллизовывают из воды с активированным углем. Получают бесцветные кристаллы с Т_пл=118-119°С.

Однако этот способ не является достаточно общим, продолжителен во времени, имеет большую себестоимость, экологически небезопасен и не имеет преимуществ в сравнении с предлагаемым с точки зрения технологичности и чистоты.

Задача изобретения - расширение ассортимента целевых продуктов при упрощении и экологическом очищении процесса получения известных и новых (5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов.

Задача решается так, что 4(5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов общей формулы:

R=2-фурил, 2-тиенил; R'=H; и R=2-фурил, 2-тиенил; R'=2-фурил, 2-тиенил в отличие от структурного аналога получают с использованием 2-бромацетилфурана (тиофена) общей формулы:

X=O,S

и альдегидов в присутствии сульфата меди, синтез прекурсора 2-бром-аце-тилфурана (тиофена) осуществляют взаимодействием 2-ацетилфурана (тиофена) не с труднодоступным и взрывоопасным диазометаном, а с дешевым и стабильным бромидом меди (II).

Эти условия значительно повышают безопасность процесса в связи с тем, что ранее для получения 2-бромацетилфурана применялся взрывоопасный и труднодоступный диазометан (Schubert H., Haden E., Lehman G. -furyl-imidazole and Furfurin // Joumal fur Praktische Chemie, 1962. Bd.17. S.173-179.)

Пример. Получение 4(5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов (общая методика)

Суспендируют 0,11 моль CuBr ₂ в 100 мл этилацетата, при кипячении и перемешивании обрабатывают раствором 0,1 моль 2-ацетилфурана (тиофена) в 100 мл хлороформа. Затем смесь кипятят 6 ч, после чего отделяют CuBr, отгоняют смесь растворителей, а остаток используют без дополнительной очистки. К раствору 0,07 моль ацетата калия в 100 мл метанола приливают 0,05 моль 2-бромацетилфурана (тиофена) и при перемешивании магнитной мешалкой кипятят 2 ч. Затем отфильтровывают КВr, а фильтрат вводят в раствор, содержащий 0,5 моль (CH₃COO)₂ Cu·H₂O в 1200 мл 25%-ного NH₄OH и 60 мл 37%-ного формалина (или эквивалентного количества фурфурола, бензальдегида или 2-тиофенальдегида). Смесь кипятят 1,5 ч, затем отделяют медную соль, суспендируют ее в 10 мл воды и разлагают током сероводорода в течении 0,5 ч. Полученный раствор подкисляют конц. раствором НС1 и отделяют CuS. При подщелачивании фильтрата 25%-ным раствором аммиака выпадает белый осадок целевого продукта, который отделяют и сушат на воздухе.

Предлагаемый способ позволяет синтезировать соединения, обладающие биологической активностью. Так, например, йодид 1,3-диметил-5-бром-2-(5'-2'-фурил)мидазолия обладает фунгицидной активностью (Гребенников В.А. и др. // Авт. свид. № 1542010, 1989), а 2-(5'-нитро-2-фурил)имидазол бактериостатической активностью (Стоянов В.М. и др.// Авт. свид. № 1032755,1983). Кроме того, они являются синтонами для получения большой серии препаратов с фунгицидной и антимикробной активностью (Ельчанинов М.М. и др. // Авт. свид. № 1032755, 1983) и люминофоров.

Физико-химические константы соединений представлены в таблицах 1 и 2

Таблица 1.
4(5)-(2-гетарил)- и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)имидазолы.
Соединение	R	R'	Тпл .°С	Найдено, %	Брутто формула	Вычислено, %	Выход, %
С	H	N	С	H	N
1	2-фурил	H	118-119	63,1	4,7	21,2	C7 H6N2O	67,2	4,5	20,9	60
2	2-тиенил	Н	111-112	55,8	3,7	18,5	C7 H6N2S	65,0	4,0	18,7	80
3	2-фурил	2-фурил	144-146	66,4	4,2	13,7	C11 H8N2O2	66,0	4,0	14,0	38
4	2-фурил	2-тиенил	151-153	60,7	4,0	13,1	C11 H8N2OS'	61,1	3,7	12.9	45
5	2-тиенил	2-фурил	157-159	61,4	3,8	13,3	C11 H8N2OS'	61,1	3,7	12,9	40
6	2-тиенил	2-тиенил	160-161	57,3	3,2	12,4	C11 H8N2S'2	56,9	3,5	12,1	50

Таблица 2.
Спектры ЯМР1Н
Соединение	Спектр ЯМР1Н, , м.д. (CDCl3)
H5	Н 4	Н3	Н'5	Н'4	Н'3	Сигналы имидазольного кольца
1	7,35д	6,44 м	6,59д				7,30с (Н 4(5)); 7,68с (H2)
2	7,45д	7,07 м	7,32д				7,28с(Н 4(5)); 7,70с (H2)
3	7,35д	6,45 м	6,60д	7,72д	6,44 м	6,62д	7,28с H4(5) ).
4	7,38д	6,44 м	6,62д	7,42д	7,15 т	7,30д	7,28с(Н4(5) ).
5	7,42д	7,05 м	7,30д	7,70д	6,45 м	6,62д	7,30с(Н4(5) ).
6	7,42д	7,07 м	7,32д	7,45д	7,10 т	7,35д	7,32с(Н4(5) ).